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腫瘤細(xì)胞利用Notch信號(hào)形成促癌細(xì)胞因子微環(huán)境的研究進(jìn)展①

2021-11-26 01:47:52古心怡溫俊杰寧云山南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院廣州510515
中國免疫學(xué)雜志 2021年21期
關(guān)鍵詞:免疫抑制抗癌細(xì)胞因子

古心怡 溫俊杰 寧云山③ 李 妍③ (南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣州510515)

Notch 信號(hào)是一種高度保守的信號(hào)通路,參與細(xì)胞生長、分化等過程,由受體(Notch1-4)和配體(Jagged1-2 和Dll1-3-4)組成。配受體結(jié)合后,Notch蛋白被水解成胞內(nèi)段(intracellular domain,ICN)進(jìn)入細(xì)胞核并作用于由RBP-Jκ、MAML1-3 與其他轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白組成的轉(zhuǎn)錄復(fù)合體CSL,調(diào)控下游靶基因如Hes1 等的轉(zhuǎn)錄。 Notch 信號(hào)通路也參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用,影響細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與免疫系統(tǒng)功能,介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。展示了近年來Notch 信號(hào)對(duì)細(xì)胞因子微環(huán)境和免疫系統(tǒng)的影響(表1)。本文將重點(diǎn)探討Notch 信號(hào)通路異常激活形成的腫瘤微環(huán)境(tumor microenviron?ment,TME),以及其中各類細(xì)胞因子對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、衰老、轉(zhuǎn)移及免疫反應(yīng)產(chǎn)生的影響。

表1 Notch信號(hào)在細(xì)胞因子微環(huán)境與免疫系統(tǒng)中的作用Tab.1 Effects of Notch signaling on cytokine milieu and immune system

1 Notch 信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的分泌并形成免疫抑制微環(huán)境

TME 中存在大量的炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17和TGF-β 等,它們構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[28]。而Notch 信號(hào)在其中起到重要的調(diào)控作用,并參與免疫抑制微環(huán)境的重構(gòu)。

1.1 TNF-α TNF-α 是 NF-κB 通路的強(qiáng)效激活因子,促進(jìn)Notch相關(guān)腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展[33]。TNF-α激活I(lǐng)κBα 通路,使轉(zhuǎn)錄因子FOXA2 磷酸化失活,抑制Notch 阻遏蛋白Numb 的表達(dá),從而解除對(duì)Notch的阻遏,并激活該通路[34]。TNF-α 還通過激活I(lǐng)κBβ通路,促進(jìn) RBP-Jκ 與 Hes1 基因表達(dá),并抑制抗炎因子PPARγ 的作用,同時(shí)募集巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞于癌灶局部釋放 TNF-α、IL-6 與IL-1β,引發(fā)炎癥反應(yīng),誘發(fā)炎癥相關(guān)腫瘤疾病如肝癌等[34-35]。TNF-α還作為反式作用因子激活MDCS 的p65 通路,上調(diào)Jagged1/2,介導(dǎo)MDCS 產(chǎn)生癌抗原耐受,削弱CD8+T細(xì)胞殺傷作用[36]。此效應(yīng)在 Lewis 肺癌、結(jié)腸癌、胸腺瘤與黑色素瘤的小鼠腫瘤模型都有典型表現(xiàn)。而在多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)中,Notch與TNF-α 相互作用將導(dǎo)致溶骨。MM 細(xì)胞與骨細(xì)胞共培養(yǎng),二者Notch 信號(hào)均會(huì)激活,骨細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡,而MM 細(xì)胞活性增強(qiáng),分泌大量TNF-α,加快骨細(xì)胞凋亡進(jìn)程。僅下調(diào)TNF-α 只能延緩骨細(xì)胞凋亡進(jìn)程,而同時(shí)阻斷Notch 信號(hào)則能完全逆轉(zhuǎn)其凋亡,延緩MM發(fā)展[37]。

