雜環(huán)手性輔助劑不對(duì)稱(chēng)合成方法綜述
——紀(jì)念有機(jī)立體化學(xué)名家Ernest L. Eliel 敎?zhǔn)?/h1>
2021-11-13 08:19:10何煦昌
合成化學(xué) 2021年10期
何煦昌
(中國(guó)科學(xué)院 上海藥物研究所 上海 201203)
立體化學(xué)是研究化合物三維空間的化學(xué)。許多分子具有三維結(jié)構(gòu)，通常能分為靜態(tài)和動(dòng)態(tài)立體化學(xué)。前者是分子的立體化學(xué)，處理立體異構(gòu)的種類(lèi)、結(jié)構(gòu)和命名。后者是反應(yīng)的立體化學(xué)，分析各類(lèi)化學(xué)反應(yīng)的立體化學(xué)要求和結(jié)果，包括立體異構(gòu)體的分離和相互轉(zhuǎn)變，往往又與反應(yīng)機(jī)理交織在一起。不僅在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，而且在其他各化學(xué)分支中，特別是迅速發(fā)展的分子生物學(xué)領(lǐng)域，立體化學(xué)已經(jīng)滲入它們的研究。
立體化學(xué)起源于19世紀(jì)初期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)若干有機(jī)化合物具有旋轉(zhuǎn)偏振光的性質(zhì)。無(wú)論它們是固體或液體，甚至在溶液狀態(tài)中，都具有旋光性，因此認(rèn)識(shí)到這是組成物質(zhì)的分子性質(zhì)。1848年，法國(guó)科學(xué)家Pasteur首次成功地從外消旋體中分離出右旋和左旋的酒石酸鈉銨鹽，提出右旋和左旋酒石酸分子間呈對(duì)映形態(tài)。1858年，Kekule、 Cooper等提出分子結(jié)構(gòu)理論，闡明碳的四價(jià)鍵結(jié)構(gòu)。1874年，Van’t Hoff和Le Bel分別獨(dú)立提出碳化合物的正四面體立體結(jié)構(gòu)，四個(gè)取代基在四面體的頂端。這樣碳化合物Cabcd(取代基a≠b≠c≠d)能排列成兩個(gè)互為鏡像的對(duì)映體，解釋了存在各種立體異構(gòu)體的可能, 從而奠定了有機(jī)立體化學(xué)的基礎(chǔ)。
20世紀(jì)40年代，Hassel用電子衍射法等方法證實(shí)環(huán)己烷分子呈椅式構(gòu)象，環(huán)己烷上取代基呈平伏鍵和直立鍵兩種構(gòu)象。隨后，50年代，Barton在研究甾族化合物中，分析了平伏鍵和直立鍵取代基的不同反應(yīng)性。1951年，Bijvoet應(yīng)用X射線衍射的反常散射技術(shù)，測(cè)得右旋酒石酸銣鈉鹽的絕對(duì)構(gòu)型，使早期德國(guó)化學(xué)家Fischer用(+)-甘油醛作標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)化學(xué)合成的一系列構(gòu)型相關(guān)的化合物具有絕對(duì)構(gòu)型的意義。20世紀(jì)50年代應(yīng)用了X-射線衍射結(jié)晶學(xué)技術(shù)，Pauling等研究α-角蛋白結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了它的螺旋空間結(jié)構(gòu)。隨后Watson和Crick闡明了脫氧核糖核酸的雙螺旋結(jié)構(gòu)，顯著地促進(jìn)了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展。
雖然有機(jī)化學(xué)教科書(shū)在談及機(jī)理問(wèn)題時(shí)會(huì)述及立體化學(xué)關(guān)聯(lián)，但當(dāng)時(shí)缺少系統(tǒng)介紹立體化學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容的敎科書(shū)。上世紀(jì)60年代初，Eliel敎?zhǔn)趯⑵湓诿绹?guó)Notre Dame大學(xué)的授課內(nèi)容，用3年時(shí)間整理后出版了有機(jī)立體化學(xué)教科書(shū) “Stereochemistry of Carbon Compounds”[1]。當(dāng)時(shí)出版新的立體化學(xué)敎科書(shū)喚起有機(jī)化學(xué)界的極大的注意。加州大學(xué)Heathcock敎?zhǔn)诋?dāng)時(shí)評(píng)論此書(shū)和Eliel與他人合作的“Conformational Analysis”[2]， 是上世紀(jì)中最有影響之兩本立體化學(xué)教科書(shū)。前者己被譯成徳文、日文、俄文等多種文本。雖然作者稱(chēng)此書(shū)是為學(xué)生獲得基本知識(shí)的敎科書(shū)，然而書(shū)中包含了的引證文獻(xiàn)以及詳細(xì)注釋,事實(shí)上是立體化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)參考書(shū)[3]。
在隨后的30年間，立體化學(xué)得到了極大的發(fā)展,特別是若干新概念術(shù)語(yǔ)的出現(xiàn)、立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)的引入和它的正確定義是立體化學(xué)發(fā)展的標(biāo)志之一。20世紀(jì)60年代中期，‘手性’術(shù)語(yǔ)正式引入至有機(jī)立體化學(xué)， ‘手性’確切表達(dá)分子存在對(duì)映異構(gòu)體的必要和充分條件。由Cahn、Ingold和Prelog等人發(fā)展的‘順序規(guī)則’方法，用R/S系統(tǒng)指明分子構(gòu)型，進(jìn)而‘前手性’概念引入，使分子中處于不同原子或基團(tuán)位置環(huán)境，即‘立體異位’的概念有了明確的立體化學(xué)表達(dá)和識(shí)別。 隨后‘立體異構(gòu)源因素’(stereogenic element)引入，又逐步取代手性因素即手性中心、軸和面命名。
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核磁共振光譜儀，旋光譜、圓二色散以及各種氣、液相色譜工具，為立體異構(gòu)體定量分析提供有力的方法。用單一波長(zhǎng)測(cè)定化合物比旋光值，不再是一個(gè)必要的方法。因此‘光學(xué)異構(gòu)’、‘光學(xué)拆分’ 前綴的術(shù)語(yǔ)逐步淘汰。
為了達(dá)到最新的發(fā)展立體化學(xué)廣泛內(nèi)容教科書(shū)，在1994年Eliel和Wilen以及Mander合作,經(jīng)過(guò)多年修改補(bǔ)充最新資料，出版新書(shū)“Stereochemistry of Organic Compounds”[4]。盡管作者在新書(shū)序言中闡明，由于篇幅限制排除了某些范圍,如髙聚物、Woodward-Hoffmann軌道對(duì)稱(chēng)規(guī)則,但仍引証參考文獻(xiàn)。書(shū)末附有立體化學(xué)詞匯表，IUPAC(純粹和應(yīng)用化學(xué)國(guó)際協(xié)會(huì))隨后推薦的立體化學(xué)基本術(shù)語(yǔ)‘Basic Terminology of Stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996)’[5],其中多采用了Eliel的提法。Seeman博士對(duì)此書(shū)提出了高度評(píng)價(jià):很難想象在那個(gè)階段, 由任何其他作者或小組能更詳情、更完整的完成權(quán)威性単獨(dú)壹卷的立體化學(xué)題目。此書(shū)己成為有機(jī)化學(xué)工作者和藥物研究人員查詢(xún)立體化學(xué)基本知識(shí)的小百科全書(shū)。
