劉敏 文香 廖莉

摘要：目的：分析1例Gitelman綜合征及1例Bartter綜合征患兒的臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)結(jié)果，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)。方法：分析我院收治的1例Gitelman綜合征及1例Bartter綜合征患兒的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析。結(jié)果：兩例患兒臨床上均表現(xiàn)為頑固性低血鉀、低氯性代謝性堿中毒、血壓正常，其中GS患兒伴有低鎂血癥。Gitelman綜合征患兒基因檢測(cè)提示SLC12A3基因有2個(gè)雜合突變，突變位置為chr16-56906567（核苷酸變化c.965-1G>A）和chr16-56902264（核苷酸變化c.485delT）。Bartter綜合征患兒基因檢測(cè)提示CLCNKB基因突變，突變位置chr1-6381956（核苷酸變化c.1783C>T）.結(jié)論：提高對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，以防漏診、誤診。

關(guān)鍵詞： Gitelman綜合征;Bartter綜合征;診斷及治療

[Abstract] OBJECTIVE： To analyze the clinical manifestations and genetic test results of 1 child with Gitelman syndrome and 1 child with Bartter syndrome， so as to improve the clinician's understanding of the disease. Methods： The clinical data of 1 case of Gitelman syndrome and 1 case of Bartter syndrome in our hospital were analyzed， and related literatures were reviewed.Results： The clinical manifestations of both children were refractory hypokalemia， hypochlorite metabolic alkalosis， and normal blood pressure. Hypomagnesemia was associated with GS children. Genetic testing of children with Gitelman syndrome revealed that the SLC12A3 gene has two heterozygous mutations at the positions of chr16-56906567 （nucleotide change c.965-1G> A） and chr16-56902264 （nucleotide change c.485delT）. Genetic testing of children with Bartter syndrome revealed a mutation in the CLCNKB gene and the mutation location chr1-6381956 （nucleotide change c.1783C> T）. Conclusion： Improve the understanding of this disease to prevent misdiagnosis and misdiagnosis.

[Key words] Gitelman syndrome;Bartter syndrome;diagnosis and therapy

【中圖分類(lèi)號(hào)】G644.5 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）07--03

Gitelman綜合征（Gitelman syndrome，GS） 和Bartter綜合征（Bartter syndrome，BS）是由不同基因突變引起的常染色體遺傳性失鹽性腎小管疾病，臨床上均表現(xiàn)為低血鉀、低氯性代謝性堿中毒、高腎素-血管緊張素-醛固酮，而血壓正常。低鎂血癥、低尿鈣在臨床上常見(jiàn)于GS患者。該類(lèi)疾病發(fā)病率較低并且臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，主要靠基因檢測(cè)確診。本研究總結(jié)了我科收治的1例GS和1例BS患兒的臨床資料，并參閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)兩種疾病的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、基因診斷、治療及隨訪等方面進(jìn)行分析，為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供診治思路，以便早診斷、早治療，緩解患兒癥狀，減少并發(fā)癥。

1 ?臨床資料

1.1 Gitelman綜合征1例

患兒男，8歲11月，因“嘔吐、腹瀉1天”于2015年11月10日～2015年11月25日我科住院治療。該患兒自幼易跌倒，5歲時(shí)因“鼻竇炎”于重醫(yī)兒童醫(yī)院住院治療5天，住院期間曾測(cè)血清鉀離子<3 mmol/L，當(dāng)時(shí)并未明確低鉀原因。此次患兒因消化道癥狀入院，病程中共嘔吐6次，腹瀉2次，伴手足麻木感;既往無(wú)口干、多尿、多飲史，無(wú)腹痛、腹瀉病史，否認(rèn)利尿劑及其他藥物使用史，飲食及睡眠可;家中無(wú)類(lèi)似疾病史。

患兒身高120 cm，體重20 kg（均小于2SD），體質(zhì)量指數(shù)13.9 kg/m2，血壓90/58 mmHg，心、肺、腹部無(wú)異常。住院期間多次血鉀波動(dòng)在2.48～3.31 mmol/L，其中血鉀為3.11 mmol/L時(shí)對(duì)應(yīng)的24小時(shí)尿鉀為28 mmol;血氯為92.20～102 mmol/L;血鎂為0.46～0.53 mmol/L;多次血鈉、血鈣、血磷均正常。11月24日血?dú)馐荆篜H 7.461，PaO2 84 mmHg，PaCO2 34 mmHg，HCO3- 24.8 mmol/L，BE 0.4 mmol/L.大便常規(guī)及培養(yǎng)、血糖、肝腎功、甲功五項(xiàng)均正常;ECG，肝、膽、胰、脾、雙腎、腎上腺B超均正常;骨密度檢測(cè)：骨齡﹤5歲，骨齡攝片正常?；驒z測(cè)結(jié)果回示：SLC12A3基因有2個(gè)雜合突變，突變位置為chr16-56906567（核苷酸變化c.965-1G>A）和chr16-56902264（核苷酸變化c.485delT），分別來(lái)自父親與母親，其中一個(gè)位點(diǎn)為剪切突變，另一個(gè)位點(diǎn)為移碼突變。

