李 會 李 欣 Susan Penelope Cadzow 范齊文 路光中 滕國良

非結核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）是指除了結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的分枝桿菌，廣泛存在于土壤、河流、工礦等自然環(huán)境以及人類生活環(huán)境之中。 根據(jù)NTM 侵犯部位的不同，分為NTM 肺病、NTM淋巴結病、NTM 皮膚病及播散性NTM 病。 國外有文獻報道，兒童NTM 頸部淋巴結炎占頭頸部分枝桿菌性淋巴結炎的95%以上，但在我國報道較少［1］。 現(xiàn)回顧性分析上海嘉會國際醫(yī)院2020 年4 月至2020 年6 月收治的2 例兒童NTM 頸部淋巴結炎患者的臨床資料，總結該病診治經(jīng)驗。

病例1，男，29 個月，英國國籍，出生于英國，由英國來滬旅游。 患者因右頸部碰撞樹干后腫脹2 周就診，初起微痛，3 d 后疼痛自行好轉，但腫脹仍然存在，病程中無發(fā)熱、納差、消瘦及盜汗等其他異常。 查體發(fā)現(xiàn)右頸部淋巴結腫大，約1.5 cm×1 cm，無觸痛，可推動，皮膚表面無異常。 頸部B 超提示淋巴結增大，血流豐富，直徑約2 cm（圖1A），考慮為反應性淋巴結增大。 7 d 后復診，查體提示右頸部局部腫脹面積增大，約3 cm×2 cm，皮膚表面呈暗紅色，中央略軟；復查B 超提示右頸部頜下腺處膿腫形成，直徑約2.1 cm（圖1B）。詳細詢問病史，發(fā)現(xiàn)患者出生后未接種卡介苗（Bacille Calmette-Guérin，BCG）。 結核分枝桿菌特異性細胞免疫反應（Quantiferon Gold In-Tube test，QFT）及其他常見病毒血清檢查均提示陰性，胸片無異常。 予穿刺，未見膿液，行淋巴結切除術，術中見數(shù)枚淋巴結腫大，遂切除腫大淋巴結，病理檢查結果提示為肉芽腫樣病變（圖2）。 隔日換藥，見傷口分泌物，多次涂片顯示抗酸（acid-fast bacilli，AFB）染色陽性，3 周后頸部增強CT 檢查提示邊緣強化、中央低信號膿腫，脂肪帶少（圖3），提示傷口膿腫形成（圖4）。 分泌物培養(yǎng)6 周后長出菌落，后不再生長；返回英國當?shù)蒯t(yī)院就診，于英國當?shù)亻T診繼續(xù)換藥5 周后傷口愈合（圖5），隨訪12 個月未見復發(fā)和新發(fā)病灶，無竇道形成。

圖1 非結核分枝桿菌頸淋巴結炎患者（病例1）頸部B 超圖 注 A：發(fā)病2 周后B 超檢查提示淋巴結腫大；B：發(fā)病3 周后B超檢查提示淋巴結腫大伴液化 圖2 結核分枝桿菌頸淋巴結炎患者（病例1）淋巴結活檢HE 染色病理結果 注 肉芽腫形成（綠色箭頭，HE 染色，×100） 圖3 結核分枝桿菌頸淋巴結炎患者（病例1）膿腫形成增強CT 圖 注 膿腫周邊少量脂肪帶（紅色箭頭） 圖4 淋巴結活檢后3 周膿腫形成 圖5 傷口換藥8 周后愈合 圖6 發(fā)病2 個月后皮膚表面呈紫羅蘭色，進入臨床Ⅲ期 注 皮膚呈紫羅蘭色（紅色箭頭） 圖7 淋巴結切除后第10 個月隨訪照片 注 傷口愈合良好（紅色箭頭）Fig.1 Neck lymph node ultrasound of Case 1 Fig.2 Histopathology of neck lymph node in Case 1 （HE，×100） Fig.3 Neck abscess contrast CT scan of Case 1 Fig.4 Abscess formation at 3 weeks after neck lymph node biopsy of Case 1 Fig.5 Wound healed after an 8-week treatment of dress changing Fig.6 After an onset of 2 months，violaceous discoloration of overlying skin indicated stage Ⅲ Fig.7 Wound healed well after lymphadenectomy