立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映體之間，具有不同的生理活性。上世紀(jì)90年代開(kāi)始，藥審部門(mén)提倡對(duì)單一立體異構(gòu)體進(jìn)行藥理和臨床試驗(yàn)。以單獨(dú)立體異構(gòu)體上市, 手性藥物的發(fā)展[6]是藥物發(fā)展的新里程碑, 它有力推進(jìn)更安全、更有效的藥物的上市。
Scheme 1
2001年,Eliel又與Doyle合作,刪去迅速發(fā)展的立體選擇性合成的內(nèi)容,出版了縮寫(xiě)本“Basic Organic Stereochemistry”[7]。隨后由鄧并組織主譯成中文版的“基礎(chǔ)有機(jī)立體化學(xué)”[8]己經(jīng)在2005年聞世，極大方便中國(guó)有機(jī)化學(xué)工作者查閱立體化學(xué)基本知識(shí)。
隨著20世紀(jì)的最后一年人類(lèi)基因組框架的描述，21世紀(jì)又揭開(kāi)蛋白組學(xué)研究的篇章。運(yùn)用分子生物學(xué)各種手段，對(duì)蛋白質(zhì)、核酸、糖類(lèi)和脂類(lèi)各種形式復(fù)合物的立體三維精細(xì)結(jié)構(gòu)和功能，揭示生命活動(dòng)的規(guī)律和本質(zhì)，對(duì)科技工作者提出極大的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)代的有機(jī)立體化學(xué)的書(shū)也向結(jié)合生物醫(yī)學(xué)方向發(fā)展[9]。
關(guān)于Eliel 教授大量立體化學(xué)研究， 特別是構(gòu)象分析的工作，可以從他的書(shū)中和文獻(xiàn)里查閱到。我在此文中僅述及討論我在他組工作時(shí)的不對(duì)稱(chēng)合成的研究,從中可以了解他基礎(chǔ)研究的設(shè)計(jì)思路。
2.1 不對(duì)稱(chēng)合成的手性輔助劑的目標(biāo)和控制反應(yīng)的有利條件
上世紀(jì)七十年代前,不對(duì)稱(chēng)合成經(jīng)歷起始的過(guò)程, 需要的立體異構(gòu)體產(chǎn)率并不高，同時(shí)伴隨不需要的異構(gòu)體，往往不易分離純化，也就缺乏實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。1974年Eliel研究的不對(duì)稱(chēng)合成的文章中[10]先簡(jiǎn)要總結(jié)了當(dāng)時(shí)不對(duì)稱(chēng)合成的形勢(shì)，在僅有的數(shù)種高立體選擇反應(yīng)中，如硼氫化反應(yīng), 反應(yīng)產(chǎn)物超過(guò)90%的光學(xué)純度，但是手性試劑不能回收。Eliel提出了應(yīng)用手性輔助劑的不對(duì)稱(chēng)合成基礎(chǔ)研究目標(biāo):(1)需要高立體選擇和化學(xué)產(chǎn)率的立體異構(gòu)體;(2)使用了手性輔助劑, 手性產(chǎn)物需要很容易與輔助劑分離;(3)除非手性輔助劑相較產(chǎn)物是非常便宜，手性輔助劑需要回收且沒(méi)有減小其純度。Eliel根據(jù)自己構(gòu)象分析的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合他人高立體選擇性的反應(yīng)，提出了不對(duì)稱(chēng)合成的3個(gè)控制反應(yīng)有利條件：(1)控制反應(yīng)底物為相對(duì)剛性環(huán)。使試劑從一邊比另一邊更容易進(jìn)攻;(2)多功能團(tuán)的手性輔助劑能夠有兩個(gè)配位位點(diǎn)與金屬試劑鰲合后，控制進(jìn)攻試劑方向;(3)反應(yīng)物和試劑形成相當(dāng)緊湊的絡(luò)合物，來(lái)控制試劑進(jìn)攻底物兩個(gè)前手性面的其中一個(gè)方位。盡管在當(dāng)時(shí)高立體選擇合成的范例不多,提出這3條控制反應(yīng)因素,至今在設(shè)計(jì)不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)時(shí)仍具有參考價(jià)值。
2.2 采用1，3-氧硫雜環(huán)己烷手性輔助劑
Eliel研究的手性輔助劑的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)設(shè)計(jì)的研究程序:首先是從自己構(gòu)象分析研究中,研究六元環(huán)不同構(gòu)象中取代基位置的反應(yīng)性能，又在雜環(huán)之間分析優(yōu)選,挑選出1，3-氧硫雜環(huán)己烷(1,3-oxathiane)進(jìn)行手性輔助劑不對(duì)稱(chēng)合成[11]:從單環(huán)1，3-氧硫雜環(huán)己烷的反應(yīng)結(jié)果[12],進(jìn)而設(shè)計(jì)合成了更剛性二元反式并環(huán)作為手性輔助劑,從天然產(chǎn)物(+)-胡薄荷酮[(+)-pulegone]得到反式全氫苯并1，3-氧硫雜環(huán)己烷手性輔助劑X(見(jiàn)Scheme 1)。關(guān)鍵的立體選擇性反應(yīng)按照Cram規(guī)則，格氏試劑中金屬元素與?；涎鹾碗s環(huán)上氧原子同時(shí)鰲合，直鏈反應(yīng)底物醛基嵌入1,3-氧硫雜環(huán)己烷的2位,有效地保護(hù)醛基又符合他提出的反應(yīng)環(huán)境來(lái)控制關(guān)鍵的立體選擇性，反應(yīng)后釋放的醛基被進(jìn)一步改造，可合成手性叔a-羥基醛,a-羥基酸和取代乙二醇等類(lèi)化合物,得到較高的立體選擇性產(chǎn)物?；厥盏氖中暂o助劑前體羥基硫醇A,可進(jìn)一步循環(huán)使用[13]。
Chart 1
Scheme 2
表1 產(chǎn)物的立體選擇性
Scheme 3
表2 產(chǎn)物立體選擇性
2.3 采用1，3-氧硫雜環(huán)己烷手性輔助劑合成目標(biāo)化合物
利用全氫苯并1，3-氧硫雜環(huán)己烷手性輔助劑, 在他的研究小組合成了一系列髙純度的立體異構(gòu)體目標(biāo)化合物，見(jiàn)Chart 1。
2.4 合成1，3-氧氮雜環(huán)己烷手性輔助劑
Eliel敎?zhǔn)趯⑹中暂o助劑應(yīng)用進(jìn)行改進(jìn)：將1，3-氧硫雜環(huán)己烷中的硫原子改為氮原子，成為1，3-氧氮雜環(huán)己烷(1，3-oxazine)，這個(gè)研究任務(wù)在我申請(qǐng)到他研究組的研究位置后，由我起始執(zhí)行，首先制備了N-芐基-4,4,7a-三甲基-trans-八氫-苯并1，3-氧氮雜環(huán)己烷作為手性輔助劑(Scheme 1 中Y)，其關(guān)鍵反應(yīng)同樣按照Cram 規(guī)則，立體選擇性是很高的[14](表1)。
手性輔助劑2-位上烷基酮合成比芳香基酮稍復(fù)雜，相應(yīng)2-位甲基酮輔助劑Z合成[15]見(jiàn)Scheme 3。
Z反應(yīng)生成2-位烷氧基加成物,或者是被還原產(chǎn)物(R=H)M,其反應(yīng)立體選擇性初步結(jié)果見(jiàn)Table 2。
由1，3-氧氮雜環(huán)己烷Y作為手性輔助劑的優(yōu)點(diǎn)是顯著的,首先制備方法更容易(比較Scheme 1和3),由我發(fā)展制備的羥基胺B與有機(jī)芳香酸成鹽結(jié)晶,能達(dá)到高純度的手性輔助劑前體B。 這在手性輔助劑進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)合成中很重要, 除了手性輔助劑易于純化,還影響反應(yīng)產(chǎn)物立體選擇性的正確結(jié)果。 除了在輔助劑Y反應(yīng)底物成剛性雜環(huán)控制格氐試劑進(jìn)攻方向，并且由于氮原子上帶有芐基有效阻攔住另一面方向，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，仍獲得高度立體選擇性結(jié)果,最后如需要的產(chǎn)物不帶堿性基團(tuán),普通的酸堿后處理, 手性輔助劑前體B就回收了,非常方便可進(jìn)一步使用。這顯然更符合他提出的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)目標(biāo)。
