陳誠，沙雯君，徐碧林，朱近悅，張翠平，夏娟，汪紅平，雷濤

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200062

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)估，全球范圍內(nèi)患有糖尿病的人數(shù)已超過2億，估計至2035年會超過3億，心血管疾病、腫瘤及糖尿病已成為世界上3 大非傳染性疾病[1]。中國成為僅次于印度的第二大糖尿病發(fā)病大國，患有糖尿病的人數(shù)有4 000萬左右，給經(jīng)濟和社會造成了比較沉重的負(fù)擔(dān)[2]。黃連素又被稱為小檗堿，其是從含有小檗堿的植物藥如黃柏、黃連等中提煉的生物堿，是異喹啉生物堿，也能夠人工合成[3]。黃連素雖然是清熱解毒的代表藥物，但魏晉時期就有著作記載使用黃連治療消渴[4]?；诖?，本研究觀察黃連素治療2 型糖尿病的療效，并探討其對患者血糖、腸道菌群及胱抑素C(Cys C)、脂聯(lián)素(AN)、游離脂肪酸(FFA)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2020年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院治療的2型糖尿病患者124 例為研究對象，本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[5]；②檢測血糖水平，餐后2 h 血糖(2 hPG)大于11.1 mmol/L，糖基化酶(FPG)大于7.0 mmol/L；③簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重臟器疾病者；②出現(xiàn)意識障礙或精神疾病者；③對研究所使用的藥物過敏。按照隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組62例。對照組男性32例，女性30例；年齡43～74歲，平均(64.26±5.03)歲；病程1～11年，平均(6.34±2.96)年。觀察組男性33例，女性29例；年齡42～75歲，平均(64.67±4.85)歲；病程2～12年，平均(6.87±3.15)年；在對照組的基礎(chǔ)上選擇黃連素進行治療。兩組患者的性別、病程、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對照組患者選擇二甲雙胍腸溶片治療：①叮囑病患養(yǎng)成健康的飲食習(xí)慣，需低脂、低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白、低呤飲食，禁煙酒，體育鍛煉每日都需進行，同時保證睡眠充足；②口服二甲雙胍腸溶片(生產(chǎn)商：貴州天安藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：0.25 g×100片/瓶；國藥準(zhǔn)字：H52020960)，0.5 g/次，3次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上選擇黃連素(生產(chǎn)商：杭州賽諾菲民生健康藥業(yè)有限公司；規(guī)格：0.1 g×100片/瓶；國藥準(zhǔn)字：H33021708)進行治療，口服0.2～0.5 g/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 治療1 個月后，比較兩組患者的臨床療效、餐后2 h 血糖(2 hPG)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、Cys C、AN、FFA水平及腸道菌群。(1)臨床療效[6]：①顯效：臨床癥狀全部消失，2 hPG為4.4～8.0 mmol/L，F(xiàn)PG為4.4～6.1 mmol/L；②有效：臨床癥狀得到改善，2 hPG<10 mmol/L，F(xiàn)PG<7 mmol/L；③無效：臨床癥狀沒有緩減。總有效率=顯效率+有效率。(2) 2 hPG、FPG、HbA1c、Cys C、AN、FFA水平：于清晨病患空腹?fàn)顟B(tài)下收集病患6 mL靜脈血，EDTA抗凝后，3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，血漿分離，于-80℃的超低溫冰箱中保存。選擇γ放射免疫計數(shù)器(SN-684M型)對2 hPG、FPG、HbA1c水平進行檢測，散射比濁法檢測CysC水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測AN 水平，比色法檢測FFA 水平。(3)腸道菌群：稀釋糞便后選擇直接涂片法：①試管中加入10 滴(50 μL/滴)無菌生理鹽水，之后加入糞便標(biāo)本(水滴樣大小)攪拌混勻，抽取1 滴置于玻片上，涂抹成2 cm 直徑的標(biāo)本膜，后晾干，等待染色；②固定涂片之后實施革蘭氏染色，后晾干，等待鏡檢；③剪一張大小為顯微鏡目鏡的圓形紙片，于中間剪一直徑是目鏡直徑一半的圓形孔，于目鏡中放置，4個視野于油鏡下觀察，對革蘭陰性桿菌(G-b)、革蘭陰性球菌(G-c)、革蘭陽性桿菌(G+b)、革蘭陽性球菌(G+c)、細(xì)菌總數(shù)與其他細(xì)菌數(shù)進行觀察；④按照記錄的細(xì)菌數(shù)分別對油鏡視野中的細(xì)菌總數(shù)進行計算(500個細(xì)菌中球菌、桿菌數(shù)與桿球比)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為95.16%，明顯高于對照組的74.19%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.504，P=0.001<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的2 hPG、FPG、HbA1c水平比較 治療前，兩組患者的2 hPG、FPG、HbA1c 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的2 hPG、FPG、HbA1c 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的2HPG、FPG、HBA1C水平比較()

