代華平

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家呼吸臨床研究中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院,北京 100029

間質(zhì)性肺疾病interstitial lung diseasesILD是一組由各種原因?qū)е路闻輪挝谎装Y和/或纖維化的異質(zhì)性疾病。炎癥和纖維化是ILD 的共同病理特征但是在不同的ILD 類型和不同的發(fā)病階段其炎癥和纖維化的程度和分布不一比如特發(fā)性肺纖維化idiopathic pulmonary fibrosisIPF是典型的持續(xù)進(jìn)展的纖維化間質(zhì)性肺疾病fibrotic interstitial lung diseasesf-ILD早期即呈纖維化表現(xiàn)而一些過敏性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎nonspecific interstitial pneumoniaNSIP、結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病等早期表現(xiàn)以炎癥為主隨著疾病進(jìn)展出現(xiàn)纖維化并逐漸加重發(fā)展為f-ILD。不可逆纖維化導(dǎo)致肺臟結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失甚至呼吸衰竭死亡。f-ILD造成沉重的疾病和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)已成為影響公共健康的重大問題。纖維化是影響疾病治療反應(yīng)和預(yù)后的重要因素抗纖維化治療可以延緩疾病進(jìn)展因此早期識(shí)別纖維化并進(jìn)行有效干預(yù)對(duì)于延緩f-ILD進(jìn)展、改善預(yù)后具有重要意義。目前對(duì)各類f-ILD自然病程、病理生理、疾病或纖維化演變及影響因素的認(rèn)識(shí)尚不清晰缺乏早期識(shí)別或預(yù)測(cè)纖維化發(fā)生與進(jìn)展的方法及早期干預(yù)策略。

一、ILD 的異質(zhì)性

首先ILD 是由各種已知或未知原因所致。1已知原因的有各種職業(yè)或環(huán)境粉塵暴露所致的各種塵肺、過敏性肺炎、藥物所致ILD、結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病2不明原因所致的ILD即特發(fā)性間質(zhì)性肺炎包括IPF、NSIP、隱源性機(jī)化性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎、吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、胸膜肺彈力纖維增生癥及不能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎3肉芽腫性間質(zhì)性肺疾病如結(jié)節(jié)病等4罕見ILD如肺淋巴管平滑肌瘤病等。

其二ILD 的基本病理改變是炎癥和纖維化但炎癥和纖維化的病理改變?cè)谄涑潭然蚍植忌暇哂泻軓?qiáng)的異質(zhì)性呈現(xiàn)臨床各種不同表型的間質(zhì)性肺炎如IPF呈現(xiàn)慢性進(jìn)展性纖維化表現(xiàn)5年生存率不到40%。

其三同一類型的ILD 既可由已知原因引起也可由未知原因引起由于其觸發(fā)原因不一樣病理表現(xiàn)和預(yù)后也呈一定的差異如結(jié)締組織疾病相關(guān)的普通型間質(zhì)性肺炎患者的預(yù)后較IPF/普通型間質(zhì)性肺炎患者的預(yù)后相對(duì)好一些。

其四ILD 具有不同臨床表型如IPF多呈隱匿起病緩慢進(jìn)展伴急性加重但一些則呈快速進(jìn)展表型。NSIP可以呈富細(xì)胞型對(duì)激素治療反應(yīng)好也可以呈纖維化型甚至進(jìn)展纖維化表型預(yù)后與IPF相似。

其五不同的基因類型如IPF 表現(xiàn)為TOLLIPrs3750920TT 亞型對(duì)N-乙酰半胱氨酸有較好的治療反應(yīng)生存預(yù)后好即可以從乙酰半胱氨酸治療中獲益TOLLIP CT 型rs3750920或TOLLIP CC 型rs3750920對(duì)N-乙酰半胱氨酸或無治療反應(yīng)或加重。