2.5 采用1，3-氧氮雜環(huán)己烷手性輔助劑合成各種目標(biāo)化合物
1991年,由于Eliel已退休,N-芐基-4,4,7a-三甲基-trans-八氫-苯并1，3-氧氮雜環(huán)己烷Y作為手性輔助劑工作在他研究組沒(méi)有進(jìn)一步繼續(xù)。然而這個(gè)手性輔助劑前體B(或者改變氮上取代基)因?yàn)樗闹苽浼兓菀椎膬?yōu)點(diǎn),它又符合綠色化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)(相對(duì)于含硫化合物的異味，1，3-氧氮雜環(huán)己烷衍生物沒(méi)有任何嗅覺(jué)味)，被其他研究組陸續(xù)開(kāi)發(fā)應(yīng)用到各種類(lèi)型不對(duì)稱(chēng)合成中使用。例如：高對(duì)映選擇合成伯胺類(lèi)[16],進(jìn)而合成對(duì)映純伯胺類(lèi)化合物([17]；使用TMSCF3加成，得到相應(yīng)對(duì)映致富的三氟甲基的1,2-醇或1,2-氨基醇[18]； 用2-位上取代的雙鍵底物和PhSeCl進(jìn)行反應(yīng)，得到區(qū)域和立體選擇甲氧硒化產(chǎn)物[19]；制備對(duì)映純1-取代1H-2-苯并吡喃[20]；與氧化腈的1，3-環(huán)化和偶極環(huán)加成用于2-異噁唑烷類(lèi)化合物[21]；用于合成對(duì)映純七元環(huán)1-氧雜-4-氮雜環(huán)庚烷類(lèi)化合物[22]；合成催化劑,用于二乙基鋅對(duì)映選擇加成到醛類(lèi)化合物[23]；用于非對(duì)映選擇擇Yang光環(huán)化反應(yīng)，合成2,3-取代-氮雜環(huán)丁醇-3類(lèi)衍生物[24]；作為屏蔽醛和手性模板進(jìn)分子間Pauson-Khand反應(yīng)[25]；用于合成含氧或氮雜環(huán)化合物,使用閉環(huán)烯烴換位反應(yīng)[26]；用于合成對(duì)映純cis-3,4-二取代-3-羥基-吡咯烷類(lèi)化合物[27]；用于合成3-取代異苯并呋喃酮雜環(huán)化合物[28]；應(yīng)用Diels-Alder反應(yīng)的手性模板,作為合成三取代四氫環(huán)氧異吲哚酮類(lèi)化合物[29]；在Eliel敎?zhǔn)讷@得“手性獎(jiǎng)”的專(zhuān)輯中，手性輔助劑Y應(yīng)用于各種目標(biāo)不對(duì)稱(chēng)合成，被人稱(chēng)為“Eliel合成子”(Eliel-synthon)[30]。由于手性藥物發(fā)展的需要,為了提供單一的立體異構(gòu)體,立體選擇合成是近年來(lái)有機(jī)合成發(fā)展最快領(lǐng)域之一。使用手性催化劑是不對(duì)稱(chēng)合成發(fā)展最有效領(lǐng)域。2001年，3-位催化不對(duì)稱(chēng)合成的研究學(xué)者，Knowles, Sharpless和Noyori獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就是例證。不對(duì)稱(chēng)合成各種方法是相互補(bǔ)充的[31]根據(jù)實(shí)際需求，選擇不同方法不對(duì)稱(chēng)合成，提供各種不同目標(biāo)化合物[32]。進(jìn)而催化不對(duì)稱(chēng)合成的研究中，除了由金屬催化外，也出現(xiàn)有機(jī)小分子催化[33]。應(yīng)用各種手性輔助劑不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中要引入和除去手性輔助劑,額外增加了兩步。但是在需要小量樣品, 如初步藥理篩選僅需要小量樣品，使用手性模板，即反應(yīng)后手性輔助劑部分結(jié)合至反應(yīng)產(chǎn)物(上述若干例子中輔助劑上氮原子上取代基改變后，結(jié)合到反應(yīng)產(chǎn)物中而輔助劑本身無(wú)法回收)也是可以選用的方法之一。
Eliel敎?zhǔn)诘难芯渴紫仁乔逦恼J(rèn)定目標(biāo),然后是‘堅(jiān)持’。他指出在科學(xué)領(lǐng)域，甚至最好的設(shè)計(jì)思想也經(jīng)常末達(dá)到，要及時(shí)變換你的方法，判斷成為合理性的過(guò)程。如果你立刻放棄,就根本得不到任何東西。除了自己提出方案還要與他人討論聽(tīng)取意見(jiàn)，最后權(quán)衡各因素作出調(diào)整決定。
從基礎(chǔ)研究到推廣應(yīng)用往往需要多年的工作積累。想短期內(nèi)基礎(chǔ)研究取得成果的機(jī)會(huì)是少的，要長(zhǎng)期的不斷努力。另外,他講述自己研究的習(xí)慣是擴(kuò)展思路，了解世界上科學(xué)發(fā)展情況，甚至離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室不直接做研究還是閱覽各種期刋。以便在談?wù)?、?xiě)書(shū)或評(píng)審稿件時(shí)，知悉各種新進(jìn)展，否則是學(xué)術(shù)僵化[34]。
講到要保持技術(shù)領(lǐng)先,基礎(chǔ)研究是至關(guān)重要的。Eliel得到美國(guó)化學(xué)會(huì)中最高級(jí)的Priestley獎(jiǎng)[35]，他得獎(jiǎng)演講中談到基礎(chǔ)研究的重要意義[36]。強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)研究中他同時(shí)也談到“偶然性”，例舉了1946年美國(guó)物理學(xué)家F.Bloch和E.M.Purcell獨(dú)立核磁共振研究，發(fā)現(xiàn)核磁矩和順磁現(xiàn)象，1952年獲得諾貝爾物理獎(jiǎng)。不久之后其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用于檢測(cè)化學(xué)結(jié)構(gòu)的質(zhì)子和碳-13，為化學(xué)工作者提供了分子結(jié)構(gòu)訊息。隨后科學(xué)家應(yīng)用3D技術(shù)，核磁共振能夠顯現(xiàn)動(dòng)物和人類(lèi)的器官，觀察其機(jī)能。沒(méi)有早期物理家的基礎(chǔ)研究，就不會(huì)有現(xiàn)今的應(yīng)用奇跡。Eliel還舉了不少例子,如作為延遲艾滋病藥物的AZT,它是在上世紀(jì)六十年代篩選癌癥化療藥物時(shí)合成、但被篩選掉的。但是20年后發(fā)現(xiàn)它有效抑制了逆轉(zhuǎn)錄酶病毒。這些都是了歷史上的基礎(chǔ)研究和技術(shù)應(yīng)用相互交織的范例?？梢?jiàn)基礎(chǔ)研究成是成為應(yīng)用技術(shù)結(jié)果的先驅(qū)力量。 當(dāng)然我們?cè)诨A(chǔ)研究中要經(jīng)得起‘失敗’的考驗(yàn),新藥開(kāi)發(fā)中成功率不高,要經(jīng)受‘失敗’的準(zhǔn)備，但沒(méi)有前期的工作,也沒(méi)有AZT的“偶然性”。據(jù)報(bào)導(dǎo)美國(guó)FDA統(tǒng)計(jì)進(jìn)入臨床一期的藥物，最終獲得批準(zhǔn)上市的成功率不足10%。我們每個(gè)做基礎(chǔ)研究人不是都能變成‘大咖’，但總有人能‘冒泡’。