1.2 IL-1β 促炎因子IL-1β主要由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在急性炎癥反應(yīng)時(shí)分泌,引起機(jī)體發(fā)熱與全身性炎癥反應(yīng)。而腫瘤病灶的IL-1β 主要由癌細(xì)胞、TAMs 與脂肪細(xì)胞產(chǎn)生,其分泌由Toll樣受體啟動(dòng),受Notch 信號(hào)調(diào)控。IL-1β 具有抗癌與促癌的雙重效應(yīng),其偏向性取決于不同的腫瘤環(huán)境[15,38]。Notch 與 IL-1β 相互作用能誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)自我更新。如三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移后,癌細(xì)胞高水平的IL-1β 會(huì)促進(jìn)鄰近星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)Jagged1,激活CSCs 的Notch 信號(hào),促進(jìn)CSCs 自我更新[39]。在基底樣乳腺癌中,Jagged1 激活的腫瘤細(xì)胞釋放ICN1 與ICN3,作用于Notch 基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游 2 085 bp 的 RBP-Jκ 序列,促進(jìn)IL-1β 分泌,間接提高CCL2 水平,募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophage,TAM)及單核細(xì)胞于腫瘤病灶,形成免疫浸潤,導(dǎo)致不良預(yù)后[15,40]。

1.3 TGF-β TME 中間質(zhì)細(xì)胞與 Jagged1 激活的腫瘤細(xì)胞均會(huì)產(chǎn)生TGF-β,維持微環(huán)境中IL-1β 與CCL2含量,募集單核細(xì)胞,形成免疫浸潤,促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生耐藥性并發(fā)生上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-tomesenchymal transition,EMT)。研究表明,Notch 信號(hào)能作用于 Th17、Tregs 與 DCs,從而調(diào)控 TGF-β 水平。骨腫瘤細(xì)胞的Jagged1/2 與Notch1/2 結(jié)合激活Notch信號(hào),使ICN入胞結(jié)合Smad3蛋白后共同進(jìn)入細(xì)胞核,在RBP-Jκ 的參與下促進(jìn)Hes 基因表達(dá)RANKL,作用于 DCs 和單核細(xì) 胞[41]。腫瘤細(xì)胞Notch 信號(hào)激活還可使其高表達(dá)TGF-βR1,提高TGF-β 敏感性[15]。在尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator,uPA)的作用下,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)分泌的高水平TGF-β 結(jié)合腫瘤細(xì)胞TGF-βR1,會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與腫瘤發(fā)展。綜上,Notch信號(hào)調(diào)控TGF-β水平,將促進(jìn)骨腫瘤等其他腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.4 IL-6 腫瘤細(xì)胞與腫瘤間質(zhì)細(xì)胞均能分泌高水平IL-6,并與Notch相互作用,重構(gòu)機(jī)體免疫環(huán)境,提高腫瘤耐藥性、侵襲力與增殖力,導(dǎo)致不良預(yù)后[11-12,42-44]。上述效應(yīng)在 MM 與乳腺癌中最為典型。TME中的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)Jagged1/2與Notch3,前者結(jié)合間質(zhì)細(xì)胞受體,后者則結(jié)合其他腫瘤細(xì)胞配體,導(dǎo)致兩種細(xì)胞分泌高水平IL-6,激活非經(jīng)典Notch 信號(hào),維持腫瘤干性。另外,骨髓來源的抑制性 細(xì) 胞(monocyte-myeloid-derived suppressor cell,MDSC)會(huì)同時(shí)分泌IL-6 與NO,二者均會(huì)激活腫瘤細(xì)胞 Notch 信號(hào):IL-6 促進(jìn) STAT3 與 ICN 結(jié)合,正向提高IL-6 水平;而NO 則維持STAT3 水平,起到維持腫瘤細(xì)胞干性,使其穩(wěn)定傳代的作用[13]。

1.5 IL-4 IL-4 基因3'端下游的保守區(qū)非編碼序列-2 位中存在兩個(gè) Notch/RBP-Jκ 結(jié)合位點(diǎn),提示Notch信號(hào)可直接調(diào)控IL-4分泌,并與IL-4存在相互作用[45]。Notch 與 IL-4 相互作用可促進(jìn) DCs 成熟與分化:Dll4 激活巨噬細(xì)胞Notch 信號(hào)后,促進(jìn)其分泌IL-4,為DCs 成熟與分化提供必要條件。若缺乏IL-4,Jagged1激活DCs后反而抑制其成熟,使幼稚細(xì)胞大量聚集[10]。Notch 與 IL-4 相互作用還能促進(jìn)Th2 分化:DCs 的 Jagged2 激活 T 細(xì)胞 Notch,在 IL-4存在下可使其分化為Th2,GATA3 在其中起到關(guān)鍵作用,IL-2/IL-2Rα 也參與其中[46]。另外,Notch 信號(hào)激活能抑制M2 分化,并使成熟的M1 凋亡,這可能與Hes1蛋白結(jié)合STAT3后抑制IL-4R通路有關(guān)[22]。

