張麗娜 董麗霞

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 300052

特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎家族中最常見且預(yù)后較差的疾病,近年來其發(fā)病率逐年上升[1],目前具體病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與環(huán)境暴露[2]、人口老齡化[3-4]、遺傳易感性[5-6]、感染[7]等相關(guān)?；疾∪巳阂?0 歲以上老年男性、有吸煙史者居多[1,8],中位診斷年齡為68.4歲[8],中位生存期為4～5年[9]。IPF 主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難,常伴不同程度的干咳,最終導(dǎo)致呼吸衰竭。近年來,呼吸系統(tǒng)靜脈血栓栓塞事件越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注,靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成和肺栓塞,尤其肺栓塞臨床癥狀不典型,漏診率高,致死率高,因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者是否存在高凝狀態(tài)、評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要。在正常人體中凝血、纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡,從而使血液在人體內(nèi)保持正常流動(dòng)。近年來有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IPF 與血栓性血管事件之間存在聯(lián)系[10-15]。英國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究[14]發(fā)現(xiàn)IPF患者出現(xiàn)血栓前狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高4倍 (血栓前狀態(tài)被定義為至少存在一個(gè)遺傳性或獲得性凝血缺陷或纖溶功能障礙的標(biāo)志物)。另有一項(xiàng)美國(guó)開展的大規(guī)模人群調(diào)查研究[12]發(fā)現(xiàn)肺纖維化患者的VTE 風(fēng)險(xiǎn)比背景人群高34%,分別比COPD和肺癌患者高44%和54%。本文對(duì)凝血纖溶系統(tǒng)失衡與肺纖維化的關(guān)系以及不同抗凝劑的選擇對(duì)于IPF患者的利弊及進(jìn)一步研究方向作了總結(jié)。

1 凝血纖溶系統(tǒng)失衡與肺纖維化

在纖維化的動(dòng)物模型中顯示了血栓形成和纖溶之間的不平衡[16-17],這也見于IPF患者的肺泡腔中。在早年一項(xiàng)日本的研究[18]中收集了22例IPF 患者的支氣管肺泡灌洗液,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)出組織因子和組織因子途徑抑制物水平明顯高于健康對(duì)照組,且晚期病例高于非晚期病例,該研究還發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組組織因子途徑抑制物雖然增加,但并不足以抵消組織因子,導(dǎo)致了IPF 患者肺內(nèi)高凝狀態(tài)的發(fā)展。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在存在肺纖維化的患者支氣管肺泡灌洗液中凝血酶的濃度較對(duì)照組升高[19],說明凝血酶很可能是纖維化的誘導(dǎo)因子。還有研究發(fā)現(xiàn)IPF 患者外周血中纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體、凝血酶和抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物水平顯著升高[20],這被認(rèn)為是繼發(fā)于組織損傷引起的凝血級(jí)聯(lián)激活[21]。IPF患者血清D-二聚體升高與發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[22]。到底哪些因素參與了IPF患者高凝狀態(tài)的發(fā)生,以下總結(jié)幾種可能的機(jī)制。

1.1 炎癥反應(yīng) 近年來許多研究發(fā)現(xiàn),急慢性炎癥反應(yīng)可以刺激血管內(nèi)皮系統(tǒng)[23],使內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂,由此觸發(fā)凝血級(jí)聯(lián)的激活,通常是外源性凝血途徑,這也似乎與呼吸系統(tǒng)疾病易并發(fā)血栓栓塞性疾病相關(guān),比如COPD、支氣管哮喘患者發(fā)生VTE 與炎癥反應(yīng)相關(guān)[24-25],這也進(jìn)一步佐證了炎癥引起的組織損傷導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)的激活。IPF患者組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎,具體為廣泛的纖維細(xì)胞增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞[9],肺纖維化與肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)損傷后的異常修復(fù)過程有關(guān),以Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的功能失調(diào)為中心,Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞炎癥或損傷參與了IPF凝血纖溶系統(tǒng)的失衡[7]。

1.2 纖維增殖性改變和促纖維化介質(zhì) 有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),促纖維化和促凝血之間存在聯(lián)系[12],兩者或許可以相互增強(qiáng)。目前發(fā)現(xiàn)的參與促纖維化的主要細(xì)胞因子有血小板衍生生長(zhǎng)因子[26]、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等。推測(cè)其機(jī)制是內(nèi)皮細(xì)胞受損啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),微小血栓形成,血栓凝固崩解的血小板釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子在活化的血小板衍生生長(zhǎng)因子的作用下促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖,進(jìn)而導(dǎo)致肺纖維化,而結(jié)締組織生長(zhǎng)因子可介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β潛在的促纖維化作用[27]。血漿蛋白C[28]是一種依賴維生素K 的血漿酶原,被絲氨酸蛋白酶激活后的蛋白C具有多種生物學(xué)活性,其中包括抗凝作用和多種抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用[29],蛋白C缺乏或活性降低易發(fā)生血栓栓塞事件,在IPF患者支氣管肺泡灌洗液中恰恰發(fā)現(xiàn)蛋白C活性是減低的[30],這說明蛋白C參與了促纖維化改變和高凝狀態(tài)。凝血酶是一種參與凝血的關(guān)鍵酶,國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在IPF患者支氣管肺泡灌洗液中凝血酶濃度高[19]。血漿蛋白C和凝血酶是促纖維化介質(zhì),參與了肺纖維化的形成過程,具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