Eliel不僅回憶現(xiàn)今的技術(shù)應(yīng)用許多都是二次大戰(zhàn)前后的基礎(chǔ)研究的成果，更是預(yù)警了將來(lái)的若干問(wèn)題。如能源問(wèn)題,石油資源終將會(huì)耗盡，他提出了核能是否為將來(lái)的安全能源？還有癌癥的治療,氣候變化預(yù)報(bào)等諸多問(wèn)題。他強(qiáng)調(diào)要增加基礎(chǔ)研究投資,并提出要促進(jìn)研究單位和工業(yè)單位加強(qiáng)合作。Eliel又進(jìn)一步指出當(dāng)今化學(xué)家面臨的挑戰(zhàn):化學(xué)仍然是主要的科學(xué)，然而它振奮人心的范圍已經(jīng)向著外圍進(jìn)展，如材料科學(xué)，環(huán)境化學(xué)或化學(xué)生物學(xué)。我們能看到近年來(lái)諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)奨獲得者并非純化學(xué)研究，似乎是交義學(xué)科居多。此外，哈佛大學(xué)的化學(xué)系二十多年前,就改為化學(xué)和化學(xué)生物系了。保持化學(xué)的核心的存在，還要轉(zhuǎn)向這些前沿的交叉領(lǐng)域科學(xué)。另外一個(gè)問(wèn)題是一般公眾缺乏對(duì)科學(xué)理解,需要進(jìn)一步擴(kuò)大宣傳,這是科學(xué)工作者的應(yīng)盡責(zé)任。
我們廣大科技工作者要從國(guó)家的需要出發(fā)，在核心領(lǐng)域加強(qiáng)原創(chuàng)性，以堅(jiān)定的決心，面對(duì)世界科技前沿，努力實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)。
Eliel在他的職業(yè)領(lǐng)域眾多貢獻(xiàn)，包括立體化學(xué)和構(gòu)象分析研究影響眾多的化學(xué)工作者, 他從事專(zhuān)業(yè)教學(xué)50年,培養(yǎng)了上百位博士生和博士后研究人員,科學(xué)著作除了前面述及的敎科參考書(shū),從1967起組織出版20多卷“Topics in Stereochemistry”，包含了立體化學(xué)的各方面進(jìn)展前沿，并發(fā)表了近300篇研究論文[37]。還在通俗的 J Chem Edu上曾發(fā)表十余篇普及文章，例如1971年的關(guān)于化學(xué)命名的文章[38],講述了他的1962敎科書(shū)出版后十年間立體化學(xué)命名的重要進(jìn)展。Eliel在美國(guó)國(guó)內(nèi)和國(guó)際上獲得了許多獎(jiǎng)項(xiàng),1972年他成為美國(guó)科學(xué)院院士。從上世紀(jì)50年代起他長(zhǎng)期在美國(guó)化學(xué)會(huì)中擔(dān)任多個(gè)職務(wù)，1985～1993年任美國(guó)化學(xué)會(huì)董事會(huì)成員,其中1987～1989年任主席。1992年當(dāng)選為美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)[39]。
在推進(jìn)全球化加強(qiáng)國(guó)際化學(xué)交流中, 他在世界各國(guó)用英文，徳文或西班牙語(yǔ)做報(bào)告，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。上世紀(jì)八十年代中曾經(jīng)訪問(wèn)中國(guó)，我在上海有機(jī)化學(xué)研究所聽(tīng)過(guò)他的不對(duì)稱(chēng)合成的報(bào)告。
2016年，在Eliel敎?zhǔn)谌ナ?年后,美國(guó)化學(xué)會(huì)在費(fèi)城秋季全國(guó)會(huì)議舉辦了專(zhuān)題討論會(huì)“Connectivity and Global Reach of Chemistry: Honoring the Life and Scientific Contributions of Ernest L. Eliel”,為紀(jì)念他在有機(jī)立體化學(xué)尤其構(gòu)象分析的科學(xué)貢獻(xiàn)，以及作為美國(guó)化學(xué)會(huì)的領(lǐng)導(dǎo)，認(rèn)識(shí)到全球化的重要，促進(jìn)化學(xué)的國(guó)際交流所作的貢獻(xiàn)。會(huì)后，美國(guó)化學(xué)會(huì)出版專(zhuān)題論文集輯“Stereochemistry and Global Connectivity: The Legacy of Ernest L. Eliel”1257和1258卷[40], 書(shū)中總結(jié)Eliel敎?zhǔn)谒牧Ⅲw化學(xué)和化學(xué)交流全球化的二大突出貢獻(xiàn),尤其提到他的立體化學(xué)敎科書(shū)影響了幾代有機(jī)化學(xué)工作者。
書(shū)中Eliel的好友Seeman博士準(zhǔn)備了第一手資料詳細(xì)敍述他一生的成長(zhǎng),包括科學(xué)專(zhuān)業(yè)貢獻(xiàn)以及服務(wù)于社會(huì)推動(dòng)國(guó)際化學(xué)專(zhuān)業(yè)交流。我也從他的回憶中,深入解了Eliel專(zhuān)業(yè)生涯外和他的傳奇人生[41]。此外，Eliel在美國(guó)化學(xué)會(huì)長(zhǎng)期工作，特別在擔(dān)任化學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)期間，依靠他能掌握西班牙語(yǔ)，擴(kuò)大加強(qiáng)與拉丁美洲各國(guó)化學(xué)界聯(lián)系，尤其克服障礙促進(jìn)和古巴的聯(lián)系，被古巴的科學(xué)家記錄在論文集中[42]。
在Eliel敎?zhǔn)趯?shí)驗(yàn)室，我學(xué)會(huì)了操作高分辨核磁共振儀,并發(fā)表了兩篇論文。其中氫譜和碳譜均為自己動(dòng)手完成的測(cè)試。通常自己當(dāng)天分析出譜,提高了工作效率。以后還學(xué)會(huì)DEPT技術(shù)以及質(zhì)子和碳-13二維相關(guān)圖譜操作,對(duì)證明分子結(jié)構(gòu)極有幫助。
回國(guó)后我調(diào)往上海藥物所工作，針對(duì)于國(guó)際上興起更有效和安全的單獨(dú)立體異構(gòu)體上市的趨勢(shì)，綜述了手性藥物的發(fā)展[6]。 針對(duì)國(guó)內(nèi)有機(jī)敎科書(shū)立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)中若干問(wèn)題，寫(xiě)了綜述有機(jī)立體化學(xué)中若干術(shù)語(yǔ)和命名的討論[43], 在起草中, 我有些問(wèn)題詢(xún)問(wèn)過(guò)他，不久他詳細(xì)回復(fù)我問(wèn)題。在我們自己執(zhí)行不對(duì)稱(chēng)合成中,綜述了不對(duì)稱(chēng)有機(jī)合成和反應(yīng)的分類(lèi)[31]。閱讀了Eliel指出的不適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)命名[44]等有關(guān)文章后,針對(duì)‘手性’術(shù)語(yǔ)的過(guò)度使用,與吳毓林合作講述立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)‘手性’及其應(yīng)用范圍[45]。由中國(guó)化學(xué)會(huì)有機(jī)化合物命名審定委員會(huì)組織的“有機(jī)化合物命名原則(1997)”,我參與起草了其中第七章立體化學(xué)的內(nèi)容[46]。
謹(jǐn)以此文回憶Eliel教授的所作的若干有機(jī)立體化學(xué)中卓越的貢獻(xiàn)和影響,以及介紹他在全球化學(xué)交流中的作用，紀(jì)念他的壹佰周年誕辰。
致謝:首先非常感謝美國(guó)友人Jeffrey I. Seeman博士贈(zèng)送的大量資料,使我能夠更深切地了解Eliel敎?zhǔn)?。其次要感謝多位同事和學(xué)生在文獻(xiàn)查詢(xún)方面提供的幫助。沒(méi)有他們的協(xié)助，我無(wú)法完成此文。