該患兒存在低血鉀、低血氯、代謝性堿中毒、低血鎂、血壓正常，基因結(jié)果提示SLC12A3基因突變，臨床診斷“Gitelman綜合征”，并給予規(guī)范補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂治療，隨訪電解質(zhì)情況如下圖：該患兒在補(bǔ)鉀基礎(chǔ)上增加螺內(nèi)酯后隨訪血鉀能維持在3.0 mmol/L以上，正規(guī)補(bǔ)鎂后血鎂能維持在0.6 mmol/L以上，但后期未規(guī)律服藥及隨訪，導(dǎo)致電解質(zhì)維持欠佳。

1.2 Bartter綜合征1例

患兒男，1歲11月，因“咳嗽1周”入院。患兒生后1+月生長(zhǎng)發(fā)育逐漸落后，平素飲食差，有便秘，無(wú)煩渴、夜尿增多、頻繁嘔吐、抽搐等表現(xiàn)。8+月時(shí)因“支氣管肺炎、輪狀病毒性腸炎、重度營(yíng)養(yǎng)不良”于我科住院治療，期間查電解質(zhì)發(fā)現(xiàn)血鉀2.74 mmol/L，經(jīng)補(bǔ)鉀治療1周，復(fù)查血鉀3.0 mmol/L后要求出院，出院后未規(guī)律隨訪。

患兒身高77 cm，體重9 kg（均小于2SD），體質(zhì)量指數(shù)15.2 kg/m2，血壓70/54 mmHg，雙肺呼吸音粗，可聞及濕羅音，心、腹部無(wú)異常。入院后查血鉀波動(dòng)在2.17-2.73 mmol/L，尿鉀28.27 mmol/24h，PH7.458-7.486，HCO3- ?27.28-29.29 mmol/L.血氯 90 mmol/L.兒童醫(yī)院查腎素仰臥位測(cè)定>500 uIU/ml，醛固酮仰臥位測(cè)定55.8 ng/dl。腎功、甲功基本正常，腎臟、甲狀腺、腎上腺彩超無(wú)異常?；蚪Y(jié)果提示chr1-6381956（核苷酸變化c.1783C>T）.

該例患兒系幼兒，嬰兒期起病，有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，血壓正常，代謝性堿中毒，低鉀血癥，伴低氯血癥，血鈣、血鎂正常，高腎素-醛固酮血癥，基因結(jié)果提示CLCNKB基因突變，臨床診斷Bartter綜合征III型，并予規(guī)范靜脈及口服補(bǔ)鉀治療，出院后隨訪血鉀情況如下

2 ?討論：

Bartter 綜合征和Gitelman 綜合征是由 Frederic Bartter 和 Gitelman 分別于1962 年和 1966 年提出的臨床表現(xiàn)相似的失鹽性腎小管疾病[1-2]，兩者均是常染色體遺傳性疾病，其共同特點(diǎn)為低血鉀、低氯性代謝性堿中毒、RASS系統(tǒng)激活、血壓正?；蚱?，腎組織病理學(xué)檢查提示腎小球旁器增生和肥大。BS與 GS 臨床表現(xiàn)類(lèi)似，不同點(diǎn)在于GS同時(shí)伴有低血鎂、低尿鈣，這對(duì)臨床醫(yī)生正確鑒別BS、GS尤為重要。GS的確切發(fā)病率目前尚不清楚，國(guó)外報(bào)道歐洲人中約為1/40000，亞洲人可能更高，日本人中根據(jù)雜合子攜帶率估算的患病率在10.3/10000[3，4]，該病一般在青少年或成年時(shí)發(fā)病，血尿生化異?？稍缬谂R床癥狀出現(xiàn)，多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為疲勞、乏力、多尿、口渴等非特異性癥狀，大部分患者經(jīng)治療后預(yù)后良好，但也有少數(shù)患者可出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、橫紋肌溶解、軟骨鈣化、室性心律失常等嚴(yán)重臨床癥狀[5]，同時(shí)長(zhǎng)期的低鉀低鎂可能引起腎功能受損、糖代謝異常、甲狀旁腺功能低下等并發(fā)癥[6-7] 。BS的發(fā)病率為1/1000000，較GS少很多，其可能因?yàn)橐徊糠衷摬』颊呱形创_診即導(dǎo)致宮內(nèi)或新生兒死亡[8]?？砂l(fā)生于任何年齡段，其中兒童多見(jiàn)，大多數(shù)在5歲前起病，女性多于男性，嬰幼兒期發(fā)病者多有智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等表現(xiàn);成人病例發(fā)病年齡多見(jiàn)于20歲以后，臨床上可表現(xiàn)為多尿、消瘦、手足抽搐、嘔吐、乏力等，起病隱匿，癥狀相對(duì)較輕。

