劉寒雪 楊銳 張曉菊 裘佳佳

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院護(hù)理部， 上海200032；2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032)

2020年的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球女性乳腺癌的新發(fā)病例數(shù)達(dá)到226萬，超過肺癌成為最常見的惡性腫瘤[1]，乳腺癌也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的第二大惡性腫瘤[2]。預(yù)計(jì)到2021年，中國乳腺癌患者總數(shù)將達(dá)到250萬[3-4]。人體內(nèi)分泌產(chǎn)生的雌激素可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長，美國國家癌癥協(xié)作網(wǎng)(National comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南建議，雌激素或孕激素受體表示陽性的乳腺癌患者術(shù)后需要接受5～10年的輔助內(nèi)分泌治療[5]，絕經(jīng)后患者可使用芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)來降低雌激素水平，減少乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡率[6,7]。而長期服用AIs可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)疼痛、潮熱、陰道干燥等不良反應(yīng)。De等[8]研究證實(shí)AIs導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生率>30%，一項(xiàng)納入30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[9]顯示，與未接受AIs治療的乳腺癌患者相比，AIs治療患者發(fā)生髖部骨折、椎體骨折、非錐體骨折的風(fēng)險(xiǎn)均較高，總體骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)為非AIs治療患者的1.35(95%CI：1.29～1.42，P<0.001)倍。而骨質(zhì)疏松性骨折又會(huì)導(dǎo)致患者的病殘率和死亡率升高，生活不能自理，生活質(zhì)量明顯下降[10]。因此,早期識(shí)別AIs治療患者的骨折危險(xiǎn)因素，采取相應(yīng)的管理措施，是預(yù)防骨折的發(fā)生，改善患者結(jié)局的重要途徑。本研究通過系統(tǒng)檢索和提取國內(nèi)外高級(jí)別循證資源，匯總證據(jù),為臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)AIs治療的乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理提供依據(jù)，減少骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生。本證據(jù)總結(jié)的適用范圍為接受AIs治療的非合并骨轉(zhuǎn)移或其他骨病的乳腺癌患者。

1 資料與方法

1.1證據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 采用PIPOST模式[11]構(gòu)建證據(jù)總結(jié)的具體問題，并據(jù)此界定證據(jù)的納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)研究對(duì)象為乳腺癌患者，且接受AIs治療。(2)干預(yù)方法包括骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、減少骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生的相關(guān)措施。(3)應(yīng)用證據(jù)的專業(yè)人員為臨床醫(yī)務(wù)人員或乳腺癌照顧者。(4)結(jié)局為骨質(zhì)疏松或骨折的發(fā)生率或發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(5)證據(jù)應(yīng)用的場(chǎng)所為臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)或家庭。(6)證據(jù)類型為證據(jù)總結(jié)、推薦實(shí)踐、技術(shù)報(bào)告、臨床實(shí)踐指南、專家共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：因本證據(jù)總結(jié)重點(diǎn)關(guān)注乳腺癌AIs治療患者骨質(zhì)疏松的管理，故不納入合并骨轉(zhuǎn)移或其他骨原發(fā)疾病患者的證據(jù)。