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何煦昌
(中國(guó)科學(xué)院 上海藥物研究所 上海 201203)
立體化學(xué)是研究化合物三維空間的化學(xué)。許多分子具有三維結(jié)構(gòu)，通常能分為靜態(tài)和動(dòng)態(tài)立體化學(xué)。前者是分子的立體化學(xué)，處理立體異構(gòu)的種類(lèi)、結(jié)構(gòu)和命名。后者是反應(yīng)的立體化學(xué)，分析各類(lèi)化學(xué)反應(yīng)的立體化學(xué)要求和結(jié)果，包括立體異構(gòu)體的分離和相互轉(zhuǎn)變，往往又與反應(yīng)機(jī)理交織在一起。不僅在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，而且在其他各化學(xué)分支中，特別是迅速發(fā)展的分子生物學(xué)領(lǐng)域，立體化學(xué)已經(jīng)滲入它們的研究。
立體化學(xué)起源于19世紀(jì)初期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)若干有機(jī)化合物具有旋轉(zhuǎn)偏振光的性質(zhì)。無(wú)論它們是固體或液體，甚至在溶液狀態(tài)中，都具有旋光性，因此認(rèn)識(shí)到這是組成物質(zhì)的分子性質(zhì)。1848年，法國(guó)科學(xué)家Pasteur首次成功地從外消旋體中分離出右旋和左旋的酒石酸鈉銨鹽，提出右旋和左旋酒石酸分子間呈對(duì)映形態(tài)。1858年，Kekule、 Cooper等提出分子結(jié)構(gòu)理論，闡明碳的四價(jià)鍵結(jié)構(gòu)。1874年，Van’t Hoff和Le Bel分別獨(dú)立提出碳化合物的正四面體立體結(jié)構(gòu)，四個(gè)取代基在四面體的頂端。這樣碳化合物Cabcd(取代基a≠b≠c≠d)能排列成兩個(gè)互為鏡像的對(duì)映體，解釋了存在各種立體異構(gòu)體的可能, 從而奠定了有機(jī)立體化學(xué)的基礎(chǔ)。
20世紀(jì)40年代，Hassel用電子衍射法等方法證實(shí)環(huán)己烷分子呈椅式構(gòu)象，環(huán)己烷上取代基呈平伏鍵和直立鍵兩種構(gòu)象。隨后，50年代，Barton在研究甾族化合物中，分析了平伏鍵和直立鍵取代基的不同反應(yīng)性。1951年，Bijvoet應(yīng)用X射線衍射的反常散射技術(shù)，測(cè)得右旋酒石酸銣鈉鹽的絕對(duì)構(gòu)型，使早期德國(guó)化學(xué)家Fischer用(+)-甘油醛作標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)化學(xué)合成的一系列構(gòu)型相關(guān)的化合物具有絕對(duì)構(gòu)型的意義。20世紀(jì)50年代應(yīng)用了X-射線衍射結(jié)晶學(xué)技術(shù)，Pauling等研究α-角蛋白結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了它的螺旋空間結(jié)構(gòu)。隨后Watson和Crick闡明了脫氧核糖核酸的雙螺旋結(jié)構(gòu)，顯著地促進(jìn)了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展。
雖然有機(jī)化學(xué)教科書(shū)在談及機(jī)理問(wèn)題時(shí)會(huì)述及立體化學(xué)關(guān)聯(lián)，但當(dāng)時(shí)缺少系統(tǒng)介紹立體化學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容的敎科書(shū)。上世紀(jì)60年代初，Eliel敎?zhǔn)趯⑵湓诿绹?guó)Notre Dame大學(xué)的授課內(nèi)容，用3年時(shí)間整理后出版了有機(jī)立體化學(xué)教科書(shū) “Stereochemistry of Carbon Compounds”[1]。當(dāng)時(shí)出版新的立體化學(xué)敎科書(shū)喚起有機(jī)化學(xué)界的極大的注意。加州大學(xué)Heathcock敎?zhǔn)诋?dāng)時(shí)評(píng)論此書(shū)和Eliel與他人合作的“Conformational Analysis”[2]， 是上世紀(jì)中最有影響之兩本立體化學(xué)教科書(shū)。前者己被譯成徳文、日文、俄文等多種文本。雖然作者稱(chēng)此書(shū)是為學(xué)生獲得基本知識(shí)的敎科書(shū)，然而書(shū)中包含了的引證文獻(xiàn)以及詳細(xì)注釋,事實(shí)上是立體化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)參考書(shū)[3]。
在隨后的30年間，立體化學(xué)得到了極大的發(fā)展,特別是若干新概念術(shù)語(yǔ)的出現(xiàn)、立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)的引入和它的正確定義是立體化學(xué)發(fā)展的標(biāo)志之一。20世紀(jì)60年代中期，‘手性’術(shù)語(yǔ)正式引入至有機(jī)立體化學(xué)， ‘手性’確切表達(dá)分子存在對(duì)映異構(gòu)體的必要和充分條件。由Cahn、Ingold和Prelog等人發(fā)展的‘順序規(guī)則’方法，用R/S系統(tǒng)指明分子構(gòu)型，進(jìn)而‘前手性’概念引入，使分子中處于不同原子或基團(tuán)位置環(huán)境，即‘立體異位’的概念有了明確的立體化學(xué)表達(dá)和識(shí)別。 隨后‘立體異構(gòu)源因素’(stereogenic element)引入，又逐步取代手性因素即手性中心、軸和面命名。
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核磁共振光譜儀，旋光譜、圓二色散以及各種氣、液相色譜工具，為立體異構(gòu)體定量分析提供有力的方法。用單一波長(zhǎng)測(cè)定化合物比旋光值，不再是一個(gè)必要的方法。因此‘光學(xué)異構(gòu)’、‘光學(xué)拆分’ 前綴的術(shù)語(yǔ)逐步淘汰。
為了達(dá)到最新的發(fā)展立體化學(xué)廣泛內(nèi)容教科書(shū)，在1994年Eliel和Wilen以及Mander合作,經(jīng)過(guò)多年修改補(bǔ)充最新資料，出版新書(shū)“Stereochemistry of Organic Compounds”[4]。盡管作者在新書(shū)序言中闡明，由于篇幅限制排除了某些范圍,如髙聚物、Woodward-Hoffmann軌道對(duì)稱(chēng)規(guī)則,但仍引証參考文獻(xiàn)。書(shū)末附有立體化學(xué)詞匯表，IUPAC(純粹和應(yīng)用化學(xué)國(guó)際協(xié)會(huì))隨后推薦的立體化學(xué)基本術(shù)語(yǔ)‘Basic Terminology of Stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996)’[5],其中多采用了Eliel的提法。Seeman博士對(duì)此書(shū)提出了高度評(píng)價(jià):很難想象在那個(gè)階段, 由任何其他作者或小組能更詳情、更完整的完成權(quán)威性単獨(dú)壹卷的立體化學(xué)題目。此書(shū)己成為有機(jī)化學(xué)工作者和藥物研究人員查詢(xún)立體化學(xué)基本知識(shí)的小百科全書(shū)。
