高丹，楊繼，翟?xún)?yōu)，龐穩(wěn)泰，鄧林華，趙英強(qiáng)

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 303617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 303250

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng)“冠心病”）發(fā)病有年輕化趨勢(shì)，而且隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，預(yù)估今后10年患病人數(shù)可能會(huì)達(dá)到1 100萬(wàn)［1］，所造成的病死率和致殘率也不斷增加［2－3］。2016年城市急性心肌梗死病死率為58.69／10萬(wàn)，農(nóng)村為74.7／10萬(wàn)［4］。由于血脂代謝失常，脂質(zhì)成分堆積可能會(huì)形成粥樣硬化斑塊，隨著斑塊增多，使得血流不暢，而發(fā)生心絞痛［5－6］。從中醫(yī)角度看，瘀血阻滯、血行不暢是胸痹心痛病的關(guān)鍵病機(jī)。心絞痛的西醫(yī)治療以藥物（抗血小板藥、抗心絞痛藥、他汀類(lèi)調(diào)脂藥等）和血運(yùn)重建治療為主，療效確切。但是在臨床治療中抗心絞痛藥物、阿司匹林及他汀類(lèi)藥物的使用率均偏低，使用率最低的為鈣離子拮抗劑（32.8%），指南推薦的A類(lèi)抗心絞痛藥物β－受體阻滯劑使用率僅為61.1%，說(shuō)明心絞痛的藥物治療遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo)［7］。究其原因可能是由于經(jīng)濟(jì)原因或各種藥物的不良反應(yīng)等原因?qū)е乱缽男暂^低，而血運(yùn)重建治療也有一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。中成藥在心絞痛的治療中由于其方便、價(jià)低、效優(yōu)等特點(diǎn)，更容易被患者接受。療效評(píng)價(jià)問(wèn)題是這些RCT研究普遍存在的問(wèn)題，大樣本量的Meta分析能夠?yàn)榕R床提供循證依據(jù)，為中成藥與臨床治療搭建平臺(tái)。血栓通注射液是由中藥“三七”制成的中藥注射劑，具有行氣活血、祛瘀止痛的功效。因此，本研究嘗試對(duì)目前已發(fā)表的RCT研究進(jìn)行Meta分析，以探索血栓通注射液在心絞痛治療中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象應(yīng)用血栓通注射液治療心絞痛的中／英文臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)類(lèi)型：RCT研究。②研究對(duì)象：冠心病心絞痛患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考“2007年中國(guó)慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南”［8］、“不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”及“不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議”［9－10］，符合表1中任意一項(xiàng)即可診斷冠心病心絞痛。③干預(yù)措施：結(jié)合組在常規(guī)組治療的基礎(chǔ)上合用血栓通注射液，且同一研究的西藥治療必須一致；干預(yù)時(shí)間不少于14 d。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：癥狀療效、靜息心電圖療效；次要結(jié)局指標(biāo)：血脂水平、不良反應(yīng)。

表1 冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表者；②血栓通非注射劑劑型；④兩組治療包含其他中藥干預(yù)措施；⑤無(wú)法獲取原始資料。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Embase、The Cochrane Library的中英文文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“心絞痛”“血栓通”“隨機(jī)”等。英文檢索詞包括：Coronary Disease，Angina Pectoris，Xueshuantong，Randomized Controlled Trial等。以中國(guó)知網(wǎng)為例，中文檢索詳細(xì)檢索策略如下：（SU＝心絞痛）AND（SU＝血栓通）AND（FT＝隨機(jī)）。檢索時(shí)間范圍自成立至2020年5月11日。