1.3 活動(dòng)減少 IPF患者由于進(jìn)行性發(fā)展的肺間質(zhì)纖維化使得肺功能不斷惡化,患者出現(xiàn)越來越嚴(yán)重的限制性呼吸困難,活動(dòng)耐力較一般人群明顯降低,臨床中許多患者在肺間質(zhì)纖維化中后期常因稍事活動(dòng)即感呼吸困難而不得不依靠輪椅或臥床?；顒?dòng)減少可導(dǎo)致血流速度減慢,血流速度減慢易發(fā)生血液淤滯則是發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素。

1.4 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 雖然目前糖皮質(zhì)激素用于治療IPF 仍 存 在 爭(zhēng) 議,2011 年ATS/ERS/JRS/ALAT 官 方 指南[31]不建議單用糖皮質(zhì)激素或者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療IPF,但由于至今沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明任何藥物治療IPF有效,對(duì)于一些特發(fā)性肺纖維化急性加重 (acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF)患者來說,激素不失為一種治療選擇,可減輕炎癥反應(yīng),減少應(yīng)激,故糖皮質(zhì)激素常作為經(jīng)驗(yàn)性治療用藥[32-33],臨床上通常給予急性加重的IPF 患者甲潑尼龍500～1 000 mg治療1～3 d,之后逐漸減量,而有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)近期糖皮質(zhì)激素累積量為1 000～2 000 mg 時(shí),發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)最高[34],故糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與靜脈血栓栓塞事件呈正相關(guān)。

1.5 性別、年齡、吸煙史 性別、年齡、吸煙史是發(fā)生高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素,Barco 等[35]的研究發(fā)現(xiàn)與男性相比,女性出現(xiàn)孤立遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成的概率更高 (因此發(fā)生近端深靜脈血栓形成的概率更低),且年齡以55～75歲多見。這一研究支持了靜脈血栓與性別、年齡相關(guān)的觀點(diǎn)。Elkhalifa[36]的研究發(fā)現(xiàn)吸煙者較不吸煙者的血小板計(jì)數(shù)較低,凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值縮短,推測(cè)吸煙影響出凝血系統(tǒng)。IPF的中位診斷年齡為68.4歲,多見于有吸煙史的男性[1]。對(duì)于IPF患者易發(fā)生靜脈血栓栓塞事件是否與上述因素有關(guān)有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 抗凝藥物的選擇

目前臨床常用的抗凝藥物有華法林、胃腸外抗凝藥物(包括普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉等)、新型口服抗凝藥物 (利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯等)。盡管有大量證據(jù)表明凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)與肺部炎癥和纖維化有關(guān)[7,12,19,27,30],且在肺纖維化動(dòng)物模型中凝血酶抑制劑、活化蛋白C和霧化肝素的治療顯示出潛在獲益[37],但在實(shí)際臨床治療中抗凝治療對(duì)IPF患者是否有益仍存在爭(zhēng)議,以下總結(jié)了幾種抗凝劑在IPF患者中的使用情況。

2.1 華法林 華法林為維生素K 拮抗劑,是臨床常用的抗凝藥物。盡管早年Kubo等[38]的研究發(fā)現(xiàn)給予抗凝治療(首次住院給予華法林,因AE-IPF再次住院時(shí)予低分子肝素)后患者的呼吸困難癥狀較前改善,生存期延長(zhǎng)。但后來多項(xiàng)臨床研究表明在缺乏其他抗凝指征的IPF患者中使用華法林進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療患者的受益少,病死率增加[37,39-40],不除外Kubo等[38]的研究中因AE-IPF 再次住院時(shí)使用低分子肝素改變了研究的結(jié)局。Noth 等[39]的一項(xiàng)華法林用于IPF的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)華法林組全因死亡率較安慰劑組高。Tomassetti等[37]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),接受抗凝劑 (華法林)治療的患者較未接受抗凝劑治療的患者生存率較低,疾病進(jìn)展較快。在2016年Kreuter等[40]也通過研究分析也得出類似結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)維生素K 拮抗劑影響多種凝血因子、非凝聚性維生素K 依賴蛋白和蛋白C (和蛋白S)水平,其中蛋白C是一種具有抗凝血?jiǎng)┖图?xì)胞保護(hù)特性的因子[41]。這支持了華法林加速病情進(jìn)展,縮短IPF 患者的生存時(shí)間。2011年IPF官方指南[31]強(qiáng)烈建議不要在IPF患者治療中使用華法林。有研究者提出低分子肝素和新型抗凝劑或許可以替代華法林用于IPF的抗凝治療[42-43]。

