丁德權(quán)，曹齊生，陳媛媛，崔方博，鄭好，葛昕，王平安

（安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院1.腫瘤介入科2.腫瘤化療科，安徽馬鞍山243000）

胃癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，具有起病隱匿、癥狀無(wú)特異性等特點(diǎn)，在確診前通常有較長(zhǎng)一段時(shí)間的無(wú)癥狀期，多數(shù)患者確診時(shí)已至中晚期[1]。目前的治療方法以根治性手術(shù)為主的綜合療法為主，在胃癌根治術(shù)后輔助化療是比較常用的治療方案，在延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間方面具有一定的效果[2]。多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶（DCF）方案是目前胃癌化療的常用藥物組合，可在一定程度上控制病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存期，但患者總體治療現(xiàn)狀堪憂[3]。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，通過阻斷DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而起到抗腫瘤作用[4]。替吉奧是一種氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，其所含的吉美嘧啶和奧替拉西鉀等成分可提高替加氟的生物利用度而增加療效，減輕胃腸道不良反應(yīng)[5]。有研究[6]認(rèn)為奧沙利鉑+替吉奧組成的SOX方案可明顯降低化療毒副作用，基于此，本研究擬探討進(jìn)展期胃癌患者根治性手術(shù)后采用SOX 方案行輔助性化療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2017年12月馬鞍山市人民醫(yī)院收治的72 例進(jìn)展期胃癌患者為觀察對(duì)象，采用前瞻性隨機(jī)研究方法，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各36 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴胃癌患者的診斷參考2015年《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[7]中的標(biāo)準(zhǔn)；⑵患者年齡范圍18～75 歲；⑶患者均在我院接受D2根治術(shù)，符合美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)[8]： II～I(xiàn)II 期； ⑷ 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0～2 分[9]；⑸患者術(shù)后至少接受6 個(gè)周期的輔助性化療；⑹本研究方案符合醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的基本要求[院倫研（批）[2014]17 號(hào)]。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往具有放化療病史；⑵患者合并胃腸道穿孔、幽門梗阻等急腹癥；⑶患者伴有嚴(yán)重的心腦血管疾病、顱內(nèi)占位性病變；⑷急性心肌梗死病史；⑸合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

1.2 手術(shù)方法

術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)檢查，胃鏡明確病灶情況，制定手術(shù)方案。行氣管插管全身麻醉，患者取仰臥位，在上腹部做一切口，確定腫瘤位置、性質(zhì)、大小及其與周圍組織的關(guān)系，據(jù)此確定切除范圍。采用超聲刀離斷胃結(jié)腸、部分脾胃韌帶、肝部韌帶，阻斷胃部周圍靜脈血管。根據(jù)腫瘤位置、大小確定手術(shù)方式，切除病灶后進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，最后重建消化道，切除的腫瘤組織送病理檢查。

1.3 術(shù)后輔助性化療

對(duì)照組患者采用多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶（DCF）方案輔助化療，靜脈滴注多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：0.5 mL：20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543）75 mg/m2，于1 h 左右滴完，第1天；靜脈滴注順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：30 mg，H20040813） 20 mg/m2，第1～5 天；靜脈滴注5-氟尿嘧啶（西南藥業(yè)股份有限公，規(guī)格：10 mL：0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字50020128）500 mg/m2，第1～5 天。試驗(yàn)組給予奧沙利鉑+替吉奧（SOX）方案輔助化療，靜脈滴注奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337）130 mg/m2，第1 天；口服替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：每粒含替加氟25 mg、吉美嘧啶725 mg、奧替拉西鉀245 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113281），根據(jù)患者體表面積確定劑量，體表面積≥1.50 m2者60 m/次，體表面積1.25～1.50 m2者50 mg/次，體表面積<1.25 m2者40 mg/次，2 次/d，早晚餐后服用，第1～14 天。兩組均以21 d 為1 個(gè)化療周期，共治療6 個(gè)周期?；熐熬Ｒ?guī)應(yīng)用昂丹司瓊預(yù)防嘔吐；質(zhì)子泵抑制劑抑酸、護(hù)胃；糖皮質(zhì)激素抗過敏、抗炎。定期復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)及其檢測(cè)方法

