張學(xué)武

(北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044)

近年來，高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率逐年增高[1]，有明顯年輕化趨勢。痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的診治越來越受到人們的重視，多家指南和共識也相繼推出，但仍然缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療策略，具體表現(xiàn)在某些指南推薦意見并不一致，用藥存在爭議等。2020年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)發(fā)布了新的痛風(fēng)管理指南[2]，于2020年6月發(fā)表在Arthritis&Rheumatism，與之前的指南相比，該版指南更新的觀點(diǎn)頗多，共提出42條建議，其中包括16條強(qiáng)烈建議，主要涉及啟動降尿酸治療(urate-lowering therapies，ULT)的指征、藥物的滴定治療方法、伴隨預(yù)防發(fā)作的抗炎藥物療程等。但該指南也在幾個方面引起了爭議，包括痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的達(dá)標(biāo)策略、降血尿酸藥物的應(yīng)用原則以及使用非布司他(febuxostat)的心血管事件風(fēng)險等。本文就目前人們特別重視的幾個問題進(jìn)行討論，供同道們參考。

1 痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的治療目標(biāo)

對于高尿酸血癥和痛風(fēng)患者，首先要明確何時應(yīng)該啟動降血尿酸治療，其次再考慮治療的目標(biāo)是什么，以及用何種藥物治療。對于痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎患者何時降尿酸的問題目前國際上已經(jīng)達(dá)成基本共識，《2020年ACR痛風(fēng)管理指南》指出：對于有皮下痛風(fēng)石、出現(xiàn)放射學(xué)損傷或痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作的患者(≥2次/年)，強(qiáng)烈建議啟動降尿酸治療；對于曾經(jīng)出現(xiàn)過1次以上關(guān)節(jié)炎發(fā)作，且每年發(fā)作頻率<2次的痛風(fēng)患者，選擇性建議啟動降尿酸治療；對于首次發(fā)作痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，選擇性建議不啟動降尿酸治療，但對于慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)≥3期，血尿酸>9 mg/dL(540 μmol/L)或有尿路結(jié)石的患者，選擇性建議啟動降尿酸治療。對于無癥狀高尿酸血癥患者何時啟動降尿酸治療仍存在爭議，《2020年ACR痛風(fēng)管理指南》提出，血尿酸>6.8 mg/dL(408 μmol/L)、無痛風(fēng)發(fā)作或皮下痛風(fēng)石，不建議啟動降尿酸治療；但對于存在腎結(jié)石、腎功能不全、代謝綜合征或血尿酸持續(xù)超過9 mg/dL(540 μmol/L)的無癥狀高尿酸血癥患者是否啟動降尿酸治療并未給出明確規(guī)定。

筆者認(rèn)為高尿酸血癥主要影響關(guān)節(jié)、腎臟和血管，對于無癥狀高尿酸血癥患者，若血尿酸超過9 mg/dL(540 μmol/L)且存在腎結(jié)石、腎功能不全或嚴(yán)重心腦血管疾病，應(yīng)該啟動降尿酸治療。另外，對于無癥狀高尿酸血癥患者應(yīng)該定期檢測腎小管功能并進(jìn)行下肢關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查，若存在腎小管功能異?；蛴跋駥W(xué)檢查存在關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸鹽沉積，則應(yīng)該啟動降尿酸治療。當(dāng)然，無癥狀高尿酸血癥患者何時啟動降尿酸治療還需設(shè)計(jì)大型的多中心對照研究來證實(shí)。

痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎患者一旦啟動降尿酸治療，將面臨兩個問題，即治療目標(biāo)是什么？治療應(yīng)持續(xù)多長時間？治療目標(biāo)是近年來學(xué)者越來越關(guān)注的問題，多項(xiàng)隨機(jī)對照研究提示，目標(biāo)治療的策略可以改善痛風(fēng)患者結(jié)局，強(qiáng)烈建議降尿酸治療的目標(biāo)為血清尿酸值低于6 mg/dL(360 μmol/L)，并且持續(xù)達(dá)標(biāo)。持續(xù)降低血尿酸，不僅可以使尿酸鹽晶體溶解、體積縮小，還可以避免新的晶體形成；同時可以改善患者心臟、腎臟合并癥，降低死亡率?；诖耍?020年ACR痛風(fēng)管理指南》也提出了血尿酸維持在<6 mg/dL(360 μmol/L)的目標(biāo)，但同時還提出應(yīng)該無限期持續(xù)降尿酸治療的觀點(diǎn)。

