鄒麗君 范宇斌 蔣國良 孟婕

1中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 器官纖維化湖南省重點實驗室,長沙 410013;2長沙市第一醫(yī)院呼吸科 410005;3中南大學(xué)湘雅醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,長沙 410008

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是最常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎,好發(fā)于老年人,男性多于女性,主要癥狀和體征包括呼吸困難、咳嗽、Velcro 啰音和杵狀指[1]。研究報道超過20%的IPF 患者有家族史,診斷為家族性 肺 纖 維 化(familial pulmonary fibrosis,FPF)[2]。其定義為家族中有2個或2個以上成員出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化,為罕見病[1]。目前FPF 發(fā)病機制不明,且臨床資料較少。闡明FPF 的發(fā)病機制,可進一步指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育及阻斷疾病的發(fā)生。本文將從FPF 的定義、遺傳機制及相關(guān)基因、臨床表型特點、治療及預(yù)后方面進行闡述。

一、流行病學(xué)特點

2000年,Marshall等[3]報道了英國25個FPF家族,共67 例FPF 患者,男女比例為1.75∶1,平均診斷年齡為55.5歲。Lee 等[4]在1992 年到2002年間篩選了15個FPF家族,共47例FPF患者,男女比例為2∶1,其中27例FPF患者的平均發(fā)病年齡和診斷年齡分別為58.3歲和59.4歲。芬蘭FPF的患病率約為5.9/100 萬[5],英國FPF 的患病率約為1.34/100 萬[3]。我國目前尚無較大規(guī)模的FPF統(tǒng)計,以病例報道為主,共報道7個家族共22例肺纖維化(表1)。

表1 中國家族性肺纖維化病例臨床特點

二、遺傳機制及相關(guān)基因

研究報道FPF 有多種遺傳方式,多數(shù)傾向于外顯率可變的常染色體顯性遺傳[1,4],目前僅有1例常染色體隱性遺傳的報道[13]。近年來,FPF 遺傳基因方面的研究報道越來越多,FPF 的遺傳機制可能參與了散發(fā)性肺間質(zhì)疾病尤其是IPF 的發(fā)病機制。目前20%的致病基因已經(jīng)明確,另有80%尚未明確致病基因[14]。已報道的與FPF 相關(guān)的主要基因如下所述。

(一)肺泡穩(wěn)定性相關(guān)基因

Ⅱ型肺泡上皮細胞能夠合成分泌大量肺表面活性物質(zhì),包含脂類和蛋白質(zhì)。肺表面活性物質(zhì)中8%～10%的蛋白質(zhì)能與脂質(zhì)特異性結(jié)合,定義為肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(surfactant proteins,SPs)。目前已發(fā)現(xiàn)的SPs有4 種,分別為SP-A、SP-B、SP-C、SP-D,相 應(yīng) 調(diào) 控 基 因 分 別 為SFTPA、SFTPB、SFTPC、SFTPD。

2001年,Nogee等[15]首次在FPF 家系中發(fā)現(xiàn)了SFTPC 雜合突變,即SFTPC 內(nèi)含子剪接區(qū)4號位點的核苷酸G 被A 取代,使編碼SP-C前體蛋白(pro-SP-C)的4號外顯子漏讀,導(dǎo)致編碼蛋白缺失37個氨基酸,SP-C缺乏。隨后文獻陸續(xù)報道了SFTPC 40多個突變位點。SFTPC 基因突變多見于FPF,散發(fā)IPF中少見,流行率低于1%[16]。SFTPC編碼pro-SP-C,pro-SP-C 水解數(shù)次后裂解為SP-C分泌至肺泡腔。pro-SP-C的C末端定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi),含有BRICHOS結(jié)構(gòu)域。BRICHOS結(jié)構(gòu)域?qū)ro-SP-C起伴侶作用,對pro-SP-C 的成熟、正確折疊及包裝至關(guān)重要[17]。FPF 的SFTPC突變多發(fā)生于BRICHOS結(jié)構(gòu)域的編碼區(qū),突變后SP-C蛋白折疊異?；虺墒煺系K,誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,抑制泛素/蛋白酶體系統(tǒng),最終導(dǎo)致肺纖維化,促進細胞凋亡[18-19]。