1.6 IL-10 IL-10 由TME 中的腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞如Th1 等分泌,其含量高低將決定腫瘤疾病的嚴(yán)重程度。Th1 在IL-12 或IL-27 的作用下,或經(jīng)DCs的Dll配體激活后,會(huì)高表達(dá)IL-10,起到抑制自身活性的作用[19]。最近研究表明,Notch-IL-10 調(diào)節(jié)軸激活能防止肝炎發(fā)生。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞Dll 和Jagged 配體會(huì)激活Th1 的Notch 信號(hào),提高Th1 靶基因Hes1與Deltex-1 表達(dá)水平,進(jìn)而促進(jìn)IL-10 分泌而抑制肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)[18]。而 Notch 受體缺陷的 CD4+T 細(xì)胞則無法分泌IL-10 防止肝炎發(fā)生。Th1 通過Notch-IL-10 調(diào)節(jié)軸促進(jìn) TAMs 與 M2 向 M1 分化,成熟后的巨噬細(xì)胞分泌 TNF-α 與 IL-12,抑制 IL-10 與 TGF-β分泌,發(fā)揮強(qiáng)大的抗癌作用[30]。用 GSI 和 siRNA 阻斷Notch 或敲除巨噬細(xì)胞RBP-Jκ,則會(huì)使TAMs 分化為M2,分泌IL-10而抑制Th1活性[32]。

1.7 IL-17 IL-17 主要由Th17 細(xì)胞產(chǎn)生,也可由CD8+T 細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、NK 細(xì)胞與中性粒細(xì)胞產(chǎn)生,主要激活NF-κB 通路,誘導(dǎo)各種促炎因子與趨化因子分泌,募集單核細(xì)胞與中性粒細(xì)胞,引起局部炎癥反應(yīng),這與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)[47-49]。在不同免疫環(huán)境中,Notch 與IL-17 共同發(fā)揮抗癌作用。病原激活 DCs 的 TLR 通路,上調(diào)其 Dll4,激活 Th17 的Notch1,使其表達(dá)啟動(dòng)子Ror-γt,反式激活靶基因表達(dá),促進(jìn)其分泌更多IL-17[50-51]。而CD4+T細(xì)胞Notch激活后會(huì)分泌 TGF-β 與 IL-6,促進(jìn) Th17 分泌 IL-22與IL-23,從而與IL-17 共同發(fā)揮抗癌效應(yīng)。Jagged1激活DCs 的Notch 信號(hào)后促進(jìn)其高表達(dá)IL-2,促進(jìn)CD25+分泌 IL-17[52]。Notch 還參與 γδT-17 在胸腺與外周免疫器官內(nèi)的成熟[23]。IL-6使胸腺上皮細(xì)胞高表達(dá) Dll4 配體,激活 γδT-17 的 Hes1 基因表達(dá),促進(jìn)其胸腺成熟[23];IL-6 還會(huì)募集中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞,促進(jìn)炎癥反應(yīng),發(fā)揮促癌作用[53-55]。另外,腸道與肺內(nèi)的外周免疫組織細(xì)胞也能高表達(dá)Dll4 激活γδT-17 的 Notch 信號(hào),促進(jìn)其外周成熟,并分泌 IL-17和IFN-γ,與TNF-α共同發(fā)揮抗癌作用[7,23,51]。

1.8 CCL5 TME中的CCL5由浸潤性白細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells)或腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts,CAFs)產(chǎn)生,具有促癌作用。MM 的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)的CCL5 激活TAM 的Notch 信號(hào)后使其分化為M2,引發(fā)EMT;還會(huì)促進(jìn)其產(chǎn)生更高水平CCL5,激活癌細(xì)胞AMPK 通路,增強(qiáng)糖酵解代謝,產(chǎn)生大量乳酸[56-57]。Notch 信號(hào)與 CCL5 的相互作用會(huì)導(dǎo)致幾種結(jié)果:第一,募集TAM 并促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移;第二,高濃度乳酸與低濃度葡萄糖影響T細(xì)胞代謝,抑制其增殖與活化并誘導(dǎo)其凋亡,同時(shí)使浸潤性T 細(xì)胞分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞;第三,對(duì)于不依賴葡萄糖代謝的Tregs細(xì)胞,其數(shù)目反而增加[58]。