對(duì)比患者輔助化療前、輔助化療結(jié)束后的血清糖類抗原724（CA72-4）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA19-9）、卡氏評(píng)分（KPS），毒副反應(yīng)程度（毒副反應(yīng)參照參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）毒副反應(yīng)5 級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0～I(xiàn)V 度[10]）。記錄并比較兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率及生存時(shí)間。兩組均于化療前、化療3 個(gè)療程后抽取空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL，于取血1 h 后上離心機(jī)處理，轉(zhuǎn)速：3 000r/min，離心半徑：8 cm，離心時(shí)間：10 min。取血清采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)腫瘤指標(biāo)CA72-4、CA125、CA19-9水平，試劑盒為上海酶聯(lián)生物科技有限公司產(chǎn)品，檢測(cè)儀器：羅氏E601 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理軟件使用SPSS 21.0，血清CA125、CA19-9、CA72-4 水平等計(jì)量指標(biāo)經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)，均符合近似正態(tài)分布或正態(tài)分布，采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比分析；計(jì)數(shù)資料分析比較用χ2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料對(duì)比

統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)組和對(duì)照組的年齡、性別、BMI、AJCC 分期標(biāo)準(zhǔn)等基礎(chǔ)資料，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比（n=36）

2.2 兩組患者化療前后的腫瘤標(biāo)記物水平比較

在化療前，試驗(yàn)組和對(duì)照組的血清CA125、CA19-9、CA72-4 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；化療后，兩組患者的血清CA125、CA19-9、CA72-4 水平較化療前均降低（均P<0.05），試驗(yàn)組的血清CA125、CA19-9、CA72-4 水平低于對(duì)照組（均P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者化療前后的腫瘤標(biāo)記物水平比較（± s，n=36）

表2 兩組患者化療前后的腫瘤標(biāo)記物水平比較（± s，n=36）

注：1）與同組化療前比較，P<0.05

組別化療后化療后化療后CA125（U/mL）化療前CA19-9（U/mL）化療前CA72-4（kU/L）化療前試驗(yàn)組對(duì)照組4.33±1.301）5.82±1.571）-4.386 0.000 36.28±9.461）41.14±10.331）0.620 0.537 27.06±6.881）31.17±7.571）-2.411 0.019 57.82±9.61 59.00±12.40-0.451 0.653 t P 74.41±14.00 72.48±16.38 0.620 0.537 9.63±2.85 9.21±2.90 0.620 0.537

2.3 兩組患者化療前后的KPS評(píng)分比較

在化療前，試驗(yàn)組和對(duì)照組的KPS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；化療后，兩組患者的KPS 評(píng)分較化療前均升高（均P<0.05），且試驗(yàn)組的KPS 評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者化療前后的KPS評(píng)分比較（分，± s，n=36）

表3 兩組患者化療前后的KPS評(píng)分比較（分，± s，n=36）

注：1）與同組化療前比較，P<0.05

組別KPS評(píng)分化療后化療前試驗(yàn)組對(duì)照組77.29±3.001）78.40±3.181）2.710 0.008 t P 74.28±2.96 72.44±2.80-1.523 0.132

2.4 兩組患者化療毒副反應(yīng)程度比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組在化療中的白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、外周神經(jīng)毒性、肝腎功能損害程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；試驗(yàn)組的惡心嘔吐程度低于對(duì)照組（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患者化療毒副反應(yīng)程度比較[n（%），n=36]

2.5 兩組患者3年無(wú)進(jìn)展生存率、3年總生存率比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組3年無(wú)進(jìn)展生存率、3年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表5）。試驗(yàn)組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間18.0 個(gè)月高于對(duì)照組的12.0 個(gè)月（χ2=4.049，P=0.044）； 試驗(yàn)組的總生存時(shí)間21.0 個(gè)月與對(duì)照組的17.0 個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.872，P=0.090）（圖1）。

圖1 兩組患者生存曲線

表5 兩組患者3年無(wú)進(jìn)展生存率與3年總生存率比較[n（%），n=36]