Bartter 綜合征的診斷目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，《臨床兒科學(xué)》提出BS的診斷要點(diǎn)如下[9]：（1）低血鉀;（2）高尿鉀：血K+<3.5 mmol/L時(shí)，尿K+>25 mmol/L;血K+<3.0 mmol/L時(shí)，尿K+>20 mmol/L; （3）代謝性堿中毒;（4）血漿腎素—血管緊張素—血漿醛固酮水平明顯增高;（5）血壓正常，且對(duì)血管加壓素（AVP） 和血管緊張素 II（AT-2）無(wú)血壓升高反應(yīng);（6）血漿前列素增高;（7）腎活檢病理學(xué)檢查提示腎小球旁器顆粒細(xì)胞明顯增生和肥大。需排除腎功能不全，繼發(fā)因素如甲亢、反復(fù)嘔吐、濫用利尿劑及緩瀉藥物等導(dǎo)致的假性BS。

2017 KDIGO指南上[10]Gitelman 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在 Bartter 綜合征的診斷基礎(chǔ)上加上低血鎂（Mg+<0.7 mmo1/L），低尿鈣（尿鈣/尿肌酐<0.2 或 0.1），氯排泄分?jǐn)?shù)>0.5%?；蛟\斷為 Bartter、Gitelman 的金標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)分子遺傳學(xué)角度將BS分為I-V型，如下圖。I和II型臨床表現(xiàn)相似，通常較嚴(yán)重，可導(dǎo)致妊娠期羊水過(guò)多和早產(chǎn)。嬰兒期存活下來(lái)的患者可發(fā)生低鉀血癥、代謝性堿中毒、多尿癥和高鈣尿癥。II型是位于染色體 11 q24-25 上的 KCNJ1 基因突變。其編碼為造成 ATP敏感的腎臟內(nèi)向調(diào)節(jié)腎小管 K+通道 ROMK 功能失活，存在該突變的新生兒通常最初發(fā)生高鉀血癥[11]，隨著患兒成長(zhǎng)，其他鉀通道會(huì)發(fā)揮活性，促使發(fā)生低鉀血癥。上述患者常發(fā)生腎鈣沉著癥，很可能促使晚期發(fā)生腎功能不全，極少部分可發(fā)生終末期腎病[12]。III型是Bartter綜合征的經(jīng)典類(lèi)型，通常在學(xué)齡期甚至成年后起病。該類(lèi)型可能系髓袢升支粗段細(xì)胞中存在冗余的氯通道，其臨床癥狀通常不太嚴(yán)重。后期出現(xiàn)低鉀血癥、代謝性堿中毒和高鈣尿癥。IV和IVb型Bartter綜合征存在聯(lián)合缺陷，會(huì)同時(shí)累及CIC-Ka和CIC-Kb兩種通道，導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，通常有產(chǎn)前表現(xiàn)和先天性聽(tīng)力損失。兩種氯通道對(duì)內(nèi)耳血管紋的正常離子傳輸和建立正常的耳蝸內(nèi)電位至關(guān)重要[13-15]，在耳中該兩種通道功能有重疊，需CIC-Ka和CIC-Kb均缺陷才會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力損失。IV或IVb型Bartter綜合征患者較少發(fā)生腎鈣沉著癥，容易發(fā)生進(jìn)行性腎功能不全。V型Bartter綜合征亦被稱為常染色體顯性低鈣血癥或常染色體顯性甲狀旁腺功能減退癥，該型系位于染色體3q13 上的CASR 基因突變所致[16-17]。Gitelman綜合征為常染色體隱性遺傳，是位于染色體長(zhǎng)臂 16q13 的 SLC12A3 致病基因突變所致其編碼遠(yuǎn)端腎小管（DCT）上的噻嗪類(lèi)敏感性 Na+-CL-共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NCCT）功能失活所致[18-19]。已報(bào)道SLC12A3基因有大于430個(gè)位點(diǎn)的突變與GS發(fā)病有關(guān)，60%為錯(cuò)義突變，中國(guó)人突變類(lèi)型以T60M為主[20-21]。上述疾病分型有助于臨床醫(yī)師理解其發(fā)病機(jī)制，便于基因診斷及治療。