表2 兩組患者治療前后的2HPG、FPG、HBA1C水平比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.3 兩組患者治療前后的Cys C、AN、FFA 水平比較 治療前，兩組患者的Cys C、AN、FFA 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組Cys C、FFA水平明顯低于對照組，AN水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的Cys C、AN、FFA水平比較()

表3 兩組患者治療前后的Cys C、AN、FFA水平比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.4 兩組患者治療前后腸道菌群比較 治療前及治療后，兩組患者的菌數(shù)、G-b、G+b、G-c、G+c及球桿比比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4、表5。

表4 兩組患者治療前后菌數(shù)、G-b與G+b的比較()

表4 兩組患者治療前后菌數(shù)、G-b與G+b的比較()

注：菌數(shù)/FV表示每一油鏡視野下的細(xì)菌總數(shù)。

表5 兩組患者治療前后、G-c、G+c與球桿比的比較()

表5 兩組患者治療前后、G-c、G+c與球桿比的比較()

3 討論

近幾年，生活方式的變化、生活水平的提升使糖尿病的發(fā)生率逐年升高，其對人類的生命安全及身體健康造成了嚴(yán)重威脅，已經(jīng)發(fā)展為三大主要慢性疾病之一[7]。糖尿病屬于環(huán)境與遺傳因素互相作用導(dǎo)致的一種由于破壞胰島細(xì)胞、胰島細(xì)胞功能出現(xiàn)缺陷、相對或絕對胰島素分泌不足、胰島素抵抗等造成的蛋白質(zhì)、碳水化合物、電解質(zhì)、水、脂肪等代謝紊亂的代謝不正常綜合征，在臨床上主要以慢性高血糖為特征[8]。長時間患有糖尿病會導(dǎo)致數(shù)個器官、系統(tǒng)發(fā)生慢性的并發(fā)癥，造成功能衰竭或障礙，最終致殘或致死，因為發(fā)生糖尿病的機制和原因還沒有完全的明確，到現(xiàn)在為止還沒有高效的治療手段[9]。

黃連素也稱為小檗堿，是從黃柏、黃連等中草藥中提煉出的生物堿，黃連素可以對高血糖進行抑制[10]。有研究表明，40 mg/kg黃連素已經(jīng)出現(xiàn)比較明顯的降血糖功能，可以維持6 h的有效時間，對包含正常小鼠、葡萄糖性、腎上腺素性、四氧嘧啶性高血糖小鼠等在內(nèi)的數(shù)種動物模型都有明顯的降血糖效果[11]。由于黃連素有較低的溶解度，人體不易吸收，同谷維素共同服用，能夠促進吸收，使療效增強[12]。

有關(guān)糖尿病腸道菌群的文獻顯示，糖尿病病患于糖化血紅蛋白與空腹血糖上升時腸桿菌科細(xì)菌就會升高，但是類桿菌及雙歧桿菌的數(shù)量降低[13]。本研究中，患者的糞便大多是成形軟便，沒有出現(xiàn)水樣便，并且通過觀察沒有持續(xù)腹瀉與發(fā)熱癥狀，腹脹、大便一次性次數(shù)增加沒有進行任何處理就恢復(fù)正常，能夠說明黃連素不會產(chǎn)生腸道菌群的現(xiàn)象。通過鏡檢，球桿菌比及各個油鏡下的細(xì)菌數(shù)，同服藥之前沒有明顯的差異。從本研究的結(jié)果中能夠說明，黃連素對病患腸道菌群沒有明顯影響。

CysC 屬于重要的一種內(nèi)源性抑制半胱氨酸蛋白酶的堿性非糖化蛋白質(zhì)，人體內(nèi)有核細(xì)胞都能夠產(chǎn)生恒定的CysC，肝功能、炎癥不會對其造成影響[14]。AN的功能有抗動脈粥樣硬化、抗炎癥等，外源性AN能夠使人體對于胰島素的敏感度提高[15]。血清之中的FFA水平能夠?qū)θ梭w之內(nèi)的糖代謝、脂質(zhì)代謝、分泌情況進行直接的反映，F(xiàn)FA 的濃度同時也會由于糖尿病等疾病的發(fā)生、發(fā)展而升高[16]。血漿之中的FFA 水平提升亦或是人體細(xì)胞之內(nèi)有過高的脂肪水平，也能夠?qū)е乱葝uβ細(xì)胞及IR 功能失調(diào)，進而出現(xiàn)2 型糖尿病[17]。本研究中，通過黃連素進行治療的患者的Cys C、FFA水平明顯低于使用二甲雙胍腸溶片進行治療的患者，AN水平明顯高于使用二甲雙胍腸溶片進行治療的患者，這在一定程度上論述了上述觀點。

綜上所述，黃連素治療2型糖尿病的療效顯著，能明顯降低病患2 hPG、FPG 水平，并對Cys C、AN、FFA水平進行改善，同時對病患腸道菌群沒有明顯影響，值得臨床應(yīng)用推廣。