1.2檢索策略 按照證據(jù)資源的“6S”模型[12]，采用自上而下的檢索原則，計(jì)算機(jī)檢索蘇格蘭學(xué)院間指南網(wǎng)絡(luò)、英國國家臨床優(yōu)化研究所、新西蘭指南研究組、加拿大安大略注冊(cè)護(hù)士協(xié)會(huì)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、JBI圖書館及Cochrane圖書館等循證資源數(shù)據(jù)庫。并補(bǔ)充檢索了綜合數(shù)據(jù)庫PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。納入證據(jù)類型為證據(jù)總結(jié)、推薦實(shí)踐、技術(shù)報(bào)告、臨床實(shí)踐指南、專家共識(shí)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。檢索推薦實(shí)踐、證據(jù)總結(jié)、臨床實(shí)踐指南及專業(yè)學(xué)會(huì)網(wǎng)站時(shí)，中文檢索詞包括“乳腺癌”“骨健康”“骨質(zhì)疏松”，英文檢索詞包括“breast cancer”“ osteoporosis”“ bone health”。檢索系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)，中文檢索策略為(乳腺腫瘤OR乳腺癌)AND (篩查OR預(yù)防OR治療OR管理) AND(骨質(zhì)疏松OR骨健康OR骨丟失OR骨折)，英文檢索詞為(breast neoplasm or breast tumor or breast cancer or breast malignancy)AND (screening or treatment or prevention or management) AND (osteoporosis or bone loss or bone health or fracture)，檢索時(shí)間為2015年1月-2020年12月。

1.3證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)證據(jù)的類型選取相應(yīng)的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心(2016)專家意見和專業(yè)共識(shí)類文章的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[13]對(duì)專家共識(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià),共包含6個(gè)條目，每個(gè)條目以“是”“否”“不清楚”“不適用”進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具(AMSTAR)[13]對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行評(píng)價(jià)，共包含11個(gè)條目，評(píng)價(jià)者對(duì)每個(gè)條目以“是”“否”“不清楚”“不適用”進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有評(píng)價(jià)由2名經(jīng)過循證方法學(xué)系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者單獨(dú)進(jìn)行，評(píng)價(jià)意見有沖突時(shí)，由第3名研究者參與討論，最終形成一致結(jié)論。

1.4證據(jù)的匯總、分級(jí)及推薦級(jí)別 逐篇閱讀納入的文獻(xiàn)，并根據(jù)研究問題對(duì)證據(jù)進(jìn)行提取，再根據(jù)證據(jù)相關(guān)的主題進(jìn)行匯總。當(dāng)不同來源的證據(jù)結(jié)論存在不一致時(shí)，遵循高級(jí)別、高質(zhì)量和新發(fā)表證據(jù)優(yōu)先的原則。根據(jù)“JBI循證衛(wèi)生中心證據(jù)分級(jí)及證據(jù)推薦級(jí)別系統(tǒng)(2014版)”[14]，按照生成最佳證據(jù)所納入的原始文獻(xiàn)類型，對(duì)納入的證據(jù)進(jìn)行等級(jí)劃分，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行分級(jí)，意見不一致時(shí)，由第3名研究者參與討論，最終形成一致結(jié)論。因證據(jù)的推薦級(jí)別需根據(jù)證據(jù)的有效性結(jié)合其在不同的臨床情境中的可行性、適宜性和臨床意義給出，故暫不進(jìn)行推薦級(jí)別劃分。參與總結(jié)制作和撰寫的所有作者均接受過系統(tǒng)的循證護(hù)理教育，在證據(jù)分級(jí)及證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)，均具有乳腺癌照護(hù)相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1證據(jù)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)481篇，導(dǎo)入Note Express文獻(xiàn)管理軟件去重后剩余413篇。由2位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)其余文獻(xiàn)獲取全文，閱讀全文后去除不符的文獻(xiàn)。2位研究者在是否納入存在分歧時(shí)，由第3位研究者參與討論決定是否納入。篩選過程中，1篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]引起討論，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究對(duì)象包括AIs及其他內(nèi)分泌藥物(如戈舍瑞林)治療的乳腺癌患者，但針對(duì)股骨頸骨密度這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析時(shí)納入的6項(xiàng)研究均為接受AIs治療的患者，且考慮到該系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)充了中藥對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松效果的空白，故予以納入。最終納入7篇[15-21]證據(jù)，證據(jù)來源、類型及主題見表1。

表1 證據(jù)來源、類型及內(nèi)容(n=7)

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 本研究納入的5篇[16-20]專家共識(shí)和2篇[15,21]系統(tǒng)評(píng)價(jià)，專家共識(shí)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2；系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