GS與BS系基因突變導(dǎo)致，目前尚無(wú)根治的方法，臨床上以控制癥狀為主，給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂及聯(lián)合其他藥物應(yīng)用。1、補(bǔ)充電解質(zhì)。通過(guò)口服氯化鉀及靜脈補(bǔ)充10%枸櫞酸鉀（2-6 g/d），改善低血鉀及代謝性酸中毒，補(bǔ)鉀目標(biāo)為3.0 mmol/L以上[22];對(duì)于GS低鎂患兒鼓勵(lì)進(jìn)食含鎂豐富的食物如堅(jiān)果、黑巧克力等。藥物補(bǔ)鎂首選口服，當(dāng)患者存在嚴(yán)重并發(fā)癥或不能耐受口服補(bǔ)鎂時(shí)，需靜脈補(bǔ)鎂治療，常用有氯化鎂、門(mén)冬氨酸鉀鎂等推薦劑量3mmol/m2/d或 4-5 mg/kg/d，補(bǔ)鎂目標(biāo)為0.6 mmol/L以上。2、潴鉀類(lèi)利尿劑（醛固酮拮抗劑）：螺內(nèi)酯（推薦劑量為 60 -180 mg/d）可拮抗醛固酮活性，減少尿鉀排泄從而升高血鉀，但在應(yīng)用過(guò)程中需注意其抗雄激素的副反應(yīng)，如月經(jīng)紊亂、多毛癥、男性乳腺發(fā)育等，同時(shí)注意補(bǔ)充鈉鹽以防發(fā)生低血壓，選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮副反應(yīng)相對(duì)較少[23]。3、腎素一血管緊張素拮抗劑[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）]：可抑制RAAS活性，首選ACEI類(lèi)藥物，從小劑量遞增，在腹瀉、嘔吐等急性失鈉的情況下不宜選用。4、前列腺素合成酶抑制劑：前列腺素E2（PGE2）能提高RAAS系統(tǒng)的活性，加速鉀離子的流失，同時(shí)使ROMK通道的活性降低，導(dǎo)致NKCC2的功能喪失，致使通過(guò)致密斑的離子及其相鄰部位的遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞內(nèi) CL-減少，最終使COX表達(dá)增多，首選吲哚美辛（推薦劑量為 1.5-2.5 mg/（ kg.d ），劑量在3 mg/（ kg.d ）以下為安全劑量，最大劑量不大于5 mg/（ kg . d ）[24-25]，一般建議4-6周以后的患兒使用，早期使用不但效果欠佳，且會(huì)增加發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)[26]。多數(shù)GS患者血中PGE2水平正常，故該藥在GS患者中應(yīng)用較少。選擇性COX2抑制劑可治療頑固性低鉀血癥，但需注意其長(zhǎng)期心血管副作用[27]。5、腎移植。腎移植可糾正Gitelman綜合征和Bartter綜合征中的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，目前未見(jiàn)移植后疾病復(fù)發(fā)報(bào)道，但只有極少數(shù)患者實(shí)施腎移植。6、分子伴侶試驗(yàn)性治療。部分導(dǎo)致Gitelman綜合征和Bartter綜合征的突變會(huì)產(chǎn)生功能正常的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但突變會(huì)導(dǎo)致這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白滯留在細(xì)胞內(nèi)，不能正確插入合適的細(xì)胞膜，使用分子伴侶（如4-苯丁酸）可以改善這些有全部或部分功能的蛋白質(zhì)向細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)和插入，從而部分挽救氯化鈉的重吸收[28-30]。7、中藥治療。國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出使用中藥來(lái)治療該類(lèi)疾病，但其療效需更多臨床進(jìn)一步研究證實(shí)[31-32]。

本研究2例患者均系因其他疾病住院治療期間發(fā)現(xiàn)頑固性低血鉀，通過(guò)臨床表現(xiàn)及基因測(cè)序結(jié)果明確診斷，在規(guī)范補(bǔ)液及螺內(nèi)酯治療后均能維持電解質(zhì)及酸堿平衡，低鎂血癥、低尿鈣是Gitelman綜合征區(qū)別于Bartter綜合征的重要臨床表現(xiàn)。該類(lèi)病極容易漏診、誤診，作為基層醫(yī)院醫(yī)師，應(yīng)該提高對(duì)GS/BS的認(rèn)識(shí)，在臨床上遇到頑固性低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣及立、臥位腎素-醛固酮增高的患者需仔細(xì)詢問(wèn)病史及家族史，在排除藥物及其他影響后應(yīng)懷疑本類(lèi)病，盡早行基因檢測(cè)明確診斷，同時(shí)對(duì)其家系基因進(jìn)行篩查，提高診斷率。并告知家屬GS/BS 需終生治療，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化管理，并定期隨訪檢測(cè)調(diào)整用藥，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。

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作者簡(jiǎn)介：劉敏（1991-09），女，碩士，住院醫(yī)師，從事兒科臨床研究，1031768495@qq.com.]