張宇

摘要：自噬作為一種溶酶體降解途徑，它對(duì)生存、分化、發(fā)育和體內(nèi)平衡具有至關(guān)重要的作用。最新的研究表明，自噬在一些皮膚疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在皮膚相關(guān)疾病的作用研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞自噬 皮膚病

【中圖分類號(hào)】R751 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）07--02

自噬（autophagy）是真核細(xì)胞對(duì)持續(xù)性內(nèi)外刺激的非損傷性應(yīng)答反應(yīng)，在各種代謝壓力下，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和胞質(zhì)通過(guò)自噬作用被包裹、消化再利用。具體而言，自噬能夠保護(hù)生物體免受包括感染、癌癥、神經(jīng)退行性變、衰老和心臟病等在內(nèi)的各種病理的影響，發(fā)揮適應(yīng)性作用。

1.自噬概述

1.1自噬的機(jī)制：

自噬是一種重要的、進(jìn)化保守的溶酶體降解途徑，通過(guò)消除蛋白質(zhì)聚集物和受損的細(xì)胞器來(lái)控制細(xì)胞質(zhì)的質(zhì)量。它包括巨噬細(xì)胞自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬和微自噬。巨自噬是一種主要參與非生物蛋白降解和清除以及各種亞細(xì)胞細(xì)胞器降解的現(xiàn)象，是本綜述的主要重點(diǎn)。它從單細(xì)胞生物到人類都高度保守。

1.2自噬在細(xì)胞生命活動(dòng)中的作用

在幾乎所有細(xì)胞中，自噬發(fā)生在較低的基礎(chǔ)水平，以執(zhí)行穩(wěn)態(tài)功能，如蛋白質(zhì)和細(xì)胞器轉(zhuǎn)換。當(dāng)細(xì)胞需要產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和能量時(shí)，例如在饑餓、生長(zhǎng)因子退出或高生物能量需求時(shí)，它會(huì)迅速上調(diào)。當(dāng)細(xì)胞準(zhǔn)備進(jìn)行結(jié)構(gòu)重塑時(shí)，如在發(fā)育過(guò)渡期間，或清除自身的破壞性細(xì)胞質(zhì)成分時(shí)，如在氧化應(yīng)激、感染或蛋白質(zhì)聚集積累期間，自噬也會(huì)上調(diào)。

對(duì)機(jī)體禁食最進(jìn)化保守的細(xì)胞反應(yīng)之一是激活自噬溶酶體降解途徑，這是一個(gè)細(xì)胞自消化自身成分的過(guò)程。這種自我消化不僅能在禁食期間提供維持重要細(xì)胞功能的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還能清除細(xì)胞中多余或受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和入侵的微生物。這些功能可能對(duì)自噬介導(dǎo)的抗衰老、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和感染的保護(hù)至關(guān)重要。

1.3自噬的調(diào)控

哺乳動(dòng)物細(xì)胞饑餓誘導(dǎo)的自噬巨噬發(fā)生于三個(gè)階段：包括吞噬體的起始階段、延伸階段、降解階段。

起始階段：正常情況下，自噬體的形成是從吞噬體組裝位點(diǎn)上的組裝點(diǎn)開(kāi)始的。吞噬體的形成主要需要III磷酸肌醇3-激酶（PI3K） Vps34，它在含有自噬連接蛋白Atg6 （Beclin-1）、Atg14以及Vps15 （p150）蛋白的大分子復(fù)合物中發(fā)揮作用。大量蛋白質(zhì)參與自噬的早期階段尤其是自噬連接蛋白Atg5 Atg12， Atg16以及粘著斑激酶（FAK）的酶和200 kDa 家族相關(guān)蛋白質(zhì)（FIP200），構(gòu)成與自噬鏈接蛋白質(zhì)結(jié)合后的哺乳動(dòng)物直接同源Atg1（或ULK1）和Atg13。

