張?zhí)煊?，吳振起，任園園，楊雯惠，蘇益麒

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032

疫病是外感疫癘邪氣引起的一類急性烈性傳染性疾病的總稱，《素問·刺法論篇》有“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”。肺系疫病病位在肺系，以呼吸道為主要傳播途徑[1]，常有發(fā)熱、咳嗽，甚則出現(xiàn)斑疹、神昏、譫語等，發(fā)病迅速，傳染性強。

中醫(yī)治療疫病歷史悠久且療效確切。《中國疫病史鑒》記載，我國從西漢至清末至少發(fā)生過300余次大型疫病，中醫(yī)藥可在有限的地域和時間內(nèi)遏制疫情蔓延[2]。明清時期疫病流行，溫疫學(xué)派的產(chǎn)生深化了中醫(yī)對疫病的理論認(rèn)識，豐富了疫病治法[3]。古代醫(yī)家的治疫驗案處方對現(xiàn)代肺系疫病的防治具有重要的借鑒價值。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，對古代醫(yī)籍中治療肺系疫病的處方進(jìn)行統(tǒng)計分析，總結(jié)用藥規(guī)律，為臨床治療肺系疫病提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“疫”“瘟疫”“疫癘”“疫病”“時氣”為關(guān)鍵詞，分別檢索國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺（http://dbcenter.cintcm.com/）中國方劑數(shù)據(jù)庫和中醫(yī)藥數(shù)據(jù)智能分析平臺（http://www.tcmdata.net/index），篩選有關(guān)肺系疫病的古代處方。在中國方劑數(shù)據(jù)庫中以上述關(guān)鍵詞模糊檢索全部字段，在中醫(yī)藥數(shù)據(jù)智能分析平臺中以主治功效為主。上述2個數(shù)據(jù)庫全面介紹了方劑信息，并提供了有關(guān)方劑藥味組成統(tǒng)計信息，能全面反映中醫(yī)古籍中處方的配伍特點。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)方劑來源判斷為古代處方者，即成書時間為清代及清代以前；②在方劑主治或功效中，應(yīng)明確提及至少1個檢索關(guān)鍵詞；③根據(jù)癥狀描述判斷為肺系疫病者，即病位在肺與大腸及其經(jīng)絡(luò)循行處、鼻、咽喉、顏面、皮毛等；④保留可以同時治療含肺系在內(nèi)的多系統(tǒng)疫病的處方；⑤劑型不限，湯劑、丸劑、膏劑及散劑均可；⑥方劑同名但組成相差3味及以上者均納入；⑦方劑同名且組成相差不足3味者，選藥物組成較多者納入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①單味中藥或方劑組成不完整者；②外用方劑；③不同數(shù)據(jù)庫的同一方劑僅取其一；④方劑藥物組成相同、名稱不同者僅取其一；⑤主要定位在脾胃系統(tǒng)（如“痢疾”）、肝膽系統(tǒng)（如“目黃、身黃”）、心系、腎系的數(shù)據(jù)；⑥癥狀描述不完善及以預(yù)防為主的數(shù)據(jù)，如“山嵐瘴氣，時行溫疫”“避一切惡穢邪氣”。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

由于原始數(shù)據(jù)中存在諸多藥物同物異名或因產(chǎn)地不同而名稱不一致、無法確定炮制方法的現(xiàn)象，故參照《中華人民共和國藥典》（一部）[4]、《中華本草》[5]和《中藥大辭典》[6]對處方藥物名稱和性味歸經(jīng)予以規(guī)范，如“云苓”規(guī)范為“茯苓”、“法半夏”規(guī)范為“半夏”、“當(dāng)歸尾”規(guī)范為“當(dāng)歸”，依據(jù)《中藥學(xué)》[7]規(guī)范藥物類別，并由另1名研究者核對數(shù)據(jù)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

利用Excel2019建立肺系疫病處方數(shù)據(jù)庫，字段包括方名、來源、主治病證等，進(jìn)行用藥頻次及功效統(tǒng)計；應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺（http://www.yiankb.com/）對藥物屬性進(jìn)行分析，包括藥性、藥味和歸經(jīng)；運用主成分分析法挖掘高頻藥物的特征值、貢獻(xiàn)率和綜合得分；采用聚類分析和Pearson相關(guān)性分析挖掘處方常用的藥物組合；應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中的Apriori算法挖掘處方中的高頻藥物、藥對之間的配伍關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析