3 討 論

胃癌的發(fā)病率較高，GLOBCAN 的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，胃癌在全球常見惡性腫瘤中排位第四，在癌癥相關(guān)性死亡原因中排位第二。其中2/3 的胃癌患者在發(fā)展中國(guó)家[11]。中國(guó)是胃癌的高發(fā)國(guó)家，這可能與中國(guó)合餐制等不良飲食習(xí)慣引起的幽門螺桿菌感染率較高有關(guān)[12]。隨著防癌早期篩查的推廣，胃癌早期診斷率有所提高，使得患者在胃癌早中期即可接受根治性手術(shù)治療，圍手術(shù)期輔助化療等綜合治療方案，有助于改善患者的預(yù)后[13]。但總體而言，胃癌患者的5年生存率僅為20%～30%。超過50%的胃癌手術(shù)患者術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此尋找一種安全性、有效性均較好的化療方案是胃癌綜合治療的重要環(huán)節(jié)[14]。聯(lián)合化療效果多優(yōu)于單藥化療。目前晚期胃癌患者的化療藥物以5-氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇類、伊立替康等為主[15]。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物是既往晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，能有效延長(zhǎng)患者生存期，但仍有相當(dāng)一部分患者療效欠佳、病情進(jìn)展，且毒副反應(yīng)明顯[16]。奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，有研究[17]認(rèn)為其安全性和有效性方面優(yōu)于第一代鉑類藥物順鉑。替吉奧膠囊屬于第三代氟尿嘧啶衍生物，是一種口服的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，其中的替加氟成分為氟尿嘧啶的活性前體，口服吸收后在肝臟轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[18-19]。本研究旨在對(duì)比進(jìn)展期胃癌患者根治性手術(shù)后采用DCF 方案和SOX 方案行輔助性化療的效果。

血清腫瘤標(biāo)志物是目前研究比較熱門的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可在一定程度上反映腫瘤細(xì)胞的復(fù)制活性，因此可作為腫瘤病情診斷和評(píng)估的輔助指標(biāo)[20]。CA125 是一種可被單克隆抗體OC125 結(jié)合的糖蛋白，在卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌患者血清中可升高。CA19-9 是一種胃腸道腫瘤相關(guān)抗原。CA72-4是胃癌及其他消化道腫瘤的標(biāo)志物[21-23]。本研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期胃癌患者根治性手術(shù)后采用SOX 方案行輔助性化療較DCF 方案更有利于降低患者的腫瘤標(biāo)記物水平，提示SOX 方案可更好地抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制活性。KPS 評(píng)分適用于評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者健康狀況的工具，具有良好的信度和效度[24]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者化療后的KPS 評(píng)分較化療前升高，而采用SOX 方案化療者KPS 評(píng)分高于采用DCF 方案化療者，提示SOX 方案能更好地改善胃癌根治術(shù)后患者的健康狀況。化療毒副反應(yīng)觀察結(jié)果提示，兩組白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、外周神經(jīng)毒性、肝腎功能損害程度相仿；采用SOX 方案化療有助于減輕惡心嘔吐程度，提示SOX 方案化療的胃腸道反應(yīng)更小。方鳳奇等[25]研究也證實(shí)，一線治療晚期胃癌，SOX 方案與DOF 方案療效相近，但在骨髓抑制、消化系反應(yīng)等不良反應(yīng)方面SOX 方案相對(duì)DOF 方案較輕，可于臨床實(shí)踐中進(jìn)一步推廣應(yīng)用。這是由于替吉奧膠囊中所含的奧替拉西鉀可特異性地抑制腸道黏膜細(xì)胞乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-氟尿嘧啶磷酸化而降低消化道內(nèi)5-氟尿嘧啶水平，從而減輕其引起的胃腸道反應(yīng)。還有研究[26]發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前采用SOX、DOF 不同輔助化療方案的安全性及療效相當(dāng)，SOX 方案直接住院費(fèi)用最低，效價(jià)比最優(yōu)。胃癌術(shù)后患者還有可能出現(xiàn)腹膜或肝臟等轉(zhuǎn)移。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組3年無(wú)進(jìn)展生存率、3年總生存率相仿，SOX 方案化療有助于延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。這是由于替吉奧膠囊中所含的吉美嘧啶可強(qiáng)力抑制二氫嘧啶脫氫酶活性而阻止5-氟尿嘧啶降解，使血液及腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的藥物濃度較長(zhǎng)時(shí)間維持較高的藥物濃度，進(jìn)而提高5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用時(shí)間，阻止病情進(jìn)展。此外毒副反應(yīng)更小可能也是患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)的重要因素之一。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌患者根治性手術(shù)后采用SOX 方案行輔助性化療較DCF 方案更有利于改善患者的腫瘤標(biāo)記物水平及KPS 評(píng)分，并能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展時(shí)間。