延伸階段：兩個(gè)類泛素化反應(yīng)與吞噬膜的延伸有關(guān)。最初，泛素樣Atg12通過(guò)酶偶聯(lián)到Atg7和Atg10，與Atg5形成復(fù)合物。自噬連接的Atg5-Atg12蛋白復(fù)合物與Atg16L1通過(guò)非共價(jià)結(jié)合發(fā)生。復(fù)合物隨后附著在吞噬體上，并從成熟的自噬體中分離出來(lái)。在第二個(gè)自噬體形成系統(tǒng)中，LC3 （MAPLC3/Atg8/LC3）與脂質(zhì)磷脂酰乙醇胺（PE）連接，并受到Atg7 （E1-like）和Atg3 （E2-like）的刺激產(chǎn)生LC3-II。

自噬體的降解：LC3-II通過(guò)與接合蛋白相互作用，促進(jìn)長(zhǎng)壽和廣泛利用的蛋白質(zhì)之間的聚集物，和受傷或死亡的細(xì)胞器的靶向降解。P62作為一個(gè)選擇性的適配器附著在運(yùn)載蛋白上最終降解。此外，p62也可能通過(guò)lc3相互作用區(qū)（LIR）與位于自噬體膜外側(cè)的LC3-II連接。p62是自噬小體和LC3-II的特定底物的靶點(diǎn)，也被用來(lái)測(cè)量自噬通量。自噬小體融合后，適配器和載體降解。自噬產(chǎn)物在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)循環(huán)，并幫助在暴露于應(yīng)激源和饑餓后恢復(fù)重要的細(xì)胞過(guò)程。

2 自噬與相關(guān)皮膚病

2.1光老化

到達(dá)地球表面的太陽(yáng)紫外線輻射分別由較長(zhǎng)的UVA （320-400 nm）和較短的UVB （280-320 nm）波段組成。這兩種輻射都能穿透厚厚的臭氧層，到達(dá)生物圈。長(zhǎng)波UVA約占太陽(yáng)地面紫外線的95%，它能深入真皮，甚至到達(dá)皮膚的皮下層。由于其氧化性，UVA能夠通過(guò)ROS生成破壞DNA和其他生物分子。UVA和UVB的不同生物學(xué)效應(yīng)與它們相互作用的生物分子類型有關(guān)。

陽(yáng)光中的UVA成分被認(rèn)為是光老化皮膚的真皮細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）顯著變化的主要原因。UVA誘導(dǎo)ROS的形成與DNA堿基的氧化有關(guān)，導(dǎo)致標(biāo)志性的DNA病變，如8oxo-脫氧鳥(niǎo)嘌呤（8-oxodG），這是一種已知的強(qiáng)誘變性病變。uva介導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生主要是氧化磷脂，隨后形成氧化磷脂-蛋白加合物。25-羥基膽固醇（25-OH）是紫外線照射形成的氧化脂類之一，足以激活皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的自噬，并在誘導(dǎo)形態(tài)學(xué)變化和分化中發(fā)揮重要作用。自噬促進(jìn)UVA照射后這些代謝加合物的降解。通過(guò)最小化這些基于蛋白質(zhì)的加合物和聚集物，交聯(lián)，并最終從細(xì)胞中清除潛在的有毒蛋白片段，可以破壞衰老和與衰老相關(guān)的疾病。然而，自噬介導(dǎo)的對(duì)這些廢物的清除隨著時(shí)間的推移而減少，導(dǎo)致氧化磷脂-蛋白加合物和氧化聯(lián)合基團(tuán)增加，共同積累并促進(jìn)皮膚光老化。

UVB約占陸地紫外線的5%，至少可到達(dá)表皮和真皮上部，并可通過(guò)表皮-真皮信號(hào)誘導(dǎo)真皮變化。自噬受到uv介導(dǎo)的多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。自噬的缺陷也被證明會(huì)引起皮膚嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，因?yàn)檠装Y小體激活的激活，以及紫外線照射誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子的異常釋放。

真皮成纖維細(xì)胞是皮膚衰老的有力指標(biāo)，老年皮膚成纖維細(xì)胞的基礎(chǔ)自噬通量與年輕成纖維細(xì)胞的基本自噬通量相當(dāng)。隨著老化細(xì)胞產(chǎn)生廢物的速度和數(shù)量的增加，推測(cè)這種自噬通量可能不足以保持老化細(xì)胞的“清潔”，從而導(dǎo)致皮膚老化。

