孫海雙 楊曉燕 劉敏 代華平 王辰

1吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,長(zhǎng)春 130021;2中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家呼吸臨床研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院,北京 100029;3中日友好醫(yī)院放射診斷科 國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家呼吸臨床研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院,北京 100029

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)特征性表現(xiàn)為慢性炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和成纖維細(xì)胞增殖,是一種進(jìn)行性肺疾病。肺泡結(jié)構(gòu)被破壞導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低,氣體交換中斷,最終導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡。隨著年齡的增長(zhǎng),IPF的發(fā)病率急劇增加,造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。一般情況下,從診斷到終末期呼吸功能不全和死亡的時(shí)間大約是2～4年。目前,臨床上出現(xiàn)越來越多的特發(fā)性肺纖維化合并肺癌(idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer,IPF-LC)的病例,相比于單純IPF 患者,該類人群生活質(zhì)量下降,中位生存期短,預(yù)后差。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為IPF本身是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,此外,遺傳、分子和細(xì)胞過程也促進(jìn)了IPF-LC 的發(fā)生和發(fā)展,IPF與肺癌之間的緊密聯(lián)系表明IPF發(fā)病機(jī)制的潛在分子變化具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用。IPFLC的發(fā)病機(jī)制和治療方案尚不清楚。本文就IPFLC的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制等發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、流行病學(xué)

IPF患者肺癌患病率為2.7%～48%[2],與普通人群相比風(fēng)險(xiǎn)增加了5 倍。Ozawa等[3]的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道IPF 隨訪1年、5年和10年的累積發(fā)病率高達(dá)3.3%、15.4%和54.7%。韓國(guó)一項(xiàng)全國(guó)人口調(diào)查結(jié)果顯示,從IPF 診斷到發(fā)展為肺癌的中位時(shí)間為16.3個(gè)月[4]。IPF-LC 患者的平均生存時(shí)間為1.6～1.7年,1年和2年生存率分別為65.5%和44.2%,較單純IPF患者短[5]。流行病學(xué)顯示IPF和肺癌有共同的危險(xiǎn)因素,如吸煙、男性、高齡、職業(yè)接觸和環(huán)境暴露等[6]。吸煙作為肺癌危險(xiǎn)因素已非常明確。有學(xué)者認(rèn)為,當(dāng)吸煙者出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化改變時(shí),意味著煙草中某些成分已經(jīng)達(dá)到一定的累積劑量,提示其同時(shí)也是肺癌的高危人群。在有吸煙史的男性人群中,IPF的初診年齡越大,吸煙指數(shù)越高,其發(fā)展成肺癌的風(fēng)險(xiǎn)越高。

二、臨床特點(diǎn)

IPF-LC患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,胸痛和咯血發(fā)生率明顯高于單純IPF 患者[7]。當(dāng)IPF 患者原有癥狀加重或出現(xiàn)咯血、胸痛或突然出現(xiàn)胸腔積液,應(yīng)警惕肺癌的發(fā)生。IPF-LC 在高分辨率CT 上的特征性影像表現(xiàn)為網(wǎng)格影、蜂窩樣改變以及小葉間隔增厚,其中肺癌病灶更多見于纖維化區(qū)周圍,以肺下葉基底部為主,形態(tài)多樣,包括結(jié)節(jié)樣或不規(guī)則實(shí)變、三角形或楔形病灶以及不規(guī)則索條影。往往伴隨毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征及空泡征。需要注意的是,當(dāng)纖維化病灶較嚴(yán)重時(shí),肺癌的典型征象容易被掩蓋導(dǎo)致漏診。因此,當(dāng)患者明確診斷IPF 時(shí)應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪,當(dāng)出現(xiàn)新發(fā)結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)變化時(shí),應(yīng)密切關(guān)注,必要時(shí)可采取病理檢查以明確診斷。此外,IPF-LC 的肺癌組織學(xué)類型以鱗癌為主,其次是腺癌[8]。

三、IPF-LC發(fā)病機(jī)制

越來越多的證據(jù)表明,IPF與肺癌具有共同的發(fā)病特點(diǎn)。IPF肺成纖維細(xì)胞與癌細(xì)胞有許多相似的特征,包括細(xì)胞增殖率增加、衰老、抗凋亡和端粒磨損。此外,遺傳和表觀遺傳改變、細(xì)胞間通訊改變、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活和組織侵襲是IPF與癌癥的病因?qū)W相似之處[9]?？拱┧幬锬徇_(dá)尼布在IPF治療中的有效性進(jìn)一步增強(qiáng)了人們對(duì)IPF和肺癌之間發(fā)病機(jī)制相似性的興趣。