二、f-ILD 的不可逆性

f-ILD 的主要病理表現(xiàn)為肺泡、小葉間隔增厚成纖維細(xì)胞增生膠原沉積肺泡擴(kuò)張、支氣管上皮化生蜂窩狀改變肺結(jié)構(gòu)破壞高分辨率CThigh resolution computed tomographyHRCT主要表現(xiàn)為網(wǎng)格伴蜂窩、牽拉支氣管擴(kuò)張肺結(jié)構(gòu)破壞當(dāng)上述病變累及大于10%臨床診斷為f-ILD。f-ILD 多不可逆呈慢性進(jìn)行性發(fā)展。IPF是典型的進(jìn)行性發(fā)展的f-ILD其他如纖維化NSIP、結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎、纖維化過敏性肺炎、結(jié)節(jié)病、不能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病等這樣一些不同原因或不同類型的非IPF 的間質(zhì)性肺疾病雖然在引發(fā)原因、影像、病理表現(xiàn)具有一定差異但都可以表現(xiàn)為纖維化并持續(xù)進(jìn)展肺功能持續(xù)惡化具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)與IPF相似呈進(jìn)展f-ILD 表型。

目前推薦的進(jìn)展f-ILD 的判斷標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)HRCT判斷為f-ILD盡管經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療疾病仍進(jìn)展近24個(gè)月內(nèi)變化符合下述任一項(xiàng)1FVC 下降≥10%25%≤FVC 下降＜10%伴癥狀加重35%≤FVC 下降＜10%伴HRCT 纖維化加重45%≤FVC下降＜10%伴DCO 下降≥15%5癥狀加重伴HRCT 纖維化加重。進(jìn)展性f-ILD 是許多f-ILD 的共同表型抗纖維化治療可以延緩肺功能的下降。因此如何從臨床到分子定義纖維化及其進(jìn)展對(duì)于適宜的人群開展早期抗纖維化治療、改善疾病預(yù)后具有重要意義。

三、f-ILD 的早期識(shí)別

(一)識(shí)別高危人群

ILD 的危險(xiǎn)因素包括遺傳易感、老年、吸煙、環(huán)境暴露、病毒感染、胃食管反流、結(jié)締組織疾病等。美國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)105例散發(fā)和家族性IPF患者一級(jí)親屬進(jìn)行HRCT、肺功能、基因、端粒長(zhǎng)度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)33 例31%親屬有肺間質(zhì)異常interstitial lung abnormalitiesILAs19 例18%診斷為ILD。Vanderbilt FIP 注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)纖維化間質(zhì)性肺炎家族中336名未受累一級(jí)親屬中23%患者入組時(shí)有影像學(xué)ILAs63%在5年后有影像學(xué)進(jìn)展1/4最后明確診斷為ILD。另一研究顯示家族性ILD 患者的無癥狀一級(jí)親屬中14%有HRCT 的間質(zhì)改變35%有經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢的間質(zhì)病變。老年、吸煙史、外周血單核細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短、環(huán)境接觸史都與ILAs風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

(二)早期發(fā)現(xiàn)ILAs或亞臨床ILD 或臨床前ILD

ILAs特指無ILD 病史或可疑病史的個(gè)體經(jīng)CT 檢查偶爾發(fā)現(xiàn)的ILD 相關(guān)的非重力依賴的異常包括磨玻璃、網(wǎng)格、彌漫小葉中心結(jié)節(jié)牽拉支氣管擴(kuò)張、蜂窩及非氣腫性囊狀改變而且這些異常影像達(dá)任何一肺區(qū)的5%以上。通常呈以下3種表現(xiàn)即非胸膜下非纖維化異常、胸膜下非纖維化異?；蛐啬は吕w維化異常。ILAs多見于老年、吸煙、COPD 患者等人群發(fā)現(xiàn)比例為7%～17%。亞臨床或臨床前ILD 是指患者存在ILD相關(guān)的影像、肺功能、組織學(xué)甚至分子的異常但無癥狀或沒有被診斷通常代表早期ILD。ILAs是CT 檢查偶爾發(fā)現(xiàn)的無臨床表現(xiàn)的ILD它可能完全吸收好轉(zhuǎn)也可能進(jìn)展或被診斷為IPF或非IPF的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或其他進(jìn)展性f-ILD這樣ILAs發(fā)現(xiàn)可能將IPF 或相關(guān)的ILD 的認(rèn)識(shí)或識(shí)別提前到亞臨床或臨床前階段。

