黃維，趙迪，蔣云飛，宋威，鹿紅

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院／江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 222000；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

鼻咽癌是最常見(jiàn)的頭頸部腫瘤。近年來(lái)，隨著精確放療化療及靶向治療的綜合應(yīng)用，患者的生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)，放射性損傷也隨之出現(xiàn)［1］。放射性腦損傷（radiation induced brain injury，RIB）多發(fā)生于鼻咽癌患者放療后，腦組織受到射線輻射后產(chǎn)生的直接或繼發(fā)性損傷，以進(jìn)行性局部腦壞死或彌散性腦受損為主要表現(xiàn)，有時(shí)甚至致死，是放射治療后的嚴(yán)重遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)［2］。RIB發(fā)病率可達(dá)3／10萬(wàn)，病死率高達(dá)0.7／10萬(wàn)［3］。目前，臨床上所觀察到的多為晚期腦損傷，缺乏有效的治療手段，治療效果欠佳。因此，如何降低RIB的發(fā)病率是臨床醫(yī)務(wù)工作人員關(guān)注的重點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為，鼻咽癌屬“鼻淵”“上石疽”“控腦砂”“真頭痛”范疇。正氣虧虛是鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制［4］，由于機(jī)體正氣內(nèi)虛，邪毒乘虛而入，使得機(jī)體陰陽(yáng)失和，臟腑功能紊亂，繼而氣滯、血瘀、痰凝、熱毒膠結(jié)聚集在鼻咽處，最后引發(fā)為腫瘤［5－6］。RIB屬中醫(yī)“頭痛”“眩暈”“中風(fēng)”等范疇［7］。放射線可以被認(rèn)為是熱毒之邪，熱毒傷陰，放射性腦損傷患者多為氣陰兩虛證候。筆者結(jié)合臨床實(shí)踐，自擬二黃二冬湯，該方以麥冬、天冬養(yǎng)陰生津，黃芪、姜黃健脾輔中，行氣活血，扶正祛邪。筆者采用自擬二冬二黃湯防治鼻咽癌患者急性放射性腦損傷療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年4月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的行放射治療的鼻咽癌患者80例。按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和中藥組各40例。對(duì)照組男18例，女22例；年齡35～60（50.00±7.00）歲。中藥組男20例，女20例；年齡40～65（55.26±6.49）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)所有入組患者均符合氣陰兩虛證的診斷。主癥：患者頭暈，頭痛，視物模糊，惡心嘔吐，面麻；次癥：患者嘴唇干燥，味覺(jué)減弱，嗅覺(jué)減弱，舌紅少苔；脈癥：沉且細(xì)。有兩個(gè)以上的主癥，或者1個(gè)主癥兩個(gè)次癥［8］。

1.3 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（自擬）納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合病理學(xué)診斷；本研究患者及家屬均知情，已簽署知情同意書(shū)，經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能異常，數(shù)據(jù)資料不全，患者及家屬不同意入組，無(wú)法耐受口服或鼻飼中藥者。

1.4 治療方法對(duì)照組和中藥組均采用能量為6 MV－X線進(jìn)行放射治療，劑量為66～70 Gy，每次1.8～2.14 Gy，每周5次，連續(xù)治療6～7周，同步TP方案化療。如出現(xiàn)放射性腦損傷的癥狀常規(guī)行糖皮質(zhì)激素及脫水治療。中藥組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予口服自擬二黃二冬湯。方藥組成：生黃芪10 g，姜黃10 g，麥冬15 g，天冬15 g。以上中藥均由本院藥房提供。水煎兩次，取汁混合，每天1劑，分兩次溫服，直至放療結(jié)束。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候療效主要包括頭暈、頭痛、視物模糊、嗜睡及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等。

1.5.2 卡氏評(píng)分80～100分表示患者可勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?dòng)或者能夠正?；顒?dòng)且無(wú)疾病癥狀；60～79分表示患者生活能自理但不能從事正常的生活；40～59分表示患者生活不能自理，需要給予一定的幫助；40分以下表示患者生活不能自理或者患者病情危急。評(píng)分越高表明患者的生活質(zhì)量越好。與治療前相比，增加10分為生活質(zhì)量改善，增加或者減少10分以下為生活質(zhì)量穩(wěn)定，減少10分以上為生活質(zhì)量減退。

有效率＝（改善＋穩(wěn)定）／n×100%

1.5.3 免疫功能CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平采用BD FACS－Calibur流式細(xì)胞儀與抗體試劑盒通過(guò)抗體雙標(biāo)法測(cè)定外周血T細(xì)胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋的水平［9］。