體外細(xì)胞衰老過(guò)程中自噬的基礎(chǔ)水平增加。而衰老皮膚的自噬基礎(chǔ)水平不變。在體外細(xì)胞衰老過(guò)程中，一些主要的應(yīng)激來(lái)源是正常的生化和代謝過(guò)程，累積的分子損傷，甚至使用塑料培養(yǎng)瓶的細(xì)胞培養(yǎng)條件和促進(jìn)氧化損傷的高氧水平也會(huì)引起應(yīng)激。將培養(yǎng)皮膚細(xì)胞的研究結(jié)果與皮膚活檢的組織切片等同起來(lái)，可能只會(huì)部分地闡明生物過(guò)程的復(fù)雜性，基于細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果清楚地表明，在人類皮膚成纖維細(xì)胞中，基礎(chǔ)AP活性水平與年齡相關(guān)，這種增加來(lái)自年老捐贈(zèng)者的組織切片中與來(lái)自年輕捐贈(zèng)者的組織切片中沒(méi)有區(qū)別。

2.2黑素細(xì)胞

黑素細(xì)胞，負(fù)責(zé)黑色素生物合成的細(xì)胞，含有黑素小體，一種來(lái)自內(nèi)體室的與溶酶體相關(guān)的獨(dú)特細(xì)胞器。在黑素體中，黑色素是通過(guò)酪氨酸作為底物的催化途徑合成的。

最近，一種新的機(jī)制被提出，黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素，允許周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞使黑素細(xì)胞遠(yuǎn)離有害的紫外線影響。與此同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明黑色素在光敏劑方面發(fā)揮著重要作用。雖然黑素小體轉(zhuǎn)移的整個(gè)機(jī)制尚未闡明，但已經(jīng)提出了三種可能的黑素小體轉(zhuǎn)移機(jī)制。基于目前的模型，黑素小體通過(guò)形成黑色素帽在保護(hù)表皮細(xì)胞免受紫外線照射中發(fā)揮重要作用，其功能是保護(hù)角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞核。另一項(xiàng)研究表明，從細(xì)胞質(zhì)到溶酶體的自噬途徑在人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中黑素小體的降解中起著重要作用。

另一項(xiàng)研究表明，自噬過(guò)程通常由AKT/mTOR通路負(fù)調(diào)控，p53驅(qū)動(dòng)，與凋亡過(guò)程相同。在這方面，自噬清除黑素體可以促進(jìn)DNA損傷誘導(dǎo)的凋亡或惡性轉(zhuǎn)化。此外，uvb誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞黑素體持續(xù)存在可能是由于FGFR2內(nèi)化和降解后自噬減少。值得注意的是，F(xiàn)GF7-FGFR2信號(hào)可通過(guò)刺激自噬小體的形成和轉(zhuǎn)換來(lái)促進(jìn)自噬過(guò)程。此外，BNIP3在人角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)被證明可以促進(jìn)自噬誘導(dǎo)，而其并不進(jìn)入角質(zhì)形成細(xì)胞。BNIP3通過(guò)刺激ERK和JNK活性誘導(dǎo)的自噬是由角質(zhì)形成細(xì)胞中的活性氧（ROS）介導(dǎo)的。

在正常的人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中，黑素體在溶酶體中降解，自噬在角質(zhì)形成細(xì)胞中顯著促進(jìn)黑素小體降解，而在黑素細(xì)胞中則沒(méi)有。自噬通過(guò)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞中的黑素小體降解，對(duì)膚色的測(cè)定起到了很大的作用，而且種族群體間這一過(guò)程的變化與種族膚色的變化有關(guān)。來(lái)自白種人皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞比來(lái)自非裔美國(guó)人（AA）皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞具有更高的自噬活性。自噬通過(guò)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞中的黑素小體降解在膚色測(cè)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而有助于膚色的種族多樣性。