SFTPA1和SFTPA2 位于10 號染色體長臂,共同編碼SP-A。2009年,Wang等[20]通過對1個FPF家系進行連鎖共分離分析,在FPF 和肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)了SFTPA2等位基因231位密碼子的顛 換 突 變(GGG to GTG)。2016 年,Nathan等[21]報道了一個FPF 和肺癌的家系,發(fā)現(xiàn)SFTPA1第631位點的核苷酸G 被T 取代,導(dǎo)致編碼蛋白的211位色氨酸殘基被精氨酸取代。SPA 是一種與凝集素同源的多聚體蛋白,在先天防御系統(tǒng)和肺的免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。SFTPA 突變激活非折疊蛋白反應(yīng),促進編碼免疫球蛋白結(jié)合蛋白報道基因的轉(zhuǎn)錄,免疫球蛋白結(jié)合蛋白表達增加,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激生成X 盒結(jié)合蛋白1剪接物,最終加速肺泡上皮細胞凋亡[22]。

ABCA3主要表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞,為細胞膜表面ATP結(jié)合區(qū)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白,參與肺表面活性物質(zhì)的加工和運輸。Zhou 等[23]報道ABCA3基因突變可能與中國人群的肺間質(zhì)疾病易感性增加相關(guān)。

(二)端粒酶調(diào)控基因

端粒是DNA 末端一段多鳥嘌呤的重復(fù)序列,保護染色體和基因的完整性。端粒隨細胞分裂而損耗,縮短到一定長度后,細胞便無法啟動分裂,走向衰老和凋亡。端粒酶存在于干細胞、生殖細胞以及惡性腫瘤細胞等細胞中,通過在染色體末端添加端粒重復(fù)序列(TTAGGG)來抵消細胞分裂所致的端?？s短,由端粒酶RNA、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)和相關(guān)蛋白組成。研究報道,肺纖維化是端粒病譜上的主要疾病之一,端粒酶相關(guān)基因(如 TERT、TERC、RTEL1、PARN、TINF2 和DKC1 等)突變占FPF病例總數(shù)比例約多達25%,在散發(fā)性IPF中約占1%～3%[24]。

TERC和TERT 分別位于第3 號染色體長臂和第5號染色體短臂。2007年,Armanios等[25]在73例FPF先證者中發(fā)現(xiàn)了5例TERT 突變和1例TERC突變,并在突變患者中檢測到端?？s短。通過對比先證者、攜帶者和正常人群的端粒長度,發(fā)現(xiàn)先證者和攜帶者的端粒平均長度比正常人群明顯縮短,表明攜帶基因突變的無癥狀人群也有患FPF的風(fēng)險。目前關(guān)于TERT 和TERC 突變導(dǎo)致肺纖維化的具體機制尚不明了。有研究表明,Ⅱ型肺泡上皮細胞端粒功能障礙可引起DNA 損傷應(yīng)答,激活p53通路,從而誘導(dǎo)細胞衰老及肺上皮細胞穩(wěn)態(tài)失衡[26]。TERT 和TERC 突變可能激活Wnt-β-catenin通路,升高TGF-β,促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換,但仍需進一步研究證實[27]。

DKC1基因編碼端粒酶復(fù)合物成分,參與核糖體合成和端粒修復(fù)。DKC1突變可導(dǎo)致先天性角化不良,超過20%的患者可并發(fā)肺部疾病[28]。2014年,Kropski等[29]報道了1 例FPF 家系先證者的DKC1新位點突變(c.1213A＞G)。目前關(guān)于DKC1致肺纖維化的機制尚未明了,仍需進一步探索。

2015年,Stuart等[30]首次報道了2個與端粒酶長度相關(guān)的新基因(PARN 和RTEL1)與FPF有關(guān)。隨后Kropski等[31]在188個FPF 家系中發(fā)現(xiàn)13個家族有PARN 突變。2018年,中國也報道了1例FPF 家系PARN 基因突變[12]。RTEL1參與端粒的修復(fù),是先天性角化不良的突變位點之一,FPF患者比對照組的RTe L1基因保守位點的突變數(shù)目更多,有害程度更高(P=1.6×10-6)[30]。PARN 和RTEL1 基因參與肺纖維化的機制仍需進一步研究。