1.5.4 Bax、Bcl－2蛋白首先，在兩組患者空腹的狀態(tài)下，抽取其治療前和治療后3 mL的靜脈血，－80℃保存。其次，以5 cm的離心半徑，3 000 r·min－1的轉(zhuǎn)速，10 min后對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。最后，采用Western blotting法檢測(cè)Bax、Bcl－2蛋白水平，清洗標(biāo)本時(shí)使用PBS緩沖液，將緩沖液分離以后裂解30 min，對(duì)蛋白濃度進(jìn)行測(cè)定，再加入適量的SDS－PAGE蛋白緩沖液電泳10 min，在浸泡電轉(zhuǎn)膜時(shí)加入10%的牛奶，常溫下封閉1.5 h，12 h后使用PBST清洗5×5 min后，與二抗常溫下預(yù)敷2 h，再次使用PBST清洗5×5 min后，加入顯色劑，對(duì)Bax、Bcl－2蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)［10］。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定標(biāo)準(zhǔn)分為無(wú)、輕、中、重度4級(jí)，予以0、1、2、3分，治療前后各評(píng)價(jià)1次；中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)，針對(duì)患者氣陰兩虛證，參照尼莫地平法，分為痊愈、顯效、有效、無(wú)效4個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)［11］。

有效率＝（痊愈＋顯效＋有效）／n×100%

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，平均值差異性采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較中藥組中醫(yī)證候有效率為75.0%，對(duì)照組為47.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 例

2.2 兩組患者卡氏評(píng)分療效比較治療后，中藥組卡氏評(píng)分有效率為80%，對(duì)照組為50%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者卡氏評(píng)分療效比較 例

2.3 兩組患者治療前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比較治療后，兩組患者CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平均升高，且中藥組以上指標(biāo)高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比較 （±s，%）

表3 兩組患者治療前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比較 （±s，%）

組別 n CD3＋CD4＋CD8＋CD4＋／CD8＋治療前 治療后對(duì)照組40 54.28±2.13 60.85±3.15 34.62±1.87 38.69±1.72 20.69±1.85 21.69±1.12 1.85±0.78 2.03±0.治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后45中藥組40 54.29±2.10 54.32±1.98 34.67±1.78 35.00±1.23 21.08±1.79 22.00±1.07 1.84±0.92 1.99±0.12 t值 0.0211 11.100 0.123 11.040 0.958 1.266 0.052 0.543 P值 0.983 0.001 0.903 0.001 0.341 0.209 0.958 0.58 9

2.4 兩組患者治療前后血清Bax、Bcl－2蛋白水平比較治療后，兩組患者Bax水平均高于對(duì)照組，且中藥組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者Bcl－2蛋白水平低于治療前，且中藥組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后Bax、Bcl－2水平比較 （±s，μg·L－1）

表4 兩組患者治療前后Bax、Bcl－2水平比較 （±s，μg·L－1）

組別 n Bax Bcl－2治療前 治療后對(duì)照組40 40.98±5.69 69.98±6.02 173.56±34.89 146.9治療前 治療后7±9.67中藥組40 40.90±5.96 75.96±8.66 173.26±32.85 104.99±2.88 t值 0.061 3.586 0 26.310 P值0.951 0.001 1.000 0.001

2.5 兩組患者發(fā)生放射性腦損傷情況比較治療后，兩組患者發(fā)生放射性腦損傷比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者發(fā)生放射性腦損傷情況比較 例

3 討論

鼻咽癌患者放療后出現(xiàn)的放射性腦損傷是一種局部區(qū)域性損傷，且腦損傷的MRI表現(xiàn)與照射野基本相吻合［12］，放射性腦損傷的發(fā)生率與放射劑量呈正相關(guān)，因放射性腦損傷而死亡的鼻咽癌患者為8%～20%［13－14］。中醫(yī)認(rèn)為，放射性治療后的鼻咽癌患者多屬肺熱，因?yàn)榉伍_(kāi)竅于鼻，肺氣通于鼻，肺氣不和則上焦熱盛，迫血離經(jīng)出現(xiàn)鼻衄，若氣血凝滯，津液壅塞行結(jié)，則變生瘡疽，瘀血不散，肝郁氣逆，膽必受累，肝膽毒熱，可移于腦［15］。

放射線被稱(chēng)為外來(lái)之邪，致病速度較快，當(dāng)機(jī)體受到放射性損傷以后就會(huì)發(fā)生免疫反應(yīng)，而自由基、炎癥因子、代謝毒素等有害物質(zhì)都會(huì)嚴(yán)重影響鼻咽癌患者的身體健康，所以，中醫(yī)認(rèn)為，放射線乃熱毒之邪［16－17］。

