邊秀平 吳艷莉 李茹 孫敬霞

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)定義為妊娠期間發(fā)病或首次檢測(cè)到的任何程度的葡萄糖耐受不良。它是孕婦最常見的代謝紊亂，是圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)的主要問題之一。GDM對(duì)母兒危害嚴(yán)重，可導(dǎo)致難產(chǎn)、產(chǎn)后出血、巨大兒、胎兒畸形等，高達(dá)60%的GDM女性在懷孕后的10年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)[1]。GDM女性的后代在晚年患有肥胖、代謝綜合征(metabolic syndrome)和T2DM的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，研究GDM的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及預(yù)防手段對(duì)人類身體健康乃至社會(huì)發(fā)展具有重要價(jià)值。Omentin-1主要來源于人類脂肪組織及胎盤組織[2]，因其可改善胰島素抵抗(insulin resistance,IR)而受到廣泛關(guān)注。本文主要從Omentin-1、Omentin-1與T2DM、Omentin-1與GDM三方面進(jìn)行綜述。

一、Omentin-1

1. Omentin-1與肥胖：2003年，Omentin-1首次由Yang等[3]從內(nèi)臟網(wǎng)膜脂肪組織中分離并鑒定出，并證明用重組的Omentin-1處理可以提高胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，這表明Omentin-1可以提高胰島素敏感性，改善IR。Omentin-1是一種新型分泌蛋白，具有胰島素敏感性作用，并與肥胖和肥胖相關(guān)的疾病有關(guān)，如IR和糖尿病(diabetes mellitus)。有兩種高度同源的Omentin，即Omentin-1和Omentin-2。其中Omentin-1是人血漿中的主要循環(huán)形式，它與肥胖、T2DM[4]和MS[5]等有關(guān)。肥胖患者血循環(huán)中Omentin-1水平與內(nèi)臟肥胖呈負(fù)相關(guān)即Omentin-1隨著內(nèi)臟肥胖程度的增加而降低[6]，肥胖特別是內(nèi)臟肥胖與IR、高血糖、血脂異常和高血壓密切相關(guān)，去除內(nèi)臟脂肪組織可改善胰島素敏感性[7]。與健康女性相比，Omentin-1在病態(tài)肥胖女性的內(nèi)臟脂肪中表達(dá)水平明顯降低，并且與慢性炎癥呈負(fù)相關(guān)。在青少年和兒童中也發(fā)現(xiàn)了Omentin-1與肥胖之間類似的關(guān)系[8]。隨著研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)后，超重和肥胖受試者的腰圍(waist circumference，WC)、體脂百分比、空腹血糖和IR顯著降低，而血清Omentin-1濃度顯著增加[9]。

2. Omentin-1與內(nèi)臟脂肪深度(visceral adipose thickness,VAT):研究顯示，妊娠早期超聲測(cè)量的VAT與妊娠晚期的葡萄糖激發(fā)試驗(yàn)陽性密切相關(guān)，并且與體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)無關(guān)[10]。使用實(shí)用且經(jīng)過驗(yàn)證的基于超聲的篩查方法來量化常規(guī)胎兒頸部透明層評(píng)估時(shí)的VAT[11]發(fā)現(xiàn)在妊娠11至14周，由訓(xùn)練有素的超聲技師測(cè)量VAT即從腹直肌的內(nèi)邊緣到腹主動(dòng)脈的前壁之間的距離。結(jié)果顯示妊娠早期的VAT與高血糖、血脂異常、高舒張壓和IR相關(guān)，與皮下組織深度(subcutaneous tissue thickness)、BMI和WC相比，只有VAT與IR相關(guān)，VAT似乎比BMI預(yù)測(cè)GDM的敏感性更高，預(yù)測(cè)GDM的最佳截止點(diǎn)是VAT19.5 mm[12]?？v觀國(guó)內(nèi)外研究，目前還沒有將血循環(huán)中Omentin-1水平與孕早期VAT相結(jié)合來預(yù)測(cè)GDM的相關(guān)研究，無疑為GDM的早期預(yù)測(cè)提供了新思路。