2.1.1 使用頻次

共納入古代肺系疫病處方151首，用藥234味，其中甘草與其他藥物同時出現(xiàn)的頻次過高，故不納入統(tǒng)計。用藥總頻次共1 475次，其中桔梗（36.42%）、黃芩（29.80%）、連翹（28.48%）使用頻率較高，頻次≥24的16味藥見表1。

2.1.2 功效類別

頻次≥10的50味藥物共使用1 029次，功效類別見表2。解表藥使用頻次最高，共319次（31.00%）；清熱藥使用藥物種類最多，為15味，共使用299次（29.06%）；化痰止咳平喘藥使用130次（12.63%）；此外，還有化濕藥、理氣藥、瀉下藥、補虛藥等。可見，肺系疫病處方中解表藥、清熱藥的使用較為集中。

表2 151首古代肺系疫病處方藥物功效類別（頻次≥10）

2.1.3 性味歸經(jīng)

古代肺系疫病處方藥物的藥性以寒性最多，共使用389次；溫性藥物次之，共336次；微寒、平性藥物分別使用276、234次；大寒、大熱藥物使用較少。見表3。處方藥物的藥味以辛味和苦味為主，分別為800、717次；其次是甘味藥，使用505次；咸味藥和酸味藥使用較少。見表4。處方藥物的歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，胃經(jīng)次之，分別為845、620次，見表5。

表3 234味古代肺系疫病用藥藥性分布

表4 234味古代肺系疫病用藥藥味分布

表5 234味古代肺系疫病用藥歸經(jīng)分布

2.2 主成分分析

對使用頻次≥10的50味藥物進(jìn)行主成分分析。KMO＝0.588，表明各藥物間有相關(guān)性，可用于主成分分析；Bartlett球形檢驗近似χ2＝3 082.519，單側(cè)P＜0.001，表明各組成藥物不獨立，可進(jìn)行因子分析。在主成分分析的特征值及貢獻(xiàn)率分析中，根據(jù)特征值＞1，共提取16個公因子，累積方差貢獻(xiàn)率為68.609%，可以反映頻數(shù)≥10的50味藥物的指標(biāo)信息，結(jié)果見表6。依據(jù)主成分中各指標(biāo)系數(shù)，對主成分進(jìn)行綜合評分，結(jié)果顯示，羌活、葛根、連翹、半夏、蟬蛻、前胡、淡竹葉、川芎、厚樸、玄參、梔子、防風(fēng)、馬勃、大黃、廣藿香為其主要成分。主成分分析載荷圖見圖1。

圖1 古代肺系疫病處方藥物主成分分析載荷圖

表6 古代肺系疫病處方藥物主成分分析特征值及貢獻(xiàn)率

2.3 相關(guān)性聚類分析

對處方藥物進(jìn)行聚類及相關(guān)性分析。聚類分析應(yīng)用層次分析法中的組間平均法，區(qū)間采用Euclidean距離，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法，依據(jù)相關(guān)系數(shù)構(gòu)建相關(guān)性聚類熱圖，結(jié)果見圖2。在聚類分析模型中，將頻次≥10的50味藥聚為四類：第一類為防風(fēng)、荊芥、桔梗、牛蒡子、薄荷、連翹；第二類為僵蠶、馬勃、梔子、蟬蛻、淡豆豉、玄參、黃連、黃芩、石膏、知母、淡竹葉、金銀花、水牛角、生地黃、牡丹皮；第三類為蒼術(shù)、香附、半夏、廣藿香、厚樸、陳皮、紫蘇子、大黃、芒硝、雄黃、麝香、朱砂、川貝母、苦杏仁、當(dāng)歸、升麻、白芍、麻黃；第四類為白芷、川芎、葛根、赤芍、天花粉、茯苓、枳殼、柴胡、羌活、獨活、前胡。在相關(guān)性分析中，相關(guān)系數(shù)≥0.5的藥對有11對，分別為荊芥＋防風(fēng)（0.68）、川芎＋白芷（0.63）、荊芥＋牛蒡子（0.63）、雄黃＋朱砂（0.57）、朱砂＋麝香（0.54）、連翹＋薄荷（0.54）、廣藿香＋半夏（0.53）、蒼術(shù)＋香附（0.53）、紫蘇子＋香附（0.51）、枳殼＋茯苓（0.51）、半夏＋茯苓（0.50）。相關(guān)系數(shù)≥0.3的藥對有78對，呈弱相關(guān)性的藥對有245對。