1.5 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩人獨(dú)立閱讀并提取所有文獻(xiàn)資料，根據(jù)上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)檢索符合條件的RCT研究以進(jìn)一步識(shí)別，若遇分歧，則請(qǐng)求第三方研究者協(xié)助判斷。提取作者、年代、心絞痛類(lèi)型、樣本量、年齡、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)等資料。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)參考Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料（低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油）采用加權(quán)均數(shù)差（MD）合并分析；計(jì)數(shù)資料（癥狀療效、靜息心電圖療效、不良反應(yīng)發(fā)生率），采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）合并分析。異質(zhì)性分析采用ChI2檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性大?。↖2定量）選擇效應(yīng)模型。I2＜50%采用固定效應(yīng)模型（fixed－effectmodel，F(xiàn)E）；I2≥50%則進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random－effectmodel，RE）等。Meta分析的水準(zhǔn)：α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果共計(jì)檢索到688篇文獻(xiàn)，剔重后獲得相關(guān)文獻(xiàn)268篇，經(jīng)初篩、復(fù)篩最終納入19個(gè)RCT研究，基本特征見(jiàn)表2。

表2 納入研究的基本特征 （±s，例）

表2 納入研究的基本特征 （±s，例）

注：SA：穩(wěn)定型心絞痛；UA：不穩(wěn)定型心絞痛；AP：心絞痛；①癥狀療效；②靜息心電圖療效判定；③低密度脂蛋白膽固醇；④高密度脂蛋白膽固醇；⑤總膽固醇；⑥三酰甘油；⑦不良反應(yīng)

納入研究第一作者心絞痛類(lèi)型n（男／女）年齡／歲干預(yù)措施 干預(yù)時(shí)間（t／d）結(jié)局指標(biāo)T C T C T C王泰然［11］ UA 29／31 32／28 25.3±7.1 57.2±7.3 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14①②江波［12］ AP 20／16 19／15 60.2±4.8 60.7±4.9 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②⑦周德震［13］ AP 33／24 35／22 73.7±6.2 72.2±6.8 血栓通＋C 西藥常規(guī) 30 ①②③④⑤⑥⑦李妮妮［14］ UA 20／10 21／9 62.5±4.7 61.8±5.8 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②⑦曹輝［15］ SA 32／18 33／17 51.6±2.9 52.0±2.9 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②③④⑤⑥⑦崔英［16］ AP 23／18 24／17 58.6±6.2 57.4±5.9 血栓通＋C 西藥常規(guī) 28 ①③④⑤⑥⑦張秋谷［17］ UA 36 35 64 64 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②陳鐵牛［18］ UA 18／22 17／23 54 56 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②③④⑤⑥⑦藕二祥［19］ AP 29／16 32／13 57.1±6.1 56.3±5.6 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②祁宏［20］ UA 110／90 112／88 67.4±10.2 66.9±10.3 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②譚建［21］ UA 19／11 20／10 55.0±8.2 56.2±7.1 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②王麗［22］ UA 25／25 26／24 57.6±4.6 55.9±5.4 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②⑦劉廣梅［23］ AP 21／19 22／18 67.5±7.0 69.0±6.4 血栓通＋C 西藥常規(guī) 30 ①③④⑤⑥臧傳欣［24］ UA 28／15 25／18 57.9±6.1 57.6±6.2 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①②③④⑤⑥⑦趙海軍［25］ AP 30／23 31／22 54.9±6.8 56.0±7.1 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①③④⑤⑥陳向明［26］ AP 24／16 23／17 65.8±5.0 66.9±4.7 血栓通＋C 西藥常規(guī) 60 ①③④⑤⑥⑦費(fèi)紅均［27］ UA 52／20 47／25 61.0±3.0 60.6±2.9 血栓通＋C 西藥常規(guī) 15 ①⑤⑥李文耀［28］ AP 26／16 22／18 66.3±2.5 66.4±2.6 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14 ①黃天紅［29］ UA 48 48 65.3±5.9 65.3±5.9 血栓通＋C 西藥常規(guī) 14①⑦

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果19項(xiàng)研究均為RCT，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)表3。

表3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 癥狀療效共納入19個(gè)RCT研究［11－29］，異質(zhì)性可以忽略，I2＝0%，選擇FE模型。結(jié)合組癥狀療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.22，95%CI（1.17，1.27），P＜0.000 01］（圖1）。