病例2，男，14 個月，法國國籍，出生于中國，一直生活在上海。 因左頸部淋巴結腫大2 d 就診。 查體發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結腫大，約1 cm×1.5 cm，質韌，無觸痛；血常規(guī)、血沉、EB 病毒及QFT 檢查均未見異常，B 超檢查提示淋巴結反應性增大。 予口服阿莫西林抗炎2 周，淋巴結略變小。 2 個月后患者左頸部淋巴結再次變大，并開始變紅、變軟，查體左頸部局部紅腫，約1 cm×1 cm，呈紫羅蘭色（圖6），無明顯觸痛。 B超檢查提示頸部淋巴結液化。 追問病史，患者出生后至今未行BCG 接種。 予細針穿刺膿腫部位，抽出少許黃色膿性液體，AFB 染色陽性，結合病例1 的診治經(jīng)驗，診斷為NTM 頸部淋巴結炎，予淋巴結根治性切除術。 術中沿液化的淋巴結周圍完整切除，周圍淋巴結無腫大，放置引流皮片。 術后24 h 拔除皮片，傷口換藥、拆線，愈合良好，隨訪10 個月，未見復發(fā)和新發(fā)病灶，無竇道形成（圖7）。 病理檢查提示肉芽腫性病變；分泌物培養(yǎng)7 周后見菌落，后停止生長。

討論 兒童NTM 感染發(fā)病率為0.8/10 萬至4.5/10 萬，總體呈上升趨勢。 由于部分兒童NTM 感染并無癥狀，且NTM 不會出現(xiàn)交叉感染，所以大多數(shù)國家并不要求NTM 登記上報［2］。 臨床上根據(jù)細菌的生長速度將NTM 分為快生長分枝桿菌（rapidly growing mycobacteria，RGM）和慢生長分枝桿菌（slowly growing mycobacteria，SGM），SGM 往往培養(yǎng)數(shù)周后才出現(xiàn)菌落［3］。 本組2 例臨床進展緩慢，膿液培養(yǎng)近2 個月方見菌落，提示可能為SGM。 NTM 頸淋巴結炎大多數(shù)由病原菌進入口咽部黏膜引起，其次是外傷引起［4］。 本組病例1 有明確的頸部外傷史，考慮其發(fā)病可能與外傷有關。 根據(jù)臨床表現(xiàn)可將NTM 頸淋巴結炎分為四期：Ⅰ期表現(xiàn)為頸部（下頜下區(qū)、腮腺區(qū)或耳前區(qū)）無痛性腫脹，無全身癥狀；Ⅱ期表現(xiàn)為局部淋巴結腫大，伴輕度壓痛；Ⅲ期出現(xiàn)皮膚表面受累，皮膚呈粉紅色至紫羅蘭色；Ⅳ期表現(xiàn)為局部淋巴結液化，皮膚呈羊皮紙樣變薄，后破潰，形成皮膚竇道［5］。 本組2 例病初均表現(xiàn)為無痛性淋巴結腫大，病例2 發(fā)病8 周后皮膚由粉紅色變成紫羅蘭色，進入Ⅲ期。