二、Omentin-1與T2DM

T2DM是一種代謝紊亂性疾病，通過減少胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌、IR和高血糖來實(shí)現(xiàn)，其患病率有逐年上升的趨勢(shì)，主要與肥胖和不良生活習(xí)慣有關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究表明肥胖尤其是一級(jí)或二級(jí)親屬患有糖尿病已經(jīng)是公認(rèn)的T2DM臨床高危因素[13]。腹部脂肪增加導(dǎo)致脂肪因子的分泌異常，而脂肪因子對(duì)糖脂代謝、IR、DM等有重要影響。因此，與肥胖相關(guān)疾病的新型脂肪因子受到廣泛關(guān)注。脂肪因子Omentin-1基因表達(dá)于1q22-q23區(qū)域，該區(qū)域與不同人群的T2DM有關(guān)[14]。據(jù)報(bào)道T2DM、葡萄糖耐受不良、MS和肥胖者的Omentin-1水平下降，并與IR和肥胖參數(shù)呈負(fù)相關(guān)[15]。研究指出當(dāng)肥胖與T2DM相結(jié)合時(shí)，Omentin-1基因表達(dá)水平在肥胖個(gè)體中降低更明顯，降低的Omentin-1基因表達(dá)可能有助于IR的潛在病理生理學(xué)。一項(xiàng)Meta分析顯示T2DM婦女中大約有30%曾有GDM 病史[16]。

三、Omentin-1與GDM

1. Omentin-1參與GDM的可能機(jī)制：在臨床研究中，肥胖、葡萄糖調(diào)節(jié)受損、DM患者的循環(huán)Omentin-1濃度已顯示出降低，鑒于這些臨床關(guān)聯(lián)，Omentin-1作為GDM發(fā)病機(jī)制的可能促成因素而受到關(guān)注。GDM是多因素共同作用的結(jié)果[17]，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，據(jù)報(bào)道其與T2DM較為相似，IR及由IR帶來的糖脂代謝紊亂是目前公認(rèn)的GDM發(fā)病的生理病理基礎(chǔ)之一。目前眾多研究認(rèn)為，IR主要由受體后信號(hào)傳導(dǎo)的異常引起[18-19]，胰島素受體的信號(hào)傳導(dǎo)主要經(jīng)過兩個(gè)途徑，即PI3K 途徑和 Ras-絲分裂原激活的蛋白激酶( Ras-MAPK) 途徑。PI3K 途徑是胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)的經(jīng)典途徑，也是胰島素對(duì)代謝調(diào)節(jié)的主要途徑，主要作用于葡萄糖攝取、糖原合成和降解的調(diào)節(jié); Ras-MAPK途徑主要與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控有關(guān)，主要作用于細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的調(diào)節(jié)[20]。兩條途徑相互獨(dú)立，在一定條件下，也能相互激活。胰島素受體底物( insulin receptor substrate)是胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵物質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)的IRS分子包括4個(gè)亞型( IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4) 。其中IRS-1的缺失是GDM中IR發(fā)病的主要因素，IRS-1的表達(dá)可能與具有T2DM家族史的患者密切相關(guān)，IRS-1 表達(dá)不足或者磷酸化異?？蓪?dǎo)致IR[21]。此外，研究顯示在IR早期可引發(fā)大量前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，Omentin-1作為一種抗炎脂肪因子[22]，能通過抑制C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha)誘導(dǎo)的表皮細(xì)胞內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa)的活化來控制炎癥反應(yīng)，但隨著炎癥細(xì)胞反應(yīng)擴(kuò)大以及慢性化，Omentin-1的生物合成受到抑制，Omentin-1水平降低，炎癥細(xì)胞因子的釋放增強(qiáng)，炎癥過程慢性化，從而使 IR 加重。