表2 專家共識(shí)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果(n=5)

表3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果(n=2)

2.3證據(jù)匯總 AIs治療乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理的最佳證據(jù)總結(jié) 見表4。

表4 AIs治療乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理的最佳證據(jù)總結(jié)

續(xù)表4 AIs治療乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理的最佳證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1證據(jù)總結(jié)的實(shí)踐意義 乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療的時(shí)間可能長達(dá)5～10年，且隨著乳腺癌患者生存期的延長，而接受AIs治療患者的骨健康成為日益突出的問題，與患者長期生存質(zhì)量息息相關(guān)的問題。雖然這一問題逐漸得到研究者及臨床醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注，但該問題的管理是一個(gè)長期持續(xù)的過程，需要患者自身的行為管理，但絕經(jīng)后接受芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者對(duì)于篩查骨質(zhì)疏松的依從性并不理想[22],大多數(shù)的患者對(duì)于鈣劑和維生素D的使用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到規(guī)范化診療的要求[23]，因此醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對(duì)此類人群進(jìn)行更加細(xì)致全面的管理。在現(xiàn)有臨床實(shí)踐中，醫(yī)護(hù)人員對(duì)絕經(jīng)后AIs治療的乳腺癌患者骨健康管理的認(rèn)識(shí)存在一定的差異，并不能按照現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行規(guī)范化管理。如在臨床工作中，護(hù)理人員對(duì)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素認(rèn)識(shí)不全面，不能準(zhǔn)確識(shí)別具有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者；醫(yī)護(hù)人員對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防措施不熟悉，不能對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確全面的生活指導(dǎo)；而醫(yī)生可能未對(duì)患者進(jìn)行全面的骨健康評(píng)估，及時(shí)根據(jù)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)采取藥物治療等針對(duì)性干預(yù)措施。目前針對(duì)AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌骨健康管理存在明確且一致性較高的實(shí)踐推薦，因此本研究基于相關(guān)共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)此類人群骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防干預(yù)措施的最佳證據(jù)進(jìn)行匯總，旨在為醫(yī)護(hù)人員對(duì)AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨健康的管理提供依據(jù)，提高臨床護(hù)理質(zhì)量。

3.2骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 本研究在系統(tǒng)檢索的基礎(chǔ)上獲得的證據(jù)對(duì)AIs治療的乳腺癌患者骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估推薦比較一致。骨密度測(cè)試是骨質(zhì)疏松的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素主要包括骨密度檢測(cè)T值<-1.5、BMI<20 kg·m-2、骨折史、口服糖皮質(zhì)激素、吸煙等;骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要包括危險(xiǎn)因素的評(píng)估(骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素也是骨折的危險(xiǎn)因素[18])，骨密度評(píng)估以及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(FRAX),其中法國的專家共識(shí)[18]還特意強(qiáng)調(diào)了對(duì)跌倒風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，文中指出，跌倒是強(qiáng)烈影響老年患者發(fā)生骨折的可能性危險(xiǎn)因素，超過80%的非椎體骨折是由跌倒引起的，考慮到絕經(jīng)后乳腺癌患者正在步入老年或已經(jīng)是老年人，對(duì)此類人群進(jìn)行跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有必要性及臨床適宜性，因此本文對(duì)該條證據(jù)予以納入。其次對(duì)于骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的測(cè)定，因骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物測(cè)定可判斷骨丟失速率，中國專家共識(shí)[16]提出鼓勵(lì)有條件的醫(yī)院進(jìn)行測(cè)量；然而目前尚無確切證據(jù)表明骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的測(cè)定有助于指導(dǎo)乳腺癌治療導(dǎo)致的骨丟失患者的治療決策[18],因此尚需進(jìn)一步的研究來探索骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物在指導(dǎo)乳腺癌骨質(zhì)疏松治療中的意義，在臨床工作中，醫(yī)護(hù)人員可結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行決策。