立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映體之間，具有不同的生理活性。上世紀(jì)90年代開(kāi)始，藥審部門(mén)提倡對(duì)單一立體異構(gòu)體進(jìn)行藥理和臨床試驗(yàn)。以單獨(dú)立體異構(gòu)體上市, 手性藥物的發(fā)展[6]是藥物發(fā)展的新里程碑, 它有力推進(jìn)更安全、更有效的藥物的上市。
Scheme 1
2001年,Eliel又與Doyle合作,刪去迅速發(fā)展的立體選擇性合成的內(nèi)容,出版了縮寫(xiě)本“Basic Organic Stereochemistry”[7]。隨后由鄧并組織主譯成中文版的“基礎(chǔ)有機(jī)立體化學(xué)”[8]己經(jīng)在2005年聞世，極大方便中國(guó)有機(jī)化學(xué)工作者查閱立體化學(xué)基本知識(shí)。
隨著20世紀(jì)的最后一年人類(lèi)基因組框架的描述，21世紀(jì)又揭開(kāi)蛋白組學(xué)研究的篇章。運(yùn)用分子生物學(xué)各種手段，對(duì)蛋白質(zhì)、核酸、糖類(lèi)和脂類(lèi)各種形式復(fù)合物的立體三維精細(xì)結(jié)構(gòu)和功能，揭示生命活動(dòng)的規(guī)律和本質(zhì)，對(duì)科技工作者提出極大的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)代的有機(jī)立體化學(xué)的書(shū)也向結(jié)合生物醫(yī)學(xué)方向發(fā)展[9]。
關(guān)于Eliel 教授大量立體化學(xué)研究， 特別是構(gòu)象分析的工作，可以從他的書(shū)中和文獻(xiàn)里查閱到。我在此文中僅述及討論我在他組工作時(shí)的不對(duì)稱(chēng)合成的研究,從中可以了解他基礎(chǔ)研究的設(shè)計(jì)思路。
2.1 不對(duì)稱(chēng)合成的手性輔助劑的目標(biāo)和控制反應(yīng)的有利條件
上世紀(jì)七十年代前,不對(duì)稱(chēng)合成經(jīng)歷起始的過(guò)程, 需要的立體異構(gòu)體產(chǎn)率并不高，同時(shí)伴隨不需要的異構(gòu)體，往往不易分離純化，也就缺乏實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。1974年Eliel研究的不對(duì)稱(chēng)合成的文章中[10]先簡(jiǎn)要總結(jié)了當(dāng)時(shí)不對(duì)稱(chēng)合成的形勢(shì)，在僅有的數(shù)種高立體選擇反應(yīng)中，如硼氫化反應(yīng), 反應(yīng)產(chǎn)物超過(guò)90%的光學(xué)純度，但是手性試劑不能回收。Eliel提出了應(yīng)用手性輔助劑的不對(duì)稱(chēng)合成基礎(chǔ)研究目標(biāo):(1)需要高立體選擇和化學(xué)產(chǎn)率的立體異構(gòu)體;(2)使用了手性輔助劑, 手性產(chǎn)物需要很容易與輔助劑分離;(3)除非手性輔助劑相較產(chǎn)物是非常便宜，手性輔助劑需要回收且沒(méi)有減小其純度。Eliel根據(jù)自己構(gòu)象分析的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合他人高立體選擇性的反應(yīng)，提出了不對(duì)稱(chēng)合成的3個(gè)控制反應(yīng)有利條件：(1)控制反應(yīng)底物為相對(duì)剛性環(huán)。使試劑從一邊比另一邊更容易進(jìn)攻;(2)多功能團(tuán)的手性輔助劑能夠有兩個(gè)配位位點(diǎn)與金屬試劑鰲合后，控制進(jìn)攻試劑方向;(3)反應(yīng)物和試劑形成相當(dāng)緊湊的絡(luò)合物，來(lái)控制試劑進(jìn)攻底物兩個(gè)前手性面的其中一個(gè)方位。盡管在當(dāng)時(shí)高立體選擇合成的范例不多,提出這3條控制反應(yīng)因素,至今在設(shè)計(jì)不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)時(shí)仍具有參考價(jià)值。
2.2 采用1，3-氧硫雜環(huán)己烷手性輔助劑
Eliel研究的手性輔助劑的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)設(shè)計(jì)的研究程序:首先是從自己構(gòu)象分析研究中,研究六元環(huán)不同構(gòu)象中取代基位置的反應(yīng)性能，又在雜環(huán)之間分析優(yōu)選,挑選出1，3-氧硫雜環(huán)己烷(1,3-oxathiane)進(jìn)行手性輔助劑不對(duì)稱(chēng)合成[11]:從單環(huán)1，3-氧硫雜環(huán)己烷的反應(yīng)結(jié)果[12],進(jìn)而設(shè)計(jì)合成了更剛性二元反式并環(huán)作為手性輔助劑,從天然產(chǎn)物(+)-胡薄荷酮[(+)-pulegone]得到反式全氫苯并1，3-氧硫雜環(huán)己烷手性輔助劑X(見(jiàn)Scheme 1)。關(guān)鍵的立體選擇性反應(yīng)按照Cram規(guī)則，格氏試劑中金屬元素與?；涎鹾碗s環(huán)上氧原子同時(shí)鰲合，直鏈反應(yīng)底物醛基嵌入1,3-氧硫雜環(huán)己烷的2位,有效地保護(hù)醛基又符合他提出的反應(yīng)環(huán)境來(lái)控制關(guān)鍵的立體選擇性，反應(yīng)后釋放的醛基被進(jìn)一步改造，可合成手性叔a-羥基醛,a-羥基酸和取代乙二醇等類(lèi)化合物,得到較高的立體選擇性產(chǎn)物?；厥盏氖中暂o助劑前體羥基硫醇A,可進(jìn)一步循環(huán)使用[13]。
Chart 1
Scheme 2
表1 產(chǎn)物的立體選擇性
Scheme 3
表2 產(chǎn)物立體選擇性
2.3 采用1，3-氧硫雜環(huán)己烷手性輔助劑合成目標(biāo)化合物
利用全氫苯并1，3-氧硫雜環(huán)己烷手性輔助劑, 在他的研究小組合成了一系列髙純度的立體異構(gòu)體目標(biāo)化合物，見(jiàn)Chart 1。
2.4 合成1，3-氧氮雜環(huán)己烷手性輔助劑
Eliel敎?zhǔn)趯⑹中暂o助劑應(yīng)用進(jìn)行改進(jìn)：將1，3-氧硫雜環(huán)己烷中的硫原子改為氮原子，成為1，3-氧氮雜環(huán)己烷(1，3-oxazine)，這個(gè)研究任務(wù)在我申請(qǐng)到他研究組的研究位置后，由我起始執(zhí)行，首先制備了N-芐基-4,4,7a-三甲基-trans-八氫-苯并1，3-氧氮雜環(huán)己烷作為手性輔助劑(Scheme 1 中Y)，其關(guān)鍵反應(yīng)同樣按照Cram 規(guī)則，立體選擇性是很高的[14](表1)。
手性輔助劑2-位上烷基酮合成比芳香基酮稍復(fù)雜，相應(yīng)2-位甲基酮輔助劑Z合成[15]見(jiàn)Scheme 3。
Z反應(yīng)生成2-位烷氧基加成物,或者是被還原產(chǎn)物(R=H)M,其反應(yīng)立體選擇性初步結(jié)果見(jiàn)Table 2。
由1，3-氧氮雜環(huán)己烷Y作為手性輔助劑的優(yōu)點(diǎn)是顯著的,首先制備方法更容易(比較Scheme 1和3),由我發(fā)展制備的羥基胺B與有機(jī)芳香酸成鹽結(jié)晶,能達(dá)到高純度的手性輔助劑前體B。 這在手性輔助劑進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)合成中很重要, 除了手性輔助劑易于純化,還影響反應(yīng)產(chǎn)物立體選擇性的正確結(jié)果。 除了在輔助劑Y反應(yīng)底物成剛性雜環(huán)控制格氐試劑進(jìn)攻方向，并且由于氮原子上帶有芐基有效阻攔住另一面方向，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，仍獲得高度立體選擇性結(jié)果,最后如需要的產(chǎn)物不帶堿性基團(tuán),普通的酸堿后處理, 手性輔助劑前體B就回收了,非常方便可進(jìn)一步使用。這顯然更符合他提出的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)目標(biāo)。