2.2 肝素 肝素包括普通肝素和低分子肝素。在肺纖維化動(dòng)物模型中,證實(shí)霧化吸入肝素可改善肺纖維化程度[44],Markart等[45]的臨床研究中發(fā)現(xiàn)IPF 患者對(duì)霧化吸入肝素的安全性和耐受性良好。近年也有多項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究證實(shí)低分子肝素可降低IPF患者高凝狀態(tài),改善其臨床癥狀。有相關(guān)研究顯示在近端腎小管上皮細(xì)胞中,硫酸乙酰肝素糖胺聚糖可以抑制促纖維化因子的釋放,這在一定程度上解釋了肝素治療間質(zhì)纖維化的有益作用[46],也為存在高凝狀態(tài)的IPF患者使用肝素預(yù)防性抗凝提供了參考依據(jù)。

2.3 新型抗凝藥物 參與肺纖維化凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)主要為內(nèi)皮損傷激發(fā)的外源性凝血途徑,參與的凝血因子有組織因子、Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ。有學(xué)者推測(cè)新的、更特異的抗凝劑和選擇性Ⅹ因子抑制劑或許不會(huì)增加IPF 的病死率[47]。磺達(dá)肝癸鈉是第一個(gè)獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療VTE的藥物,它是基于肝素的人工合成的Ⅹ因子選擇性抑制劑,較低分子肝素具有出血風(fēng)險(xiǎn)小、不與血小板結(jié)合、不延長(zhǎng)出血時(shí)間、與普通藥物沒有藥物相互作用的優(yōu)點(diǎn)。其他常用的新型口服抗凝劑有利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯等。但是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)新型抗凝劑用于IPF抗凝的研究甚少,此方面有較大的研究空間。

2.4 生物制劑——重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(recombinant human soluble thrombomodulin,rh TM)rh TM 是一種新型生物制劑,具有抗凝和抗炎作用,目前已在日本批準(zhǔn)用于彌漫性血管內(nèi)凝血,主要通過減少凝血酶介導(dǎo)的凝血和促進(jìn)蛋白C 活化來調(diào)節(jié)凝血途徑。Tsushima等[20]的一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體和凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平顯著升高,在AE-IPF 患者中使用rh TM 使氧合和血管內(nèi)凝血障礙得到了顯著改善[20]。隨后Kataoka等[48]的一項(xiàng)研究以給予rh TM 序貫低分子肝素抗凝治療作為試驗(yàn)組和僅給予低分子肝素抗凝治療作為對(duì)照組,其余治療相同,最終發(fā)現(xiàn)接受rh TM 治療提高了AE-IPF 的3個(gè)月存活率。而近期日本一項(xiàng)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究得出了與其矛盾的結(jié)論,與安慰劑組相比,rh TM 組3個(gè)月生存率低于安慰劑組,發(fā)生出血不良事件高于安慰劑組,該研究不推薦使用rh TM 治療AE-IPF[49]。rh TM 在我國(guó)尚未獲得批準(zhǔn)上市,對(duì)于rh TM 用于IPF 患者的抗凝治療的有效性及安全性仍需進(jìn)行大量前臨床階段研究探索。

3 總結(jié)與展望

目前對(duì)于IPF尚無明確的抗凝治療指南,但是其存在高凝狀態(tài)基本是可以肯定的,因IPF患者本身中位生存期較短,最終死因或許并不是單純死于肺間質(zhì)纖維化所致呼吸衰竭,有很大可能與VTE (尤其是肺栓塞)相關(guān),這需要足夠數(shù)量的尸檢結(jié)果來證實(shí)此類患者是否死于肺栓塞等血栓栓塞事件。對(duì)于IPF患者給予抗凝治療到底會(huì)延長(zhǎng)其生存期還是加速其死亡,既往研究得出了完全矛盾的結(jié)果。Kubo等[38]得到的結(jié)論是給予華法林抗凝治療后患者的呼吸困難癥狀較前改善,生存期延長(zhǎng);而隨后更多研究得出的結(jié)論是與對(duì)照組相比,使用華法林的試驗(yàn)組生存期縮短。雖然在2011年官方指南中也強(qiáng)烈建議不要在IPF治療中使用華法林,但這并不代表對(duì)于有VTE高風(fēng)險(xiǎn)的IPF患者禁止使用抗凝藥物。因?yàn)樵S多研究表明肝素、低分子肝素、新型抗凝藥物、生物制劑或許對(duì)IPF患者有益。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)循證臨床實(shí)踐指南推薦內(nèi)科住院患者使用Padua評(píng)分量表進(jìn)行VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[50],當(dāng)評(píng)分≥4 分時(shí),考慮存在血栓高風(fēng)險(xiǎn),而對(duì)IPF患者是否啟用抗凝治療需基于收益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并對(duì)患者密切關(guān)注,治療過程中受到監(jiān)測(cè)。迄今為止,對(duì)IPF患者進(jìn)行抗凝治療的研究藥物僅局限于華法林與肝素或者低分子肝素,新型抗凝藥 (如磺達(dá)肝癸鈉)或新型口服抗凝藥應(yīng)用于IPF患者預(yù)防性抗凝治療的臨床研究比較少,或可進(jìn)行相關(guān)的前瞻性研究,以指導(dǎo)將來IPF的抗凝用藥。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突