1.9 CXCL12 CXCL12 也稱為間質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal-derived factor 1,SDF1),結(jié)合 CXCR4 或CXCR7 受體后介導(dǎo)相關(guān)趨化因子分泌。血液系統(tǒng)腫瘤如MM 中,Notch 信號(hào)激活后,水解的ICN 可作為反式激活因子上調(diào)CXCR4 基因表達(dá)水平[25]。而CXCR4 基因缺失的鼠造血祖細(xì)胞中,ICN1 促進(jìn)CX?CR4 表達(dá)將導(dǎo)致白血病發(fā)生[59]。Notch 與 CXCL12/CXCR4 能夠協(xié)同構(gòu)造以Tregs 與M2 等細(xì)胞為主的免疫抑制型腫瘤微環(huán)境。二者相互作用會(huì)募集前體單核細(xì)胞,并促進(jìn)前體單核細(xì)胞分化為M2。因而骨髓瘤患者M(jìn)2的CXCR4水平遠(yuǎn)高于正常人[26]。目前已證實(shí),Notch1 在B 細(xì)胞慢性淋巴瘤中能直接促進(jìn)CXCR4 表達(dá),其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤如T-ALL 需同時(shí)激活CXCR4 通路與Notch1 才能提高CXCR4 水平[60]。Notch 與 CXCL12/CXCR4 的協(xié)同作用在卵巢癌與肝癌等實(shí)體瘤中亦有典型表現(xiàn),用DAPT與CX?CL12/CXCR4 抑制劑可阻斷此效應(yīng)[28]。DAPT 阻斷Notch 后會(huì)下調(diào) CXCR4 與 CXCL12 水平,使 Tregs 細(xì)胞減少,IFN-γ+/IL-10+CD4+與 CD8+細(xì)胞增加,打破免疫抑制型腫瘤微環(huán)境,恢復(fù)機(jī)體適應(yīng)性免疫力,增強(qiáng)抗癌能力。

2 Notch信號(hào)與IFN-γ相互作用調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能

IFN-γ 與 Notch 相互作用在 DCs,CD8+T,CD4+T和 NK 細(xì)胞中有明顯表現(xiàn)。Notch 與 IFN-γ 相互作用促進(jìn)DCs成熟,提高其誘導(dǎo)T 細(xì)胞生長分化的能力,發(fā)揮重要的抗癌作用[61]。DCs的Jagged1型Notch 激活后,在CD80/CD86 與PI3K 通路的參與下逐步成熟,分泌 IL-12 與 IL-6,其中 IL-6 為激活多種 T 細(xì)胞亞型的必要條件[62]。而 Notch 會(huì)阻斷 IFN-γ 對(duì) Th2的誘導(dǎo)作用,促進(jìn)T 細(xì)胞向Th1 分化。MAML-/-轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明,Notch 激活的DCs 能誘導(dǎo)CD4+向 Th1 分化,但若缺乏 IFN-γ,即使 Notch 處于激活狀態(tài),誘導(dǎo)也無法實(shí)現(xiàn)[6,63]。這可能由于ICN含量過低,無法充分激活 IFN-γ 基因的 RBP-Jκ 增強(qiáng)子元件[62-63]。因此,T細(xì)胞分化為Th1需要IFN-γ與Notch的共同參與。DCs 的 Dll4 或 Jagged1 激活 CD8+T 細(xì)胞的Notch2,是CD8+T細(xì)胞分裂與活化的前提,也是細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-12、穿孔素和顆粒酶B分泌的條件[4-5]。Notch 對(duì) CD8?DC 與 CD8+T 的作用有所不同。在LPS 的誘導(dǎo)下,前者表達(dá)MyD88 依賴性Dll4,激活 Notch 信號(hào),促進(jìn) Th1 分泌 IFN-γ。小鼠淋巴瘤模型等相關(guān)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,GM-CSF 與CpG DNA 能夠促進(jìn) DCs 表達(dá) Jagged2。另外,DCs 還表達(dá)Dll配體,與表達(dá)Jagged2和Dll配體的巨噬細(xì)胞共同激活 NK 細(xì)胞的 Notch2,促進(jìn) NK 成熟,分泌 IFN-γ,并增強(qiáng)其細(xì)胞毒性,并發(fā)揮重要的抗癌作用[18,64]。