由于NTM 生長緩慢，培養(yǎng)條件苛刻，確診具有極大的挑戰(zhàn)性。 臨床上需與結核性頸淋巴結炎及細菌性急性化膿性頸淋巴結炎相鑒別。 細菌性急性化膿性頸淋巴結炎表現(xiàn)為起病急、觸痛，伴隨發(fā)熱等全身癥狀，且分泌物AFB 染色陰性；而NTM 頸淋巴結炎進展期可發(fā)生淋巴結液化，增強CT檢查可提示邊緣強信號、中央低信號的膿腫，有少量脂肪帶。結核性頸淋巴結炎多數(shù)發(fā)生在年齡較大的兒童，可合并呼吸系統(tǒng)及全身癥狀；而NTM 頸淋巴結炎多發(fā)生于嬰幼兒，無肺部及全身癥狀，頸部淋巴結所在皮膚呈紫羅蘭色是其典型表現(xiàn)［6］。 結核菌素（purified protein derivation of tuberculin，PPD）皮膚試驗中，如果皮膚硬結直徑在15 mm 以上，提示為TB 感染；硬結直徑在5 ～9 mm，提示為NTM；但由于該方法與卡介苗接種存在交叉反應，易出現(xiàn)假陽性，目前基本不用該方法診斷TB 和NTM［7］。 NTM 病理檢查可見鏡下表現(xiàn)與TB 相似，為干酪樣壞死、壞死性肉芽腫、纖維干酪樣反應、多核巨細胞以及小膿腫，很難與結核感染相鑒別［8］。 QFT 是鑒別結核（tuberculosis，TB）與NTM 的主要手段，是當前診斷TB 特異度和靈敏度均較高的檢驗指標；70%～80%的TB 淋巴結炎QFT 表現(xiàn)為陽性，而NTM 的淋巴結炎表現(xiàn)為陰性［6］。

NTM 的診斷需滿足以下條件： ①具有典型的臨床表現(xiàn)和（或）特征性影像學表現(xiàn)； ②除外其他具有類似臨床表現(xiàn)的疾?。?③診斷為其他疾病而臨床治療無效； ④實驗室檢查證實為NTM（除外標本污染），或兩次不同時間段標本檢測陽性；頸部NTM 淋巴結炎在臨床上根據(jù)慢性病程、單側淋巴結腫大、皮膚呈紫羅蘭色以及分泌物AFB 染色陽性、病理檢查見肉芽腫樣病變并除外結核感染，可以做出診斷［2，3］。 本組2 例病初均表現(xiàn)為無痛性淋巴結腫大，無法診斷；病例1傷口出現(xiàn)分泌物，涂片抗酸染色陽性，遂考慮診斷；病例2 發(fā)病3 周后皮膚由粉紅色變成紫羅蘭色，進入Ⅲ期，結合穿刺膿液涂片抗酸染色陽性，考慮該病。

NTM 淋巴結炎的治療方式有外科手術切除、期待療法及抗感染治療。 對于NTM 頸淋巴結炎的確診或疑似病例，初始治療方案為手術切除；絕大多數(shù)病例經(jīng)淋巴結切除后可治愈，治愈率達70%～100%［5］。 累及皮膚的NTM 需連同皮膚一起完整切除；對于周圍的反應性淋巴結增生或炎性組織，可予以保留，特別是周圍有重要神經(jīng)時；不建議切開引流或部分切除，因為可能導致慢性竇道形成或復發(fā)［9］。 在抗感染治療問題上，一方面NTM 對大多數(shù)藥物出現(xiàn)多藥耐藥，另一方面74%的患者會出現(xiàn)藥物不良反應，故對NTM 引起的頸淋巴結炎通常不首選抗感染治療［10］。 對于不能完全切除或無法切除、有面神經(jīng)等重要神經(jīng)損傷風險的病例，可結合臨床予以密切隨訪或藥物治療。

有調查研究發(fā)現(xiàn)，NTM 感染的發(fā)病率在部分實行卡介苗接種的瑞典，較普遍實行新生兒BGC 接種的芬蘭高出30倍；在捷克和瑞典，停止廣泛性新生兒BCG 接種后，兒童NTM 感染率急劇上升，這提示新生兒時期接種BCG 可能同時有利于預防NTM 感染［11］。 也有研究發(fā)現(xiàn)，接種BCG 后可以通過Th1/Th2/Th7 及IFN-Y 等細胞因子，參與NTM 的免疫預防，這為醫(yī)療實踐中，通過接種BCG 來預防NTM 病，提供了有力的依據(jù)［12］。 本組2 例患者均未接種BCG，但NTM感染是否與未接種BCG 有關，還需要更多的證據(jù)支持。

在以往臨床實踐中，對未接種BCG 疫苗的淋巴結腫大，通?？紤]結核桿菌感染可能性大；但隨著NTM 的流行和檢測率的增加，在排除結核性淋巴結炎時，需要考慮NTM 性淋巴結炎；對于NTM 頸淋巴結炎，不累及重要神經(jīng)時，手術切除是首選治療方案。