2. Omentin-1與GDM：人體妊娠中Omentin-1的生物學(xué)功能尚不清楚，盡管目前一些觀察性研究已經(jīng)描述了母體Omentin-1水平與GDM之間的關(guān)系，但數(shù)據(jù)較少且存在爭(zhēng)議。2003年Yang[3]等首次描述了Omentin-1并證明其可以改善胰島素敏感性。2007年Batista[23]等的研究顯示Omentin-1mRNA水平與Omentin-1血漿水平呈正相關(guān)且其血漿水平和脂肪組織基因表達(dá)隨著內(nèi)臟肥胖而降低，表明內(nèi)臟脂肪中Omentin-1基因表達(dá)的調(diào)節(jié)可以預(yù)測(cè)Omentin-1的循環(huán)水平。直到2012年Omentin-1與GDM的研究有了突破性進(jìn)展，該研究顯示胎盤也可分泌Omentin-1，相應(yīng)的免疫組織化學(xué)證明它主要定位于合體滋養(yǎng)細(xì)胞層和內(nèi)皮細(xì)胞，從預(yù)先存在的母體肥胖的女性獲得的胎盤和脂肪組織中Omentin-1的基因表達(dá)顯著降低；與脂肪組織相比，胎盤中Omentin-1的釋放更大。然而也有研究顯示與SAT相比，VAT中的Omentin-1 mRNA表達(dá)顯著更高，并且其在胎盤中的表達(dá)可忽略不計(jì)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)顯示與正常葡萄糖耐量(normal glucose tolerance)女性相比，GDM女性的Omentin-1水平顯著降低[24-25]；其他研究顯示GDM和NGT女性之間的Omentin-1水平?jīng)]有差異[26-27]，在兩組中整個(gè)妊娠期間Omentin-1水平均下降。GDM患者血清Omentin-1水平低于健康孕婦，隨妊娠進(jìn)展，母體血漿中Omentin-1逐漸降低，妊娠11周時(shí)的Omentin-1水平較高，妊娠28周時(shí)降至最低，并維持至產(chǎn)后7周左右[2,25,28]。至今為止已證明胎盤可以分泌Omentin-1[29-30]，但其在胎盤中的表達(dá)程度尚無定論。已知在內(nèi)臟脂肪中Omentin-1基因表達(dá)與其血漿水平呈正相關(guān)，若胎盤中Omentin-1的基因表達(dá)與其血漿水平也呈線性相關(guān)，就可以通過孕早期測(cè)定血循環(huán)中Omentin-1水平來預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生，當(dāng)然這一假設(shè)有賴于大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.Omentin-1與其他：研究顯示血漿Omentin-1濃度與BMI、WC和IR評(píng)估的穩(wěn)態(tài)模型(homeostasis model assessment of insulin resistance)之間存在顯著負(fù)相關(guān)，而循環(huán)總血清脂聯(lián)素濃度和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein)與血漿Omentin-1值呈正相關(guān)，這提示肥胖與Omentin-1和脂聯(lián)素之間的反比關(guān)系可能表明某種類似的調(diào)節(jié)。脂聯(lián)素與GDM相關(guān)的研究最為廣泛，鑒于Omentin-1與脂聯(lián)素之間的強(qiáng)相關(guān)性，可以參照脂聯(lián)素的研究方法來進(jìn)一步研究Omentin-1與GDM的相關(guān)性，同時(shí)也可以將Omentin-1與脂聯(lián)素聯(lián)合起來預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生。此外一項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的Omentin-1水平的研究[31]顯示，Omentin-1和維生素D水平之間存在正相關(guān),二者之間的線性關(guān)系表明脂肪組織是維生素D效應(yīng)的靶組織之一。據(jù)報(bào)道低維生素D與肥胖、IR和T2DM的病因有關(guān)[32-33]，維生素D缺乏癥在妊娠期很常見，可能導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)異常。研究發(fā)現(xiàn)[34]孕早期維生素D狀態(tài)，尤其是25[OH]D3，與GDM風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，多種生物學(xué)機(jī)制提示GDM發(fā)病機(jī)制中維生素D不足或缺乏。鑒于GDM患者血循環(huán)中的Omentin-1水平降低，維生素D和Omentin-1之間相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。

四、結(jié)論與展望

盡管GDM發(fā)展中涉及的細(xì)胞機(jī)制尚未明確，但I(xiàn)R增加是其主要發(fā)病機(jī)制之一。Omentin-1在維持身體代謝和胰島素敏感性方面起著至關(guān)重要的作用，并且具有抗炎抗動(dòng)脈粥樣硬化和心血管保護(hù)等作用；血清Omentin-1水平與高糖、高脂、高胰島素血癥及不同程度IR存在明顯相關(guān)性，并且血清Omentin-1主要受影響于GDM的糖脂代謝紊亂、IR狀態(tài)和孕前肥胖，據(jù)此推測(cè)脂肪因子Omentin-1可能參與了GDM患者糖、脂代謝紊亂及IR的形成，但具體機(jī)制有待探討。

綜上所述，GDM嚴(yán)重危害母兒健康，目前推薦多種方法聯(lián)合篩查，以提高GDM的檢出率。盡管國(guó)內(nèi)外已大量開展早期篩查GDM的相關(guān)研究，但仍未達(dá)成一個(gè)符合醫(yī)學(xué)價(jià)值和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的適宜方案。脂肪因子Omentin-1在GDM中作用的發(fā)現(xiàn)為GDM的早期預(yù)測(cè)提供了新思路，超聲測(cè)量腹部VAT經(jīng)濟(jì)安全，胎盤組織易于獲取，若能證明血循環(huán)中Omentin-1的水平與腹部VAT和胎盤中Omentin-1基因表達(dá)之間的相關(guān)性，就可以通過孕早期測(cè)定血循環(huán)中Omentin-1的水平及腹部VAT來聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生，從而做到早發(fā)現(xiàn)早診斷和早治療，改善GDM的母兒預(yù)后。此外，關(guān)于Omentin-1在GDM中的作用，可以從脂聯(lián)素、維生素D等方面進(jìn)行進(jìn)一步研究。