3 Notch 信號(hào)與IL-1β、CCL2相互作用介導(dǎo)免疫浸潤

Notch 信號(hào)在TME 中會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌CCL2。在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)型肝纖維化與慢急性肝衰竭中,此效應(yīng)由 Dll4 激活[65];而在其他腫瘤疾病中,則由Jagged1激活[16]。肺癌疾病中,纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞均產(chǎn)生高水平CCL2,募集單核-骨髓源性免疫抑制細(xì)胞(monocyte-myeloid-de?rived suppressor cells,Mo-MDSCs)與巨噬細(xì)胞,促進(jìn)腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移,而腫瘤抑制因子FBXW7 能降解ICN 與相關(guān)癌基因,延緩腫瘤進(jìn)展,但由于其水平較低,不能充分發(fā)揮作用[3]。腫瘤源性miR-146a 激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)Notch1,促進(jìn)除CCL2 以外的多種細(xì)胞因子如IL-8、IL-6、CXCL1、CCL5、IL-10 的分泌,加快腫瘤進(jìn)展[56]。而黑色素瘤中,沉默Notch 共激動(dòng)因子MAML1 的黑色素瘤細(xì)胞M624 可分泌更高水平CCL2[66]。CCL2會(huì)與 Notch 共同促進(jìn)腫瘤發(fā)展,而肥胖患者有典型表現(xiàn),這與他們的代謝狀況、激素水平和leptin 含量有關(guān)[15]。罹患乳腺癌的肥胖患者體內(nèi)高水平 leptin 可激活Notch、JAK2/STAT、MAPK1/2K 1/2與PI3K/AKT幾種通路,提高IL-1β水平[67-68]。

4 Notch 信號(hào)與VEGF 相互作用誘導(dǎo)血管生成與腫瘤浸潤

TME 中腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞分泌的VEGF 會(huì)誘導(dǎo)血管新生,為腫瘤細(xì)胞生長提供氧分與轉(zhuǎn)移渠道,而Notch 信號(hào)在其中起到重要作用。新生毛細(xì)血管由前端細(xì)胞與莖細(xì)胞組成,它們的比例將直接影響新生毛細(xì)血管的出芽與成熟。乳腺癌小鼠移植瘤模型中,關(guān)鍵分子leptin 與IL-1 共同促進(jìn)癌細(xì)胞分泌VEGF,激活前端細(xì)胞VEGFR2/3 與Nrp1 受體后,前端細(xì)胞Dll4激活莖細(xì)胞Notch1,上調(diào)莖細(xì)胞VCAM1,有利于中性粒細(xì)胞浸潤和腫瘤細(xì)胞的血道轉(zhuǎn)移[67,69]。前端細(xì)胞 Dll4 還會(huì)促進(jìn)自身向莖細(xì)胞分化,下調(diào)前端細(xì)胞/莖細(xì)胞比例[70]。莖細(xì)胞Notch 激活后,下調(diào)VEGFR1/2/3 或促進(jìn)sVEGFR 分泌,中和VEGF,降低環(huán)境中VEGF水平,減緩血管生成。

多發(fā)性骨髓瘤中,BMSC 的Jagged2-Notch 信號(hào)激活會(huì)促進(jìn)MM 細(xì)胞分泌VEGF,上調(diào)前端細(xì)胞Dll4,激活莖細(xì)胞Notch 信號(hào),促進(jìn)莖細(xì)胞增殖[71-72]。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、纖維肉瘤、胰腺癌、大腸癌、肺癌、乳腺腫瘤小鼠病理模型中,若阻遏Notch信號(hào),則誘導(dǎo)血管內(nèi)皮高表達(dá)VEGFR,增加血管分支密度,降低每條分支的血流灌注量造成缺氧,抑制腫瘤生長。結(jié)腸癌小鼠腫瘤模型中,VEGF上調(diào)CD8+的PD-1,產(chǎn)生免疫抑制,而VEGF-A-VEG?FR 抗血管生成藥可靶向阻斷此效應(yīng)[73]。在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中,癌細(xì)胞VEGF-C/VEGFR3 通路與Notch 信號(hào)相互作用還能介導(dǎo)癌灶淋巴管的形成,為腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移提供條件[74]。因此,阻斷Notch 信號(hào)或VEGF 通路能發(fā)揮靶向抗癌效應(yīng)。

對(duì)于結(jié)直腸癌與急性T 淋巴細(xì)胞白血病,Dll4則激活腫瘤細(xì)胞Notch3,打破腫瘤細(xì)胞休眠狀態(tài),使腫瘤細(xì)胞重獲增殖力[75]。 目前,人們對(duì)Notch 和VEGF 誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用研究較為透徹,但對(duì)二者能終止腫瘤休眠的機(jī)制卻所知甚少,推測可能與VEGF 和Notch 降低T細(xì)胞免疫監(jiān)視功能,打破腫瘤細(xì)胞休眠狀態(tài)相關(guān)[24]。