圖2 古代肺系疫病處方藥物相關(guān)性聚類標(biāo)記熱圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用SPSS Modeler 18.0進(jìn)行建模，對頻次≥10的50味藥運用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度為10%、置信度為75%、最大前項數(shù)為5，共得到28項藥對和藥組的關(guān)聯(lián)規(guī)則，其提升度均大于1，結(jié)果見表7，藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖3。其中，荊芥→牛蒡子＋防風(fēng)、荊芥→防風(fēng)＋連翹置信度最高，分別為100.00%、94.44%；桔梗→荊芥、荊芥→防風(fēng)支持度最高，分別為27.15%、25.17%。

圖3 古代肺系疫病處方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（支持度＞10%，置信度≥75%）

表7 古代肺系疫病處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度＞10%，置信度≥75%）

3 討論

《黃帝內(nèi)經(jīng)》將疫病按五行分類，其中“金疫”即為肺系疫病，《素問·刺法論篇》有“避其毒氣，天牝從來”，指出疫病以呼吸道為傳播途徑。《溫疫論》描述“疫者，感天行之癘氣也”，又有“非風(fēng)、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種雜氣所感”的記載，可見疫病之病因為“疫戾之氣”，而非尋常外邪。從廣義來說，肺系疫病屬于溫病范疇，病性總體以溫?zé)釣橹?，可以兼夾他邪，吳鞠通指出“凡病溫者，始于上焦，在手太陰”，又因其外因致病，臨床癥狀多見發(fā)熱，故也屬外感熱病范疇[1]?！秱烈邨l辨》有“蓋溫疫熱郁自里達(dá)表，亦宜解散，但以辛涼為妙”，溫病的核心病機(jī)為“火熱內(nèi)伏”，故治療當(dāng)以辛涼透邪為主。本研究通過中國方劑數(shù)據(jù)庫和中醫(yī)藥數(shù)據(jù)智能分析平臺檢索并篩選出151首古代肺系疫病處方，其中桔梗、黃芩和連翹的應(yīng)用頻次最高。桔梗辛散苦泄，有宣降肺氣、利咽排膿之功；黃芩苦寒清熱、燥濕解毒，善清上焦之火；連翹性苦微寒，功能清熱解毒、散結(jié)消腫，透達(dá)全身之熱。

藥物功效類別分析顯示，古代醫(yī)家治療肺系疫病處方以解表藥為主，此類藥輕揚辛散，可發(fā)表透邪，其中既有荊芥、防風(fēng)、羌活、麻黃等發(fā)散風(fēng)寒藥物，也有薄荷、牛蒡子、柴胡、葛根等以發(fā)散風(fēng)熱為主的藥物，溫可祛寒，涼可祛熱，偏行肌表，促使表邪由汗而解，體現(xiàn)疫病治療雖病性及溫涼治法不同，但均以辛味宣散之品為要?！毒霸廊珪ひ甙O》總結(jié)治疫六要，宣散之法寓于諸要之中。其次為清熱藥，發(fā)熱是肺系疫病最顯著的特征，“療熱以寒藥”，故用苦寒之清熱藥。且在有關(guān)抗病毒中藥的藥性與功效關(guān)聯(lián)性研究中，清熱治法在病毒性疾病的防治中占比最高[8]。再者是以桔梗、半夏、川貝母、苦杏仁等為代表的化痰止咳平喘藥，功能苦燥化痰、辛宣肺氣，兼味甘質(zhì)潤者則與肺臟之喜潤惡燥特性相合。還有化濕藥、理氣藥、瀉下藥、補虛藥等，可見古代治療肺系疫病用藥多從發(fā)汗解表、清熱解毒、止咳化痰、化濕運脾等角度出發(fā)。藥物性味歸經(jīng)分析表明，藥性以寒性為主，藥味以辛味和苦味較多，歸經(jīng)以肺經(jīng)為核心。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，在寒性藥中以清熱為主要功效的藥物頻次最高，藥理作用系統(tǒng)是呼吸系統(tǒng)[9]。由于熱性肺系疫病以發(fā)熱為主要癥狀，寒性肺系疫病在疾病發(fā)展階段易化熱，濕邪所致肺系疫病在疾病過程中也可郁而化熱，故“熱者寒之”，以辛散表，以苦泄熱。肺為嬌臟，不耐寒熱，若外邪襲表，易犯肺而致病，故用藥以入肺經(jīng)藥為主。