圖1 結(jié)合組與常規(guī)組癥狀療效的M eta分析

2.3.2 靜息心電圖療效共納入12個(gè)研究［11－15，17－21，22，24］，異質(zhì)性可以忽略，I2＝0%，選 擇FE模型。結(jié)合組靜息心電圖療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.20，95%CI（1.13，1.27），P＜0.000 01］（圖2）。

圖2 結(jié)合組與常規(guī)組靜息心電圖療效的Meta分析

2.3.3 低密度脂蛋白膽固醇共納入8個(gè)研究［13，15－16，18，23－26］，異質(zhì)性不能忽略，I2＝99%，逐一排除納入文獻(xiàn)后進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)排除周德震等［13］、崔英等［16］、陳鐵牛等［18］的研究時(shí)，異質(zhì)性降低，I2＝0%，選擇FE模型，對(duì)其他5個(gè)研究進(jìn)行亞組分析，在降低低密度脂蛋白膽固醇水平方面結(jié)合組療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－0.29，95%CI（－0.37，－0.21），P＜0.000 01］（圖3）。

圖3 結(jié)合組與常規(guī)組低密度脂蛋白膽固醇的M eta分析

2.3.4 高密度脂蛋白膽固醇共納入8個(gè)研究［13，15－16，18，23－26］，異質(zhì)性不能忽略，I2＝83%，經(jīng)亞組分析及敏感性分析，不能確定異質(zhì)性來(lái)源，閱讀原文后考慮可能是研究中常規(guī)組治療方法中他汀類(lèi)藥物未提及具體用藥種類(lèi)及用藥劑量。采用RE模型，結(jié)合組優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝0.23，95%CI（0.13，0.32），P＜0.000 01］（圖4）。

圖4 結(jié)合組與常規(guī)組高密度脂蛋白膽固醇的M eta分析

2.3.5 總膽固醇共納入9個(gè)研究［13，15－16，18，23－27］，異質(zhì)性不能忽略，I2＝99%，經(jīng)亞組分析及敏感性分析，不能確定異質(zhì)性來(lái)源，閱讀原文后考慮可能是研究中常規(guī)組治療方法中他汀類(lèi)藥物未提及具體用藥種類(lèi)及用藥劑量。采用RE模型，結(jié)合組優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－1.13，95%CI（－1.63，－0.64），P＜0.000 01］（圖5）。

圖5 結(jié)合組與常規(guī)組總膽固醇的Meta分析

2.3.6 三酰甘油共納入9個(gè)研究［13，15－16，18，23－27］，異質(zhì)性不能忽略，I2＝99%，經(jīng)亞組分析及敏感性分析，不能確定異質(zhì)性來(lái)源，閱讀原文后考慮可能是研究中常規(guī)組治療方法中他汀類(lèi)藥物未提及具體用藥種類(lèi)及用藥劑量。采用RE模型，結(jié)合組優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－0.53，95%CI（－0.98，－0.09），P＜0.000 01］（圖6）。

圖6 結(jié)合組與常規(guī)組三酰甘油的M eta分析

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率共有10個(gè)研究［12－16，18，22，24，26，29］報(bào)告了不良反應(yīng)。其中3個(gè)研究［12－13，26］報(bào)告兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)合組有7個(gè)研究［14－16，18，22，24，29］報(bào)告了不良反應(yīng)，包括1例黑便，8例皮膚瘙癢、皮疹，2例皮下注射部位瘀斑，1例頭痛，6例胃腸反應(yīng)。常規(guī)組有3個(gè)研究［14－16，18，22，24，29］報(bào)告了不良反應(yīng)，包括2例皮膚瘙癢、皮疹，1例皮下注射部位瘀斑，2例心悸，3例頭痛，7例胃腸反應(yīng)，1例牙齦出血。所有不良反應(yīng)在休息或經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。異質(zhì)性可以忽略，I2＝29%，選擇FE模型，結(jié)合組與常規(guī)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.11，95%CI（0.60，2.05），P＞0.05］（圖7）。