(三)MUC5B基因

MUC5B是氣道分泌性黏蛋白的成分之一,主要由黏膜下腺合成,正常主要分布在傳導(dǎo)性支氣管,在氣道黏液纖毛清除、調(diào)節(jié)氣道炎癥、防御肺部感染方面發(fā)揮重要保護作用。MUC5B 基因位于染色體11p15 的保守簇,主要調(diào)控氣道黏蛋白MUC5B合成。MUC5B是IPF和FPF的等位危險基因,研究發(fā)現(xiàn)位于 MUC5B 啟動子的SNP(rs35705950)與FPF和IPF 相關(guān)性最強,存在于34%的家族性肺間質(zhì)病和38%的IPF,僅有9%存在于正常對照[32]。文獻報道MUC5B rs35705950啟動子G＞T 多態(tài)性與中國男性IPF患者遺傳易感性相關(guān)[33]。MUC5B基因突變導(dǎo)致MUC5B分泌過多,潴留在肺泡和蜂窩組織內(nèi),反而導(dǎo)致肺清除能力下降,隨著時間的推移,肺慢性損傷最終發(fā)展為肺纖維化。Chen等[34]報道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核蛋白2觸發(fā)X盒結(jié)合蛋白1剪接,剪接的X 盒結(jié)合蛋白1通過MUC5B啟動子變異依賴途徑上調(diào)氣道上皮細胞中MUC5B的表達,所以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核蛋白2依賴通路/元件可能為IPF 的治療提供新途徑。MUC5B在病理情況下受到肺微環(huán)境及疾病發(fā)生的相互影響異常表達,其參與肺纖維化發(fā)病的具體機制有待進一步研究證實。

三、FPF臨床表型特點

FPF診斷主要依賴于高分辨率CT 影像表現(xiàn)符合肺纖維化及結(jié)合家族史,必要時可行肺穿刺活檢明確診斷[3]。FPF 患者通常起病隱匿,發(fā)病年齡較早,男性多于女性,主要癥狀和體征與IPF 患者相似,表現(xiàn)為干咳、進行性勞力性呼吸困難等,多數(shù)患者雙肺下部可聞及吸氣相Velcro啰音,部分患者可出現(xiàn)杵狀指(趾)。晚期可出現(xiàn)肺動脈高壓、肺源性心臟病等并發(fā)癥[3-4]。

(一)影像表現(xiàn)

FPF的高分辨率CT 主要表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎,即伴或不伴外周牽引的牽拉性支氣管擴張或支氣管擴張的蜂窩影,以胸膜下肺基底部分布為主,分布往往具有異質(zhì)性。少部分表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、過敏性肺炎、肺中央結(jié)節(jié)以及未分類的間質(zhì)性肺炎[35]。

(二)病理學(xué)檢查

FPF的病理學(xué)表現(xiàn)主要為普通型間質(zhì)性肺炎,即明顯肺纖維化伴結(jié)構(gòu)扭曲(破壞性瘢痕伴或不伴蜂窩樣改變),纖維化主要分布在胸膜下和/或間隔旁;肺實質(zhì)有斑片狀纖維化累及;成纖維細胞灶。部分表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、過敏性肺炎以及未分類的間質(zhì)性肺炎等[35]。

(三)肺功能檢查

FPF的肺功能表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低,肺活量、肺總量減少,功能殘氣量和殘氣量降低,第1秒用力呼氣容積與FVC 之比正常或增加,流速容量曲線的最大峰值增加,通氣血流比例失衡。

(四)血清學(xué)檢查

風(fēng)濕因子、自身免疫性抗體等血清學(xué)檢查主要用于排除繼發(fā)性因素所致的肺纖維化,如自身免疫性疾病肺受累等。建議進行自身抗體譜測定以及血尿常規(guī)、肝腎功能、肌酶等測定,用于判斷有無多臟器受累等,均有助于鑒別診斷。

四、預(yù)后及治療

FPF預(yù)后欠佳,發(fā)病后平均中位生存期僅7年左右[36]。但因FPF為家族遺傳性疾病,目前治療上尚無明確有效的方法。Koga等[37]報道了1例通過吡非尼酮治療后肺纖維化程度及呼吸困難癥狀明顯好轉(zhuǎn)的FPF 病例。最近有文獻報道FPF 和IPF對吡非尼酮耐受性較好,兩者使用吡非尼酮的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但仍需大樣本臨床試驗進一步證實[38]。目前尚無文獻報道肺移植對于FPF的治療效果,仍需進一步研究。

FPF尚無有效的藥物治療,病死率高,但由于其在臨床上罕見,早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)仍較為有意義。對于有家族史的肺纖維化患者,其無癥狀的家庭成員應(yīng)加強監(jiān)測,避免吸煙等可能會導(dǎo)致肺纖維化的危險因素,并進行早期的遺傳學(xué)咨詢。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突