3.3骨質(zhì)疏松及骨折的預(yù)防干預(yù)措施 目前，有關(guān)預(yù)防措施的證據(jù)主要包括患者生活方式的干預(yù)及骨質(zhì)疏松的治療。生活方式干預(yù)主要包括戒煙戒酒、補(bǔ)充鈣和維生素D、預(yù)防跌倒和撞擊以及運(yùn)動(dòng)。鈣的每日攝入量各共識(shí)推薦不完全一致，主要介于800～1 200 mg[16-20]；維生素D的攝入量[19]則需根據(jù)血清25(OH)D濃度5×10-6mmol/L或介于5×10-6～7×10-6mmol/L，使用50 000 IU每周，療程為8周或4周，維持劑量為50 000 IU每月，且一些研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D水平高于<5×10-6mmol/L的患者乳腺癌復(fù)發(fā)率降低[24-25]，因此維生素D的補(bǔ)充可使患者生存獲益。關(guān)于運(yùn)動(dòng)，盡管對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者，單獨(dú)采用運(yùn)動(dòng)干預(yù)并不足以預(yù)防骨丟失[21]，但已證實(shí)負(fù)重運(yùn)動(dòng)對(duì)骨密度有有益的影響[26]，且運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌婦女有多種益處[27-28]，包括改善生活質(zhì)量，減少AIs相關(guān)的關(guān)節(jié)痛，并可能改善乳腺癌預(yù)后。因此有共識(shí)推薦患者進(jìn)行每天至少30 min的負(fù)重運(yùn)動(dòng)[19-20]，我國專家共識(shí)則指出也可進(jìn)行每天至少30 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)[16]。在臨床工作中，護(hù)士可依據(jù)以上證據(jù)對(duì)患者進(jìn)行更加細(xì)致的健康教育，改善患者的生活方式，同時(shí)結(jié)合其他干預(yù)措施，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。而對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松患者，各證據(jù)均推薦選擇雙膦酸鹽進(jìn)行抗骨吸收治療。且在絕經(jīng)后乳腺癌婦女的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[29]中,唑來膦酸治療不僅證明可以預(yù)防癌癥治療引起的骨丟失，還能適度降低疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、經(jīng)濟(jì)條件等因素適時(shí)給予雙膦酸鹽治療。此外系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]還顯示，中藥復(fù)方可改善乳腺癌AIs治療患者股骨頸骨密度，改善內(nèi)分泌治療相關(guān)癥候群，因此也可結(jié)合患者情況，選擇中藥復(fù)方治療預(yù)防乳腺癌AIs患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

3.4對(duì)未來研究的建議 研究者通過此次文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)目前對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌AIs治療患者骨質(zhì)疏松管理的可用證據(jù)內(nèi)容已比較全面，且多數(shù)具有較好的可操作性，而各醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)證據(jù)推薦中的策略執(zhí)行情況報(bào)告還較少。因此在后續(xù)研究中，若能將最佳證據(jù)引入臨床，增加醫(yī)務(wù)人員對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌AIs治療患者骨質(zhì)疏松管理知識(shí)，組建管理團(tuán)隊(duì)，形成基于循證的管理策略和流程，對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)動(dòng)態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防干預(yù)，一定能夠更好的預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生，完善臨床護(hù)理工作。

4 小結(jié)

本研究通過規(guī)范的證據(jù)匯總制定方法，總結(jié)出接受AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)疏松和骨折相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容，主要評(píng)估內(nèi)容包括危險(xiǎn)因素評(píng)估、骨密度測(cè)定、跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(FRAX)。預(yù)防措施主要包括患者生活方式干預(yù)及抗骨吸收治療2個(gè)方面。在臨床中，醫(yī)務(wù)人可根據(jù)所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件及實(shí)踐環(huán)境，結(jié)合患者意愿進(jìn)行選擇。