2.5 采用1，3-氧氮雜環(huán)己烷手性輔助劑合成各種目標(biāo)化合物
1991年,由于Eliel已退休,N-芐基-4,4,7a-三甲基-trans-八氫-苯并1，3-氧氮雜環(huán)己烷Y作為手性輔助劑工作在他研究組沒(méi)有進(jìn)一步繼續(xù)。然而這個(gè)手性輔助劑前體B(或者改變氮上取代基)因?yàn)樗闹苽浼兓菀椎膬?yōu)點(diǎn),它又符合綠色化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)(相對(duì)于含硫化合物的異味，1，3-氧氮雜環(huán)己烷衍生物沒(méi)有任何嗅覺(jué)味)，被其他研究組陸續(xù)開(kāi)發(fā)應(yīng)用到各種類(lèi)型不對(duì)稱(chēng)合成中使用。例如：高對(duì)映選擇合成伯胺類(lèi)[16],進(jìn)而合成對(duì)映純伯胺類(lèi)化合物([17]；使用TMSCF3加成，得到相應(yīng)對(duì)映致富的三氟甲基的1,2-醇或1,2-氨基醇[18]； 用2-位上取代的雙鍵底物和PhSeCl進(jìn)行反應(yīng)，得到區(qū)域和立體選擇甲氧硒化產(chǎn)物[19]；制備對(duì)映純1-取代1H-2-苯并吡喃[20]；與氧化腈的1，3-環(huán)化和偶極環(huán)加成用于2-異噁唑烷類(lèi)化合物[21]；用于合成對(duì)映純七元環(huán)1-氧雜-4-氮雜環(huán)庚烷類(lèi)化合物[22]；合成催化劑,用于二乙基鋅對(duì)映選擇加成到醛類(lèi)化合物[23]；用于非對(duì)映選擇擇Yang光環(huán)化反應(yīng)，合成2,3-取代-氮雜環(huán)丁醇-3類(lèi)衍生物[24]；作為屏蔽醛和手性模板進(jìn)分子間Pauson-Khand反應(yīng)[25]；用于合成含氧或氮雜環(huán)化合物,使用閉環(huán)烯烴換位反應(yīng)[26]；用于合成對(duì)映純cis-3,4-二取代-3-羥基-吡咯烷類(lèi)化合物[27]；用于合成3-取代異苯并呋喃酮雜環(huán)化合物[28]；應(yīng)用Diels-Alder反應(yīng)的手性模板,作為合成三取代四氫環(huán)氧異吲哚酮類(lèi)化合物[29]；在Eliel敎?zhǔn)讷@得“手性獎(jiǎng)”的專(zhuān)輯中，手性輔助劑Y應(yīng)用于各種目標(biāo)不對(duì)稱(chēng)合成，被人稱(chēng)為“Eliel合成子”(Eliel-synthon)[30]。由于手性藥物發(fā)展的需要,為了提供單一的立體異構(gòu)體,立體選擇合成是近年來(lái)有機(jī)合成發(fā)展最快領(lǐng)域之一。使用手性催化劑是不對(duì)稱(chēng)合成發(fā)展最有效領(lǐng)域。2001年，3-位催化不對(duì)稱(chēng)合成的研究學(xué)者，Knowles, Sharpless和Noyori獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就是例證。不對(duì)稱(chēng)合成各種方法是相互補(bǔ)充的[31]根據(jù)實(shí)際需求，選擇不同方法不對(duì)稱(chēng)合成，提供各種不同目標(biāo)化合物[32]。進(jìn)而催化不對(duì)稱(chēng)合成的研究中，除了由金屬催化外，也出現(xiàn)有機(jī)小分子催化[33]。應(yīng)用各種手性輔助劑不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中要引入和除去手性輔助劑,額外增加了兩步。但是在需要小量樣品, 如初步藥理篩選僅需要小量樣品，使用手性模板，即反應(yīng)后手性輔助劑部分結(jié)合至反應(yīng)產(chǎn)物(上述若干例子中輔助劑上氮原子上取代基改變后，結(jié)合到反應(yīng)產(chǎn)物中而輔助劑本身無(wú)法回收)也是可以選用的方法之一。
Eliel敎?zhǔn)诘难芯渴紫仁乔逦恼J(rèn)定目標(biāo),然后是‘堅(jiān)持’。他指出在科學(xué)領(lǐng)域，甚至最好的設(shè)計(jì)思想也經(jīng)常末達(dá)到，要及時(shí)變換你的方法，判斷成為合理性的過(guò)程。如果你立刻放棄,就根本得不到任何東西。除了自己提出方案還要與他人討論聽(tīng)取意見(jiàn)，最后權(quán)衡各因素作出調(diào)整決定。
從基礎(chǔ)研究到推廣應(yīng)用往往需要多年的工作積累。想短期內(nèi)基礎(chǔ)研究取得成果的機(jī)會(huì)是少的，要長(zhǎng)期的不斷努力。另外,他講述自己研究的習(xí)慣是擴(kuò)展思路，了解世界上科學(xué)發(fā)展情況，甚至離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室不直接做研究還是閱覽各種期刋。以便在談?wù)?、?xiě)書(shū)或評(píng)審稿件時(shí)，知悉各種新進(jìn)展，否則是學(xué)術(shù)僵化[34]。
講到要保持技術(shù)領(lǐng)先,基礎(chǔ)研究是至關(guān)重要的。Eliel得到美國(guó)化學(xué)會(huì)中最高級(jí)的Priestley獎(jiǎng)[35]，他得獎(jiǎng)演講中談到基礎(chǔ)研究的重要意義[36]。強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)研究中他同時(shí)也談到“偶然性”，例舉了1946年美國(guó)物理學(xué)家F.Bloch和E.M.Purcell獨(dú)立核磁共振研究，發(fā)現(xiàn)核磁矩和順磁現(xiàn)象，1952年獲得諾貝爾物理獎(jiǎng)。不久之后其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用于檢測(cè)化學(xué)結(jié)構(gòu)的質(zhì)子和碳-13，為化學(xué)工作者提供了分子結(jié)構(gòu)訊息。隨后科學(xué)家應(yīng)用3D技術(shù)，核磁共振能夠顯現(xiàn)動(dòng)物和人類(lèi)的器官，觀察其機(jī)能。沒(méi)有早期物理家的基礎(chǔ)研究，就不會(huì)有現(xiàn)今的應(yīng)用奇跡。Eliel還舉了不少例子,如作為延遲艾滋病藥物的AZT,它是在上世紀(jì)六十年代篩選癌癥化療藥物時(shí)合成、但被篩選掉的。但是20年后發(fā)現(xiàn)它有效抑制了逆轉(zhuǎn)錄酶病毒。這些都是了歷史上的基礎(chǔ)研究和技術(shù)應(yīng)用相互交織的范例?？梢?jiàn)基礎(chǔ)研究成是成為應(yīng)用技術(shù)結(jié)果的先驅(qū)力量。 當(dāng)然我們?cè)诨A(chǔ)研究中要經(jīng)得起‘失敗’的考驗(yàn),新藥開(kāi)發(fā)中成功率不高,要經(jīng)受‘失敗’的準(zhǔn)備，但沒(méi)有前期的工作,也沒(méi)有AZT的“偶然性”。據(jù)報(bào)導(dǎo)美國(guó)FDA統(tǒng)計(jì)進(jìn)入臨床一期的藥物，最終獲得批準(zhǔn)上市的成功率不足10%。我們每個(gè)做基礎(chǔ)研究人不是都能變成‘大咖’，但總有人能‘冒泡’。