本研究應(yīng)用主成分分析對高維數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理，共提取了16個主成分，結(jié)果顯示羌活、連翹、半夏、廣藿香等為其主成分，與藥物功效類別分析結(jié)果基本相符，即以解表藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、化濕藥為主。通過聚類分析發(fā)現(xiàn)，第一類為防風(fēng)、荊芥、桔梗、牛蒡子、薄荷、連翹，除防風(fēng)外，恰與經(jīng)典名方銀翹散的組成相符，“辛涼甘苦”之銀翹散功擅清熱解毒、透表散邪，是治療溫病初起、風(fēng)熱襲表之要方[10]。現(xiàn)代研究表明，綠原酸、牛蒡子苷、連翹苷等成分可能是銀翹散抗病毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[11]。第二類包括馬勃、梔子、黃芩、黃連、石膏、知母、金銀花等，有清熱燥濕、瀉火解毒等功效。第三類為蒼術(shù)、半夏、廣藿香、厚樸、陳皮、川貝母、苦杏仁等，有芳香化濕、燥濕健脾、止咳化痰等功效。第四類為川芎、葛根、羌活、獨活等，有活血行氣、通經(jīng)活絡(luò)、祛風(fēng)止痛等功效。相關(guān)性分析顯示，荊芥＋防風(fēng)、川芎＋白芷、荊芥＋牛蒡子的相關(guān)系數(shù)最高。荊芥與防風(fēng)均辛而微溫，溫而不燥，長于發(fā)表散風(fēng)，《本草求真》有“用防風(fēng)必兼荊芥者，以其能入肌膚宣散故耳”。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，荊芥-防風(fēng)藥對有防治冠狀病毒肺炎的可能性[12]。川芎配伍白芷祛風(fēng)止痛，可用于外感風(fēng)寒之頭身疼痛等[13]。荊芥與牛蒡子組合常見于銀翹散方中，治療溫病初起，發(fā)熱、咽喉腫痛等癥[14]。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到28項關(guān)聯(lián)規(guī)則，荊芥→牛蒡子＋防風(fēng)、荊芥→防風(fēng)＋連翹、荊芥→牛蒡子＋連翹的置信度較高，桔?！G芥、荊芥→防風(fēng)的支持度較高，可見荊芥與防風(fēng)、桔梗、連翹、牛蒡子配伍在古代肺系疫病處方中應(yīng)用較多。現(xiàn)代研究顯示，荊芥揮發(fā)油可通過TLR/IFN信號通路發(fā)揮抗流感病毒的作用[15]，荊芥的乙醇提取物能抑制多種促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[16]；防風(fēng)中的升麻苷解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用較明顯[17]；桔梗水提物鎮(zhèn)咳、祛痰療效顯著，桔梗總皂苷能有效改善肺部炎癥[18-19]；連翹苯乙醇苷類抑菌效果顯著，抑菌譜廣，且連翹對多種病毒有抑制作用[20-21]；牛蒡苷元可顯著減輕大鼠急性肺損傷，發(fā)揮抗炎作用[22]。

綜上，古代肺系疫病治療原則為解表清熱，在此基礎(chǔ)上配合應(yīng)用化痰、止咳、平喘、化濕、理氣等以增強療效。本研究對古代肺系疫病處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，采用多種統(tǒng)計方法分析用藥規(guī)律，所得結(jié)果與古代醫(yī)家對肺系疫病的病因病機(jī)及治法用藥的經(jīng)驗總結(jié)基本相符，可為臨床診療提供參考。