5 Notch 信號(hào)調(diào)控衰老相關(guān)細(xì)胞因子分泌并介導(dǎo)免疫抑制

Notch 還參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)如DNA 損傷或原癌基因激活,使腫瘤細(xì)胞喪失永生化特性與增殖能力而衰老,但仍保留代謝活性與分泌一些細(xì)胞因子的能力。衰老的腫瘤細(xì)胞仍能募集免疫細(xì)胞,發(fā)揮免疫清除功能,有時(shí)也會(huì)促進(jìn)毗鄰的非衰老細(xì)胞增殖,營造免疫抑制環(huán)境,抑制抗癌作用,加快腫瘤進(jìn)展。

RBP-Jκ 是 p53 基因的阻遏蛋白,p53 與衰老相關(guān)基因p21和促炎因子基因具有相同調(diào)控位點(diǎn)。若敲除真皮、口腔粘膜、乳腺和肺組織內(nèi)原始的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)的RBP-Jk 基因,會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞衰老[76]。Notch1,Notch3 分別與 Jagged1 結(jié)合后也能導(dǎo)致腫瘤衰老,其中以Notch1 產(chǎn)生的效應(yīng)最為典型[77]。衰老途徑有多種,但都要經(jīng)歷兩個(gè)特殊復(fù)雜的階段。第一階段稱為Notch 誘導(dǎo)型細(xì)胞衰老(notch-induced senescence,NIS),分為癌基因誘導(dǎo)型衰老(oncogene-induced senescence,OIS)與DNA損傷型衰老(DNA damage-induced senescence,DDIS)。高水平TGF-β 能抑制CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CCAAT/enhancer-binding protein β,C/EBPβ)轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而抑制促炎細(xì)胞因子分泌,影響淋巴細(xì)胞黏附與溢出功能,削弱抗癌能力,形成免疫抑制環(huán)境。若ICN1 水平異常提高會(huì)使p16INK4A 高表達(dá),p21 和Rb 去磷酸化,細(xì)胞周期將永遠(yuǎn)停留于G0/G1期,導(dǎo)致細(xì)胞停止生長而衰老[78]。進(jìn)入第二階段,癌細(xì)胞完全衰老,Notch 表達(dá)則回到基準(zhǔn)水平,C/EBPβ 活性恢復(fù),形成衰老相關(guān)分泌表型(senes?cence-associated secretory profile,SASP)[77]。綜上,兩種不同的Notch 水平,對(duì)應(yīng)兩種衰老時(shí)相細(xì)胞因子的分泌:衰老第一階段,以抗炎細(xì)胞因子為主,而第二階段,在Notch1與C/EBPβ的相互作用下,則以促炎細(xì)胞因子與基質(zhì)重構(gòu)酶(MMP1、3、10)為主[77]。

盡管Notch 與其他通路的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞衰老的機(jī)制仍未全部闡明,但其介導(dǎo)衰老相關(guān)TME,影響抗癌免疫的效應(yīng)卻已明晰,這為Notch 信號(hào)靶向抗癌療法奠定基礎(chǔ)。

6 結(jié)論與展望

細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,一些信號(hào)通路如Notch 信號(hào)的異常激活將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生異常的相互作用,產(chǎn)生多種復(fù)雜的免疫反應(yīng),甚至重構(gòu)患者的免疫環(huán)境[79]。針對(duì)這些信號(hào)通路的靶向療法理論上可恢復(fù)正常免疫環(huán)境,提高治愈率與患者生存率。目前,阻斷Notch 信號(hào)的靶向療法大多依賴GSI 但由于缺乏針對(duì)性,容易產(chǎn)生胃腸道毒副作用,導(dǎo)致胃黏膜腸上皮化生,因此該應(yīng)用受到限制。但如今已有Notch1、Notch2/3 和Dll4 單抗藥物與小分子Jagged1/2靶向藥物問世,這些藥物能特異性抑制Notch 信號(hào),減輕副作用[80-84]。但大多數(shù)腫瘤發(fā)病機(jī)制并非單純依賴一條信號(hào)通路,如Notch 信號(hào)會(huì)聯(lián)合NF-κB、CXCR4/CXCL、STAT 等其他相關(guān)通路發(fā)揮作用,共同導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。因此,攻克腫瘤道阻且長,而機(jī)制的闡明為抗癌第一關(guān),鑒于Notch 信號(hào)對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控作用,未來可以針對(duì)其進(jìn)行抑制,從而干預(yù)其介導(dǎo)的腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成,為腫瘤治療提供潛在的治療靶點(diǎn)。

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