2.3腫瘤

紫外線輻射是導(dǎo)致皮膚癌的主要環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，約50%的皮膚癌與紫外線照射有關(guān)。在皮膚癌中，自噬可以致癌也可以抑制腫瘤，這主要取決于腫瘤細(xì)胞的類型，壽命，致癌環(huán)境。自噬通過(guò)促進(jìn)ROS清除、DNA修復(fù)和致癌蛋白底物作為腫瘤抑制機(jī)制。另外，自噬也通過(guò)自噬介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)循環(huán)來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，為大分子提供持續(xù)的細(xì)胞增殖。

此外，自噬轉(zhuǎn)錄抑制因子BRD4的活性增強(qiáng)驅(qū)動(dòng)了另一種類型的癌癥NUT中線癌，這表明自噬轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子對(duì)腫瘤發(fā)生的影響可能是細(xì)胞類型特異性的。目前還不清楚TFEB調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)的特定亞群是否可以被誘導(dǎo)來(lái)避免那些有助于腫瘤發(fā)生的基因，而不失去對(duì)自噬-溶酶體途徑的有益影響。另一種替代策略是間歇和/或有限時(shí)間激活TFEB，以避免潛在的致癌效應(yīng)。

一些報(bào)告還強(qiáng)調(diào)了自噬激活在癌癥治療中涉及誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的有益作用。在這種情況下，具有自噬能力的垂死腫瘤細(xì)胞主動(dòng)釋放ATP和高遷移率組盒1蛋白b1 （HMGB1）。它們將免疫效應(yīng)因子招募到腫瘤床中，從而觸發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)。因此，激活自噬而不是抑制自噬可以被認(rèn)為是提高癌癥治療效果的策略。

為了在治療上利用這些發(fā)現(xiàn)，有必要確定觸發(fā)最佳腫瘤靶向免疫反應(yīng)的化療和/或放療方案，并確定對(duì)這種治療策略敏感的癌癥類型?；虮尘耙脖蛔C明對(duì)確定自噬在癌癥中的作用是重要的。自噬在癌癥治療中似乎是一把雙刃劍，它是否能夠被成功地靶向抑制或誘導(dǎo)，以獲得治療效益仍有待確定。

癌癥的另一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一是年齡，這對(duì)自噬有不利影響。在老年人或動(dòng)物中，有缺陷的自噬導(dǎo)致受損線粒體異常清除，導(dǎo)致炎癥升高，ROS和蛋白質(zhì)聚集體積累，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。這些細(xì)胞缺陷有助于不同的退行性疾病，并增強(qiáng)腫瘤的起始和惡性進(jìn)展。

3.展望、結(jié)語(yǔ)

深入了解自噬機(jī)理，研究皮膚色素沉著的多樣性背后的機(jī)制。為治療皮膚色素沉著障礙的有效策略和開(kāi)發(fā)控制膚色的有用技術(shù)提供了基礎(chǔ)，以及為美容技術(shù)的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。盡管自噬活性隨著年齡的增長(zhǎng)而存在爭(zhēng)議，但自噬在對(duì)抗衰老中起著至關(guān)重要的作用，針對(duì)其調(diào)控的策略應(yīng)該對(duì)預(yù)防皮膚衰老有希望。

自噬可能被認(rèn)為是一種新的途徑，以防止光老化和皮膚癌。對(duì)自噬和光老化之間轉(zhuǎn)換機(jī)制的理解為研究紫外線相關(guān)疾病和治療方法提供了有價(jià)值的見(jiàn)解。這反過(guò)來(lái)應(yīng)該為自噬靶向治療提供一個(gè)分子平臺(tái)，以減緩與衰老相關(guān)的慢性疾病，包括光老化和其他紫外線誘導(dǎo)的皮膚疾病，如皮膚癌。

在腫瘤方面，自噬可在多個(gè)階段抑制和促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。這使得腫瘤治療干預(yù)復(fù)雜化，為了達(dá)到預(yù)期的自噬調(diào)節(jié)效果并避免疾病的潛在惡化，需要評(píng)估皮膚腫瘤主要誘發(fā)因素、細(xì)胞的類型、腫瘤進(jìn)展階段和腫瘤微環(huán)境。

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