(一)遺傳學(xué)異常

在IPF-LC患者和肺癌發(fā)生的早期均發(fā)現(xiàn)p53基因突變[10]。在IPF 肺組織中,纖維化區(qū)?？梢娺M(jìn)行性鱗狀化生,這些化生病灶已被證明與p53突變有關(guān),為IPF 患者鱗狀細(xì)胞癌的高患病率提供了一個(gè)合理的解釋[11]。據(jù)報(bào)道,MUC5B啟動(dòng)子中的rs35705950變異使MUC5B 過表達(dá)也是IPF 和肺癌的共同致病因素。MUC5B 過表達(dá)可導(dǎo)致慢性肺泡上皮細(xì)胞損傷,是IPF 發(fā)生的最大危險(xiǎn)因素[12]。同時(shí),這種過表達(dá)也與肺腺癌的不良分化、較晚分期和不良預(yù)后顯著相關(guān),可作為肺腺癌診斷的標(biāo)志物[13]。MUC5B 在IPF 和肺癌中的過表達(dá)促進(jìn)了2種疾病的發(fā)生發(fā)展,并可能作為IPF中肺癌高患病率的促成因素。Demopoulos等[14]的研究發(fā)現(xiàn),作為多種腫瘤的抑癌基因,脆性組胺酸三聯(lián)體的雜合子缺失率在IPF-LC 患者中遠(yuǎn)高于單純IPF患者(73%比17%),表明脆性組胺酸三聯(lián)體等位基因缺失可能參與IPF 患者肺癌的發(fā)生。此外,端粒穩(wěn)定、基因組完整、細(xì)胞的長(zhǎng)期存活得益于端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶及端粒酶RNA 基因的正常表達(dá)[15],端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和端粒酶RNA 基因表達(dá)的降低可導(dǎo)致IPF 患者Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡,與IPF患者肺纖維化相關(guān)。有證據(jù)表明,活化的端粒酶可在一定程度上逆轉(zhuǎn)博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。端粒酶的缺失也使得干細(xì)胞再生障礙,通過影響肺癌患者組織的更新進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移,影響患者預(yù)后[16]。以上研究均揭示了IPF 與肺癌在遺傳學(xué)上的緊密聯(lián)系,推測(cè)這些基因的異常表達(dá)也是參與IPF-LC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

(二)表觀遺傳學(xué)改變

表觀遺傳學(xué)改變被認(rèn)為是IPF 和肺癌的致病共性。作為組蛋白修飾的一種形式,乙?；c肺纖維化及肺癌發(fā)生密切相關(guān)。乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑可以降低臨床前模型小鼠肺纖維化程度,改善肺功能,并且已被批準(zhǔn)用于癌癥的臨床治療[17]。隨著研究的深入,乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑有可能成為IPF的一種治療選擇。全基因組甲基化分析顯示,IPF和肺癌樣本甲基化特征相似。IPF患者中Thy-1啟動(dòng)子的高甲基化可引起其下游基因Thy-1 表達(dá)減少,這與成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞及癌癥的侵襲性有關(guān)[18-19]。同時(shí),在IPF 和肺癌患者中,還發(fā)現(xiàn)某些非編碼基因的異常表達(dá),如miR-21在IPF和非小細(xì)胞肺癌患者中均高度上調(diào)[20],已成為非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而,一些已知與發(fā)育途徑有關(guān)的 miRNAs,如miR-29[21]和let-7d[22],在肺纖維化的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约癐PF患者和肺癌患者組織中均下調(diào)。這些證據(jù)均提示IPF和肺癌表觀遺傳學(xué)變化的高度相似性,并可能作為促進(jìn)IPF-LC發(fā)生的潛在發(fā)病機(jī)制。

(三) 上 皮-間 充 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化 (epithelial mesenchymal transition,EMT)

EMT 是指上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程,參與了多種纖維化疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。作為EMT 主要的下游分子,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorbeta,TGF-β)已被證明是IPF 和肺癌的共同發(fā)病因子,并且導(dǎo)致IPF-LC中纖維化與肺癌病灶相互促進(jìn),從而加速疾病進(jìn)展,導(dǎo)致更差的預(yù)后。一方面,TGF-β可刺激IPF 中肌成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的形成來介導(dǎo)纖維化的發(fā)生[23]。TGF-β通過激活癌相關(guān)成纖維細(xì)胞,同樣參與肺癌的發(fā)病機(jī)制。另一方面,纖維化病灶中細(xì)胞外基質(zhì)的沉積可以促進(jìn)血管的形成,從而加速腫瘤的發(fā)展。而腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的TGF-β,這些TGF-β的生成又可以反過來抑制腫瘤周圍基質(zhì)的降解,引起膠原沉積,進(jìn)而加重肺纖維化。此外,EMT 會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞極性消失,細(xì)胞間緊密連接喪失,使得轉(zhuǎn)化后的間充質(zhì)細(xì)胞獲得一種運(yùn)動(dòng)和遷移表型,從而賦予癌細(xì)胞更大的侵襲和遷移能力[24]。因此,可以推測(cè)TGF-β 介導(dǎo)的肺組織內(nèi)EMT 可能參與了IPF病程中肺癌的發(fā)生發(fā)展。