鼻咽癌患者本就氣陰兩虛，加之放射線的熱毒之邪，會(huì)加重鼻咽癌患者氣陰兩虛的癥狀［18］。此時(shí)，邪毒會(huì)乘虛而入，進(jìn)而加重機(jī)體內(nèi)陰陽(yáng)失和，臟腑功能紊亂的程度，而體內(nèi)津液虧虛不能上乘以致口干、口渴、鼻咽部干燥甚至吞咽困難，影響患者日常生活［19－20］。

筆者基于醫(yī)大師周仲瑛教授“瘀熱”理論，選取麥冬和天冬為君藥。麥冬性甘質(zhì)潤(rùn)，滋陰生津，潤(rùn)肺清心；天冬味甘性寒，養(yǎng)陰潤(rùn)燥，清肺生津［21］。同時(shí)考慮放化療與癌病共致患者脾虛，中氣下陷，因此輔以黃芪、姜黃健脾輔中、行氣活血。黃芪健脾輔中，升陽(yáng)舉陷，益衛(wèi)固表，可以清除多種自由基，改善因脂質(zhì)異常的腦損害作用。姜黃行氣活血，通血止痛；其化學(xué)成分為姜黃酮、芳姜黃酮、姜黃素。姜黃素為姜黃的主要成分，具有減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化、清除自由基等多種功能，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)等都具有藥理作用［22］，還可促進(jìn)受損傷血腦屏障的恢復(fù)。麥冬養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺清心，性甘寒質(zhì)潤(rùn)，具有陰柔之性，但滋陰而不膩滯，清熱而不傷胃，且能清心經(jīng)之熱而除煩安神，養(yǎng)心陰之虛而生血復(fù)脈?！侗静菡x》載：麥冬，其味大甘，膏脂濃郁，故專(zhuān)補(bǔ)胃陰，滋津液，本是甘藥補(bǔ)益之上品。天冬養(yǎng)陰潤(rùn)燥，清肺生津，含有天門(mén)冬素（天冬酰胺），具有升白細(xì)胞，增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能及提高免疫功能作用，有抗細(xì)胞突變的作用，通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞的cAMP，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖作用。

CD3＋是指成熟的T淋巴細(xì)胞，是T淋巴細(xì)胞表面的抗原［23］。在肝臟移植、骨髓移植時(shí)可以利用這種抗體清除T細(xì)胞，減輕免疫反應(yīng)，提高移植成功率，CD3＋和CR結(jié)合，可以向T淋巴細(xì)胞內(nèi)傳遞抗原信號(hào)［24－25］。CD4＋細(xì)胞位于T細(xì)胞的表面，是人體免疫系統(tǒng)中的一種重要免疫細(xì)胞，也被稱(chēng)為免疫系統(tǒng)的輔助細(xì)胞，可對(duì)抗微生物和病毒［26－27］。CD8＋是T淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞群體，細(xì)胞毒細(xì)胞活化后可進(jìn)一步分解成為有效的對(duì)應(yīng)細(xì)胞，CD8＋和其他類(lèi)型的T細(xì)胞一樣來(lái)源于骨，在胸腺里面成熟，成熟以后可隨著胸腺循環(huán)，最后到達(dá)身體中的每一個(gè)部位，主要存在脾臟中，可催化免疫受體酪氨酸激活基序中的酪氨酸殘基磷酸化［28］。本研究中，中藥組CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋水平降低，CD8＋水平升高，影響了機(jī)體的免疫功能、有效抑制炎性細(xì)胞的激活，降低抗原效果顯著。

Bax基因是人體最主要的凋亡基因，它可出現(xiàn)在肝細(xì)胞、腎小管的上皮細(xì)胞、呼吸系統(tǒng)的上皮細(xì)胞和支氣管平滑肌、血管平滑肌細(xì)胞中［29－30］。Bcl－2基因是一種癌基因，可以抑制由多種細(xì)胞毒因素所引起的細(xì)胞死亡，能夠增強(qiáng)觀察細(xì)胞對(duì)大多數(shù)細(xì)胞毒素的抵抗性，也可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)DNA損傷因子的抵抗性［31－32］。本研究中，二黃二冬湯改善了Bax、Bcl－2的水平，緩解了病情的發(fā)展。

本研究顯示，治療后，中藥組中醫(yī)證候有效率為75.0%，對(duì)照為47.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，中藥組卡氏評(píng)分有效率為80.0%，對(duì)照組為50.0%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋均升高，且中藥組以上指標(biāo)高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者Bcl－2蛋白水平低于治療前，且中藥組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者Bax水平均高于對(duì)照組，且中藥組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者發(fā)生放射性腦損傷比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上，自擬二黃二湯防治鼻咽癌放療患者放射性腦損傷療效顯著，可改善患者中醫(yī)證候評(píng)分，提高患者免疫功能，延緩病情的發(fā)展。