Eliel不僅回憶現(xiàn)今的技術(shù)應(yīng)用許多都是二次大戰(zhàn)前后的基礎(chǔ)研究的成果，更是預(yù)警了將來(lái)的若干問(wèn)題。如能源問(wèn)題,石油資源終將會(huì)耗盡，他提出了核能是否為將來(lái)的安全能源？還有癌癥的治療,氣候變化預(yù)報(bào)等諸多問(wèn)題。他強(qiáng)調(diào)要增加基礎(chǔ)研究投資,并提出要促進(jìn)研究單位和工業(yè)單位加強(qiáng)合作。Eliel又進(jìn)一步指出當(dāng)今化學(xué)家面臨的挑戰(zhàn):化學(xué)仍然是主要的科學(xué)，然而它振奮人心的范圍已經(jīng)向著外圍進(jìn)展，如材料科學(xué)，環(huán)境化學(xué)或化學(xué)生物學(xué)。我們能看到近年來(lái)諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)奨獲得者并非純化學(xué)研究，似乎是交義學(xué)科居多。此外，哈佛大學(xué)的化學(xué)系二十多年前,就改為化學(xué)和化學(xué)生物系了。保持化學(xué)的核心的存在，還要轉(zhuǎn)向這些前沿的交叉領(lǐng)域科學(xué)。另外一個(gè)問(wèn)題是一般公眾缺乏對(duì)科學(xué)理解,需要進(jìn)一步擴(kuò)大宣傳,這是科學(xué)工作者的應(yīng)盡責(zé)任。
我們廣大科技工作者要從國(guó)家的需要出發(fā)，在核心領(lǐng)域加強(qiáng)原創(chuàng)性，以堅(jiān)定的決心，面對(duì)世界科技前沿，努力實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)。
Eliel在他的職業(yè)領(lǐng)域眾多貢獻(xiàn)，包括立體化學(xué)和構(gòu)象分析研究影響眾多的化學(xué)工作者, 他從事專(zhuān)業(yè)教學(xué)50年,培養(yǎng)了上百位博士生和博士后研究人員,科學(xué)著作除了前面述及的敎科參考書(shū),從1967起組織出版20多卷“Topics in Stereochemistry”，包含了立體化學(xué)的各方面進(jìn)展前沿，并發(fā)表了近300篇研究論文[37]。還在通俗的 J Chem Edu上曾發(fā)表十余篇普及文章，例如1971年的關(guān)于化學(xué)命名的文章[38],講述了他的1962敎科書(shū)出版后十年間立體化學(xué)命名的重要進(jìn)展。Eliel在美國(guó)國(guó)內(nèi)和國(guó)際上獲得了許多獎(jiǎng)項(xiàng),1972年他成為美國(guó)科學(xué)院院士。從上世紀(jì)50年代起他長(zhǎng)期在美國(guó)化學(xué)會(huì)中擔(dān)任多個(gè)職務(wù)，1985～1993年任美國(guó)化學(xué)會(huì)董事會(huì)成員,其中1987～1989年任主席。1992年當(dāng)選為美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)[39]。
在推進(jìn)全球化加強(qiáng)國(guó)際化學(xué)交流中, 他在世界各國(guó)用英文，徳文或西班牙語(yǔ)做報(bào)告，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。上世紀(jì)八十年代中曾經(jīng)訪問(wèn)中國(guó)，我在上海有機(jī)化學(xué)研究所聽(tīng)過(guò)他的不對(duì)稱(chēng)合成的報(bào)告。
2016年，在Eliel敎?zhǔn)谌ナ?年后,美國(guó)化學(xué)會(huì)在費(fèi)城秋季全國(guó)會(huì)議舉辦了專(zhuān)題討論會(huì)“Connectivity and Global Reach of Chemistry: Honoring the Life and Scientific Contributions of Ernest L. Eliel”,為紀(jì)念他在有機(jī)立體化學(xué)尤其構(gòu)象分析的科學(xué)貢獻(xiàn)，以及作為美國(guó)化學(xué)會(huì)的領(lǐng)導(dǎo)，認(rèn)識(shí)到全球化的重要，促進(jìn)化學(xué)的國(guó)際交流所作的貢獻(xiàn)。會(huì)后，美國(guó)化學(xué)會(huì)出版專(zhuān)題論文集輯“Stereochemistry and Global Connectivity: The Legacy of Ernest L. Eliel”1257和1258卷[40], 書(shū)中總結(jié)Eliel敎?zhǔn)谒牧Ⅲw化學(xué)和化學(xué)交流全球化的二大突出貢獻(xiàn),尤其提到他的立體化學(xué)敎科書(shū)影響了幾代有機(jī)化學(xué)工作者。
書(shū)中Eliel的好友Seeman博士準(zhǔn)備了第一手資料詳細(xì)敍述他一生的成長(zhǎng),包括科學(xué)專(zhuān)業(yè)貢獻(xiàn)以及服務(wù)于社會(huì)推動(dòng)國(guó)際化學(xué)專(zhuān)業(yè)交流。我也從他的回憶中,深入解了Eliel專(zhuān)業(yè)生涯外和他的傳奇人生[41]。此外，Eliel在美國(guó)化學(xué)會(huì)長(zhǎng)期工作，特別在擔(dān)任化學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)期間，依靠他能掌握西班牙語(yǔ)，擴(kuò)大加強(qiáng)與拉丁美洲各國(guó)化學(xué)界聯(lián)系，尤其克服障礙促進(jìn)和古巴的聯(lián)系，被古巴的科學(xué)家記錄在論文集中[42]。
在Eliel敎?zhǔn)趯?shí)驗(yàn)室，我學(xué)會(huì)了操作高分辨核磁共振儀,并發(fā)表了兩篇論文。其中氫譜和碳譜均為自己動(dòng)手完成的測(cè)試。通常自己當(dāng)天分析出譜,提高了工作效率。以后還學(xué)會(huì)DEPT技術(shù)以及質(zhì)子和碳-13二維相關(guān)圖譜操作,對(duì)證明分子結(jié)構(gòu)極有幫助。
回國(guó)后我調(diào)往上海藥物所工作，針對(duì)于國(guó)際上興起更有效和安全的單獨(dú)立體異構(gòu)體上市的趨勢(shì)，綜述了手性藥物的發(fā)展[6]。 針對(duì)國(guó)內(nèi)有機(jī)敎科書(shū)立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)中若干問(wèn)題，寫(xiě)了綜述有機(jī)立體化學(xué)中若干術(shù)語(yǔ)和命名的討論[43], 在起草中, 我有些問(wèn)題詢(xún)問(wèn)過(guò)他，不久他詳細(xì)回復(fù)我問(wèn)題。在我們自己執(zhí)行不對(duì)稱(chēng)合成中,綜述了不對(duì)稱(chēng)有機(jī)合成和反應(yīng)的分類(lèi)[31]。閱讀了Eliel指出的不適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)命名[44]等有關(guān)文章后,針對(duì)‘手性’術(shù)語(yǔ)的過(guò)度使用,與吳毓林合作講述立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)‘手性’及其應(yīng)用范圍[45]。由中國(guó)化學(xué)會(huì)有機(jī)化合物命名審定委員會(huì)組織的“有機(jī)化合物命名原則(1997)”,我參與起草了其中第七章立體化學(xué)的內(nèi)容[46]。
謹(jǐn)以此文回憶Eliel教授的所作的若干有機(jī)立體化學(xué)中卓越的貢獻(xiàn)和影響,以及介紹他在全球化學(xué)交流中的作用，紀(jì)念他的壹佰周年誕辰。
致謝:首先非常感謝美國(guó)友人Jeffrey I. Seeman博士贈(zèng)送的大量資料,使我能夠更深切地了解Eliel敎?zhǔn)?。其次要感謝多位同事和學(xué)生在文獻(xiàn)查詢(xún)方面提供的幫助。沒(méi)有他們的協(xié)助，我無(wú)法完成此文。
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