圖7 結(jié)合組與常規(guī)組不良反應(yīng)的Meta分析

3 討論

由中藥三七制成的血栓通注射液具有擴(kuò)張血管，抗血栓，調(diào)節(jié)總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等作用［30］，顯示了良好的臨床效果和應(yīng)用價(jià)值［31－32］。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)單個(gè)結(jié)局分析的結(jié)果顯示，結(jié)合組較常規(guī)組在改善癥狀方面有獨(dú)特功效。高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油3個(gè)指標(biāo)由于異質(zhì)性較大，經(jīng)亞組分析、敏感性分析后，不能確定異質(zhì)性來(lái)源，考慮可能是他汀類(lèi)藥物用藥種類(lèi)及用藥劑量不同導(dǎo)致的，尚不能證明血栓通注射液在調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油方面有優(yōu)勢(shì)。在改善心電圖療效、降低低密度脂蛋白膽固醇水平方面，聯(lián)合應(yīng)用血栓通注射液亦顯示出優(yōu)勢(shì)。低密度脂蛋白膽固醇水平降低，可使動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生率、病死率降低［33－35］，心電圖療效改善說(shuō)明患者的心肌缺血得到改善，證明血栓通注射液可以改善心肌缺血，降低心血管危險(xiǎn)因素。血栓通注射液與西藥結(jié)合用于治療心絞痛在癥狀和客觀指標(biāo)上均顯示出較好的療效。

《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載“三七”有“令人呆悶”“麻舌”等不良反應(yīng)，并明確指出有些中藥是有不良反應(yīng)。隨著科技的發(fā)展，中藥制劑從傳統(tǒng)的“丸、散、膏、丹”劑型，發(fā)展至片劑、注射劑等新型劑型。與傳統(tǒng)劑型相比，擴(kuò)大了適應(yīng)證，使用更加便捷。但同時(shí)也增加了不良反應(yīng)發(fā)生的可能。這可能與劑型、工藝、藥物自身原因或操作失誤等原因有關(guān)。19個(gè)研究中有10個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)，7個(gè)研究發(fā)生了輕微的不良反應(yīng)，涉及到消化、神經(jīng)、心血管等多系統(tǒng)，結(jié)合組與常規(guī)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.11，95%CI（0.60，2.05），P＞0.05］。10個(gè)研究普通存在一些問(wèn)題，如報(bào)告的不良反應(yīng)不詳細(xì)，未對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，與藥物的相關(guān)性分析不到位，存在缺乏長(zhǎng)期的藥品安全評(píng)價(jià)，缺乏不同年齡段用藥不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)等問(wèn)題。需對(duì)其不良反應(yīng)做進(jìn)一步研究，探討其發(fā)生原因、機(jī)制，制定精確的預(yù)防措施，研制預(yù)試試劑，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：①納入的研究多為單中心、小樣本的RCT研究，均未設(shè)盲法，質(zhì)量不高，可能影響結(jié)果的可信度；②干預(yù)措施中涉及的西藥種類(lèi)較多，且沒(méi)有評(píng)價(jià)不良反應(yīng)與血栓通的相關(guān)性；③各研究的用藥療程、劑量不同，西藥常規(guī)治療未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床異質(zhì)性較大；④納入的19個(gè)RCT均未研究報(bào)告患者的心血管病死率或全因病死率，故無(wú)法得知聯(lián)合治療是否能改善患者該項(xiàng)終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)；⑤本研究病例用藥療程一般為14 d，缺乏長(zhǎng)期使用血栓通注射液的安全性報(bào)道；⑥中成藥的使用應(yīng)注重辨證論治，如忽略了證候用藥則會(huì)出現(xiàn)“藥不對(duì)證”的情況，從而降低藥物的療效甚至?xí)鸩涣际录陌l(fā)生［36］。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)研究未充分考慮辨證論治，有可能對(duì)結(jié)局產(chǎn)生影響。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，結(jié)合組與常規(guī)組相比，可更好地改善心絞痛癥狀、心電圖療效指標(biāo)，降低低密度脂蛋白膽固醇。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)可為提高心絞痛的臨床治療效果提供一定參考價(jià)值，但仍存在局限性，在臨床治療中應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，參考本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果。