(四)信號(hào)通路異?；罨?/h3>

主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和發(fā)育通路異?；罨荌PF 和肺癌的共同發(fā)病機(jī)制。PI3K/Akt通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡和血管生成。該信號(hào)通路的異常激活與纖維增殖性疾病和癌癥侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。一方面,PI3K/Akt通路可通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板源性生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)膠原的生成,進(jìn)而導(dǎo)致IPF的發(fā)生發(fā)展[25]。另一方面,通過激活下游分子m TOR 等多種途徑調(diào)控細(xì)胞增殖、血管生成和細(xì)胞周期來促進(jìn)癌癥的發(fā)展及轉(zhuǎn)移[26]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)節(jié)與組織侵襲有關(guān)的分子的表達(dá),如細(xì)胞周期蛋白D1、層黏連蛋白和金屬蛋白酶,這些分子在IPF 和肺癌患者的肺組織中過表達(dá),參與了EMT、肺重塑和癌化生[27-28],進(jìn)一步支持了在IPF 基礎(chǔ)上發(fā)生肺癌的可能性。在IPF中,Sonic Hedgehog通路也被異常激活,主要發(fā)生于蜂窩樣改變區(qū)域的支氣管上皮細(xì)胞,增加了上皮細(xì)胞凋亡的敏感性以及對(duì)成纖維細(xì)胞凋亡的抵抗力[29]。這一途徑在腫瘤發(fā)生的早期也在癌癥干細(xì)胞中被激活,促進(jìn)腫瘤的增長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及化療耐藥性的增加,并且該通路的過度激活與肺癌較差的分化程度及不良預(yù)后相關(guān),已作為肺癌的預(yù)后指標(biāo)[30]。以上發(fā)現(xiàn)揭示了IPF 和肺癌發(fā)生發(fā)展的共同致病通路,為IPF 患者肺癌的高患病率提供了一定的解釋。

(五)細(xì)胞程序性死亡受體1 (programmed death protein 1,PD-1)/細(xì)胞程序性死亡配體1(programmed cell death 1 ligand,PD-L1)通路異常激活

信號(hào)通路PD-1/PD-L1的異常激活負(fù)性調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡或?qū)е旅庖邿o能。IPF中肺成纖維細(xì)胞上PD-1的過表達(dá)賦予成纖維細(xì)胞更大的遷移和侵襲能力,抑制PD-L1可減輕實(shí)驗(yàn)性肺纖維化,進(jìn)一步支持其在纖維化發(fā)生發(fā)展中的重要作用[31]。CD4+T 細(xì)胞中PD-1上調(diào)可通過產(chǎn)生IL-17A 和TGF-β1 促進(jìn)IPF和肺癌的發(fā)生發(fā)展。腫瘤中表達(dá)較高的PD-L1結(jié)合PD-1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫攻擊。靶向PD-1/PD-L1可恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及殺傷效能,已作為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療方法[32]。此外,PD-1/PD-L1在促進(jìn)纖維化的同時(shí)可以誘導(dǎo)免疫抑制性微環(huán)境,而這種環(huán)境又為腫瘤逃避宿主免疫監(jiān)視提供了良好的條件,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。因此,該信號(hào)通路可能在IPF-LC的發(fā)病中扮演著至關(guān)重要的角色。

靶向該途徑有可能成為IPF-LC 的潛在治療策略。目前,IPF-LC的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,仍有待于更深入的研究。

四、小結(jié)

IPF患者中肺癌發(fā)病率的增加改變了IPF的病程和由此導(dǎo)致的病死率。與此同時(shí),IPF會(huì)增加肺癌的發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)將IPF 患者視為肺癌的高危人群,進(jìn)行密切隨訪和觀察,尤其是胸部CT 的檢查,以便發(fā)現(xiàn)早期肺癌。目前,對(duì)于IPF-LC的治療還沒有達(dá)成共識(shí)。最近批準(zhǔn)的2種抗纖維化藥物為IPF-LC的治療提供了新思路。由于2種疾病之間存在共同的細(xì)胞過程和分子通路,進(jìn)一步研究應(yīng)該基于2種疾病的共同致病機(jī)制研發(fā)特異性藥物,最大限度地改善患者生活質(zhì)量和延緩疾病進(jìn)展,以期實(shí)現(xiàn)IPF-LC的精確診斷和治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突