對(duì)于高危人群進(jìn)行早期CT 檢查可能早期發(fā)現(xiàn)ILAs或亞臨床ILD進(jìn)而密切隨訪早期干預(yù)預(yù)防纖維化發(fā)生或進(jìn)展由于CT 的輻射影響及篩查的效益不定針對(duì)高危人群的ILD 篩查也存在爭(zhēng)議。

(三)早期診斷

及時(shí)關(guān)注有無呼吸困難尤其活動(dòng)呼吸困難、咳嗽雙肺Velcro啰音、杵狀指這些癥狀和體征雖然缺乏特異性但也有一定提示有利于進(jìn)一步啟動(dòng)ILD 診斷程序進(jìn)行HRCT、肺功能、支氣管肺泡灌洗、肺活檢等檢查并進(jìn)行多學(xué)科討論早期確診。

四、f-ILD 的早期治療

(一)去除導(dǎo)致纖維化發(fā)生或加重的危險(xiǎn)因素

對(duì)于原因清楚的去除病因如過敏性肺炎、藥物相關(guān)等避免進(jìn)一步環(huán)境或藥物暴露等。

(二)抗炎或免疫調(diào)節(jié)治療

對(duì)于細(xì)胞性NSIP、非纖維化過敏性肺炎、結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病等早期炎癥主導(dǎo)的ILD采用糖皮質(zhì)激素抗炎或聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療。

(三)抗纖維化治療

吡非尼酮、尼達(dá)尼布2個(gè)抗纖維化藥物除了應(yīng)用于IPF外用于非IPF的進(jìn)展性f-ILD同樣可以延緩這些患者的肺功能下降。但在f-ILD何時(shí)開始抗纖維化治療以及可否抗炎抗纖維化聯(lián)合治療等都需要進(jìn)一步研究。

五、未來的研究

目前對(duì)各類f-ILD 自然病程、病理生理、疾病或纖維化演變及影響因素的認(rèn)識(shí)尚不清晰缺乏早期識(shí)別或預(yù)測(cè)纖維化發(fā)生與進(jìn)展的方法及早期干預(yù)策略。因此亟需建立大規(guī)模的f-ILD 專病隊(duì)列在此基礎(chǔ)上開展長(zhǎng)期隨訪揭示與肺纖維化形成、進(jìn)展或預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素、臨床表型及相應(yīng)的基因型以指導(dǎo)個(gè)體化干預(yù)或治療系統(tǒng)評(píng)價(jià)冷凍肺活檢、外科開胸肺活檢或胸腔鏡肺活檢等方式的安全性與診斷的可靠性建立優(yōu)化的f-ILD 肺組織學(xué)診斷方法明確ILD 的病變特征評(píng)價(jià)早期抗纖維化或抗炎抗纖維化聯(lián)合治療的效果以指導(dǎo)治療決策開展人工智能在f-ILD 的分型和定量評(píng)價(jià)研究以建立f-ILD 分型或肺纖維化嚴(yán)重程度的人工智能系統(tǒng)基于f-ILD 隊(duì)列利用單細(xì)胞多組學(xué)等技術(shù)鑒定肺纖維化早期疾病特征細(xì)胞群研發(fā)肺纖維化早期診斷或預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物認(rèn)識(shí)肺纖維化早期發(fā)生的病理機(jī)制明確干預(yù)靶點(diǎn)進(jìn)一步篩選開發(fā)早期抗纖維化的靶向藥物。結(jié)合“臨床表型-影像-病理-生物標(biāo)志物”建立f-ILD 早期識(shí)別及進(jìn)展預(yù)警模型進(jìn)而制定f-ILD 的防診治康的綜合管理策略。

利益沖突 作者聲明不存在利益沖突