許澤武 周 溱 周 江 馬 艷 劉 亞 華 贊 周 元 顏劍平

腦卒中、冠心病、腫瘤疾病在我國(guó)為高發(fā)病種，這些疾病除了有高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外，相對(duì)其它疾病，腦卒中還有高致殘率和低及時(shí)有效治療率等特點(diǎn)?！吨袊?guó)腦卒中防治報(bào)告2019》[1]顯示，我國(guó)腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)位居全球第一，因此在腦卒中治療過(guò)程中盡可能追求低致殘率刻不容緩。腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中，以缺血性卒中為主，急性缺血性卒中強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)和在有條件的醫(yī)院早期治療，其中超早期的主要治療方式之一是在時(shí)間窗內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓已被公認(rèn)，且多數(shù)患者經(jīng)過(guò)該治療后獲益，但靜脈溶栓后神經(jīng)功能障礙再加重，完善頭顱CTA或MRA排除顱內(nèi)出血及大血管閉塞后，考慮為小血管閉塞，這種現(xiàn)象常規(guī)處理往往會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙持續(xù)或進(jìn)行性加重、預(yù)后不良。臨床碰到這種情況后處理辦法有限，且無(wú)明確指南推薦治療辦法，目前使用的替羅非班藥物說(shuō)明書適應(yīng)癥也只局限于心臟，因此改變這一現(xiàn)狀迫在眉睫。近幾年來(lái)，我中心在臨床工作中嘗試予以替羅非班泵入治療改善了上述患者癥狀，降低了血管再閉塞率及致殘率，且顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低。本研究通過(guò)回顧性分析2019-03-2021-03岳陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)科腦卒中中心確診為時(shí)間窗內(nèi)腦梗死，并予以阿替普酶靜脈溶栓后排除出血24h內(nèi)神經(jīng)功能障礙再加重的患者，根據(jù)是否使用替羅非班治療分為常規(guī)治療對(duì)照組和替羅非班治療組，分析替羅非班對(duì)腦卒中溶栓后24h內(nèi)再加重患者的療效，其相關(guān)內(nèi)容報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019-03-2021-03岳陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)科腦卒中中心確診為時(shí)間窗內(nèi)腦梗死并予以阿替普酶靜脈溶栓后24h再加重患者40例為研究對(duì)象，其中男22例，女18例，平均年齡66.75±11.0歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18歲；(2)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)家屬同意并在時(shí)間窗內(nèi)行阿替普酶靜脈溶栓治療，(3)溶栓開始后完善頭頸CTA排除顱內(nèi)大血管閉塞，治療后24h內(nèi)癥狀加重，復(fù)查頭頸CTA排除顱內(nèi)大血管閉塞及出血改變[溶栓有效定義為溶栓后24h內(nèi)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分較溶栓前改善2分及以上；再加重定義為溶栓后24h內(nèi)，在溶栓有效時(shí)最低NIHSS評(píng)分基礎(chǔ)上增加2分及以上，且頭顱CT或MRI排除出血改變]；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有靜脈溶栓禁忌者；(2)溶栓中及溶栓后出現(xiàn)病情加重復(fù)查頭顱CT或MRI確認(rèn)的出血轉(zhuǎn)化者；(3)大血管閉塞直接介入取栓治療或后續(xù)血管內(nèi)橋接介入治療者；(4)具有嚴(yán)重心肺疾病、血液系統(tǒng)疾病、肝腎疾病及孕產(chǎn)婦、癡呆者；(5)依從性差無(wú)法完成后續(xù)隨訪者。將上述入組患者根據(jù)是否使用替羅非班分為常規(guī)治療組(對(duì)照組，23例)和替羅非班治療組(17例)。兩組患者在年齡、性別、高血壓、吸煙、飲酒、入院時(shí)收縮壓、舒張壓、血糖、低密度脂蛋白(LDL)、NIHSS評(píng)分、進(jìn)院至溶栓時(shí)間(DNT)、溶栓有效NIHSS評(píng)分、再閉塞NIHSS評(píng)分及TOAST分型等方面無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合2013 年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的要求，同時(shí)獲得本院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

表1 對(duì)照組與替羅非班治療組臨床資料比較

1.2 治療方法

常規(guī)組患者在阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S20180029)靜脈溶栓基礎(chǔ)上予以改善側(cè)支循環(huán)、降脂、控制血糖、合理調(diào)節(jié)血壓及早期康復(fù)治療等，溶栓24h后復(fù)查頭顱CT，無(wú)顱內(nèi)出血者予以阿司匹林腸溶片(TOAST分型為非心源性栓塞型使用，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130340)口服，100mg/天，或華法林鈉片(TOAST分型為心源性栓塞型使用，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H37021314)口服，劑量根據(jù)INR值(控制在2-3間)調(diào)整，均為90 天；替羅非班組患者出現(xiàn)癥狀加重后，在常規(guī)組治療的基礎(chǔ)上予以靜脈泵入替羅非班(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090328)，劑量為0.4 μg/(kg·min)，持續(xù)30min后改為0.1μg/(kg·min)，持續(xù)靜脈泵入24h，復(fù)查頭顱CT排除顱內(nèi)出血。無(wú)顱內(nèi)出血者予以阿司匹林腸溶片或華法林鈉片(與常規(guī)組使用原則一致)。以上兩組在治療過(guò)程中均按靜脈溶栓要求護(hù)理，出現(xiàn)病情變化隨時(shí)復(fù)查頭顱CT，如有顱內(nèi)出血立即停用替羅非班、阿司匹林腸溶片或華法林鈉片及改善側(cè)支循環(huán)等治療。

1.3 觀察指標(biāo)

收集兩組患者年齡、性別、是否有高血壓病史、是否有糖尿病病史、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓、血糖、LDL、入院NIHSS評(píng)分、DNT、溶栓有效NIHSS評(píng)分、再加重時(shí)NIHSS評(píng)分、TOAST分型(包括小動(dòng)脈閉塞型、大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、其它)等臨床病例資料。

1.4 療效判斷

記錄患者治療第1天NIHSS、7天NIHSS、90天NIHSS評(píng)分。隨訪90天觀察其改良Rankin 量表(mRS)評(píng)分，其中0-2分者定義為治療有效，>2分者為無(wú)效。同時(shí)觀察90天內(nèi)各組患者出血轉(zhuǎn)化及死亡病例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組與替羅非班治療組患者NIHSS評(píng)分及第90天mRS比較

對(duì)照組與替羅非班治療組在第1天、7天、90天NIHSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)；90天改良的Rankin量表(mRS)評(píng)估明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 對(duì)照組與替羅非班治療組患者NIHSS評(píng)分及第90天mRS比較

2.2 對(duì)照組與替羅非班治療組患者療效分析

通過(guò)90天隨訪，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組有效率為47.80%，替羅非班組治療有效率為94.10%，替羅非班治療組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 對(duì)照組與替羅非班治療組患者療效分析

2.3 對(duì)照組與替羅非班治療組患者不良反應(yīng)觀察

替羅非班治療組出現(xiàn)1例非癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，2組均未出現(xiàn)死亡病例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.388,P>0.05)。

3 討 論

隨著生活水平的提高和腦血管病危險(xiǎn)因素的多樣性，腦血管病患者不斷增加，尤其是缺血性腦血管病。目前，各家醫(yī)院的卒中中心建設(shè)及2015年五大臨床試驗(yàn)[4-8]和2020年我國(guó)DIRECT-MT發(fā)表后，缺血性腦血管病的治療手段越來(lái)越精準(zhǔn)，絕大多數(shù)基層醫(yī)院受基礎(chǔ)條件的制約，卒中患者還是以靜脈溶栓治療為主，因此時(shí)間窗內(nèi)腦梗死患者予以阿替普酶靜脈溶栓逐漸增多，讓致殘率及致死率得以一定緩解。但相關(guān)研究顯示靜脈溶栓的血管再通率僅為46%，且再通病例中血管再閉塞的發(fā)生率高達(dá)14%-34%[9]。在這部分經(jīng)過(guò)靜脈溶栓的群體中，有部分24h內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙再加重，且經(jīng)過(guò)頭顱影像學(xué)評(píng)估未見出血改變，也未見大血管急性閉塞，考慮小血管再閉塞可能性大，但目前臨床上予以替羅非班泵入后絕大多數(shù)患者獲益，所以時(shí)間窗內(nèi)腦梗死患者予以阿替普酶靜脈溶栓后24h再加重者使用替羅非班抗血小板聚集治療可能是一種趨勢(shì)。

抗血小板聚集治療是缺血性腦血管病治療的基石，目前相關(guān)藥物主要有以下三類[10]：(1)通過(guò)抑制環(huán)氧合酶和血栓A2的合成發(fā)揮抗血小板聚集作用，如阿司匹林；(2)通過(guò)抑制血小板ADP受體而減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集，如氯吡格雷、替格瑞洛等；(3)通過(guò)拮抗血小板糖蛋白(Glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體，使之不能與纖維蛋白相結(jié)合，從而特異且快速地抑制血小板聚集，這也是血小板聚集的最終通路，如替羅非班等。

替羅非班半衰期為1.4-1.8h，停藥4h后血小板功能完全恢復(fù)；替羅非班與GP Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合呈可逆性，且兩者的親和力呈劑量依賴性；替羅非班無(wú)抗原性，副作用小?；谏鲜鎏攸c(diǎn)，替羅非班在靜脈溶栓患者中增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低。但在腎功能不全患者中，替羅非班半衰期可延長(zhǎng)至6h，可能增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，因此腎功能不全患者在使用該藥物時(shí)需謹(jǐn)慎[11]。2020年Gao 等[12]研究證實(shí)血管內(nèi)皮暴露、細(xì)胞損傷是血栓形成的基礎(chǔ)，替羅非班不僅可阻斷糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，而且對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也有增殖修復(fù)等作用，基于這一特性，替羅非班在防止血栓形成方面更具優(yōu)勢(shì)。

替羅非班用于冠脈的治療已被一致認(rèn)可[13]，但在腦血管病治療中尚存在爭(zhēng)議。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)：Seitz 等[14]對(duì)比替羅非班組(37例)和阿司匹林或低分子肝素組(119例)在急性腦梗死靜脈溶栓患者中的療效研究結(jié)果顯示，替羅非班組和對(duì)照組各有63%及55%的患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能較入院時(shí)明顯改善，不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Seitz 等[15]在2003年研究的基礎(chǔ)上9年后再次納入192例急性腦梗死患者研究顯示，靜脈溶栓后予替羅非班持續(xù)泵入24h，48%的患者取得90天良好神經(jīng)功能預(yù)后，神經(jīng)功能缺損癥狀明顯改善。2016年Li 等[16]在靜脈溶栓術(shù)后早期使用替羅非班抗血小板治療，結(jié)果顯示替羅非班治療組神經(jīng)功能預(yù)后良好比例較高，表明靜脈溶栓后早期使用替羅非班是安全可行的，且在改善神經(jīng)功能的潛在性發(fā)面有效。2019年Liu等[17]在急性腦梗死患者靜脈溶栓后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)(2h、2-12h、12-24h)使用替羅非班，7、14天NIHSS評(píng)分下降程度均優(yōu)于對(duì)照組，90天均取得良好神經(jīng)功能預(yù)后，但3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對(duì)于替羅非班使用的最佳時(shí)間還需進(jìn)一步研究證實(shí)。2019年Li 等[18]在靜脈溶栓后聯(lián)合替羅非班在內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的治療研究中，通過(guò)與單純靜脈溶栓組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組癥狀復(fù)發(fā)率低，NIHSS評(píng)分下降程度更明顯，遠(yuǎn)期療效中替羅非班聯(lián)合治療組神經(jīng)功能結(jié)局更優(yōu)。2020年Mitsias[19]在時(shí)間窗內(nèi)對(duì)187例行靜脈溶栓治療后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的患者分別予替羅非班和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)替羅非班組mRs小于3分的患者占比更高，在出血轉(zhuǎn)化及死亡率方面較傳統(tǒng)抗血小板治療組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明替羅非班在靜脈溶栓的治療中是安全有效的。上述文獻(xiàn)各自報(bào)道了單中心在靜脈溶栓后使用替羅非班的相關(guān)病例，不難看出10多年來(lái)相關(guān)報(bào)道并不多，且使用替羅非班后短期及長(zhǎng)期預(yù)后均良好。我中心近2年來(lái)200多例阿替普酶靜脈溶栓患者中符合本研究的40例患者使用替羅非班經(jīng)驗(yàn)與上述報(bào)道相符，在這一研究中同時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病這一危險(xiǎn)因素在急性腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素中具有差異性，可能表明糖尿病對(duì)微血管的損害相對(duì)更大。隨著2019年《替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[20]發(fā)表后，替羅非班的使用進(jìn)一步有據(jù)可循，其中推薦對(duì)于小于等于 75歲的阿替普酶靜脈溶栓患者，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班輔助治療是合理的。我中心的17例使用替羅非班的病例中最大患者79歲，超出共識(shí)推薦年齡。當(dāng)然很多高齡患者因合并基礎(chǔ)疾病多、家屬對(duì)病情期待值相對(duì)低而拒絕使用替羅非班，都可能影響到研究結(jié)果，因此超齡患者使用后相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是否增加，還需進(jìn)一步臨床觀察。同時(shí)大血管閉塞拒絕血管內(nèi)取栓治療，單純靜脈溶栓的患者效果欠佳，使用替羅非班后風(fēng)險(xiǎn)或獲益等問(wèn)題也待明確。

替羅非班在時(shí)間窗外的使用和在神經(jīng)介入中的應(yīng)用也是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，也需在相關(guān)共識(shí)的指引下進(jìn)一步了解。盡管目前缺少大型隨機(jī)對(duì)照研究的驗(yàn)證，但多家單中心的臨床觀察證實(shí)替羅非班在靜脈溶栓后使用有效，且安全性不差于對(duì)照組，因此替羅非班在腦梗死靜脈溶栓后24h內(nèi)再加重患者的治療中帶來(lái)希望。當(dāng)然本研究報(bào)道的病例數(shù)偏小，不一定能說(shuō)明問(wèn)題，需要后續(xù)進(jìn)一步關(guān)注。

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