關(guān)于血尿酸達(dá)標(biāo)后能否停藥的問題目前國際上尚未見明確答案，圍繞這個問題，2021年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)提出了痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎治療的兩種目標(biāo)——治療目標(biāo)和預(yù)防目標(biāo)。治療目標(biāo)旨在溶解尿酸鹽沉積晶體，將血尿酸水平維持在<360 μmol/L(6 mg/dL)，以確保單鈉尿酸鹽的長期溶解，避免新的晶體形成。但當(dāng)單鈉尿酸鹽晶體完全從組織中消失后，是應(yīng)該考慮長期將血尿酸水平維持在<360 μmol/L(6 mg/dL)，還是更改為預(yù)防目標(biāo)，即將血尿酸水平控制在420 μmol/L以下以避免新的單鈉尿酸鹽晶體形成？2021年3月Lancet也刊出文章指出，痛風(fēng)患者降尿酸的治療目標(biāo)應(yīng)為血尿酸<360 μmol/L(6 mg/dL)，并長期維持；若患者已出現(xiàn)痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作，降尿酸治療目標(biāo)應(yīng)為血尿酸<300 μmol/L(5 mg/dL)，直至痛風(fēng)石完全溶解且關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善，隨后可更改為預(yù)防目標(biāo)，即血尿酸<420 μmol/L(7 mg/dL)，并長期維持[3]。但血尿酸并不是越低越好，通常不應(yīng)低于180 μmol/L。上述治療目標(biāo)和預(yù)防目標(biāo)的提出使痛風(fēng)的治療又前進(jìn)了一步，但還不能解決何時停藥的根本問題。

2 降尿酸藥物的選擇

目前國際上通用的降血尿酸藥物為以下三類：抑制尿酸合成的別嘌呤醇或非布司他、促進(jìn)尿酸排泄的苯溴馬隆(benzbromarone)或丙磺舒(probenecid)，以及分解尿酸的重組尿酸氧化酶。從臨床應(yīng)用情況來看，三類藥物各有利弊。別嘌呤醇在臨床上應(yīng)用時間較長，但副作用較多，常常出現(xiàn)肝腎功能受損和白細(xì)胞降低，尤其是可引起HLA-B*5801等位基因陽性患者的嚴(yán)重超敏反應(yīng)。非布司他對肝腎功能影響小，但2018年以后的相關(guān)研究報道其對于老年患者可能引起心血管不良事件，故《2020年美國ACR痛風(fēng)管理指南》提出，對于有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛風(fēng)患者，選擇性地建議將非布司他改為其他可替代的降尿酸藥物。苯溴馬隆雖然已在我國得到認(rèn)可，但因其有肝毒性，在歐美等國的應(yīng)用受到明顯限制。丙磺舒作為另外一種加速尿酸排泄的藥物，目前在歐美各國還在廣泛應(yīng)用，但在我國則因有較強(qiáng)的肝腎毒性，多年前已被淘汰。另外，苯溴馬隆和丙磺舒在腎結(jié)石和/或腎功能不全的患者中應(yīng)用受到限制。重組尿酸氧化酶(如普瑞凱希等)2014年由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，其能夠快速降低血尿酸并溶解痛風(fēng)石，但存在發(fā)熱、過敏和誘發(fā)急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作等不良反應(yīng)。

關(guān)于何時開始應(yīng)用降血尿酸藥物，各指南意見不一，《2020年ACR痛風(fēng)管理指南》提出在充分抗炎鎮(zhèn)痛的同時應(yīng)盡快開始降尿酸治療，但其他多家指南和共識仍然認(rèn)為降血尿酸藥物應(yīng)該在關(guān)節(jié)炎癥完全緩解后再開始使用，筆者認(rèn)為后者在臨床上可以明顯減少血尿酸波動引起的關(guān)節(jié)炎再次發(fā)作。鑒于此，目前在降血尿酸藥物使用方面進(jìn)行了如下嘗試，包括上述降血尿酸藥物單獨(dú)使用時盡量從小劑量開始，采取不斷加量的原則，避免不良反應(yīng)的發(fā)生；兩種不同機(jī)制的降血尿酸藥物可以聯(lián)合應(yīng)用[4]；為避免血尿酸下降過快而誘發(fā)關(guān)節(jié)炎發(fā)作，在應(yīng)用降尿酸藥物初期可以聯(lián)合應(yīng)用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素或秋水仙堿等。在上述藥物預(yù)防使用的時間問題上，部分學(xué)者并不認(rèn)可《2020年ACR痛風(fēng)管理指南》中提出的至少應(yīng)用3～6個月的建議，因?yàn)殚L時間服用非甾體抗炎藥等可能造成胃腸道或腎臟受損等不良事件。筆者認(rèn)為預(yù)防性抗炎治療的時間可因人而異，不必嚴(yán)格限制用藥時間和劑量。最近有研究探索在應(yīng)用重組尿酸氧化酶的同時給予免疫抑制劑，可減少該藥物的過敏反應(yīng)，其長期療效值得期待[5]。

對于服用促尿酸排泄藥物時是否應(yīng)該堿化尿液在國際上也存在爭議，《2020年ACR痛風(fēng)管理指南》主張對于接受促尿酸排泄治療的患者，選擇性建議不必堿化尿液，不需檢測24 h尿尿酸。但Lancet發(fā)表的文章強(qiáng)調(diào)[3]，服用促進(jìn)尿酸排泄藥物(如苯溴馬隆)時需大量飲水、堿化尿液，避免泌尿系結(jié)石形成；對于潰瘍或腎功能不全者應(yīng)慎用促尿酸排泄藥物，24 h尿尿酸>3.54 mmol/L或泌尿系結(jié)石者應(yīng)禁用此類藥物；患者最佳晨尿pH值為6.2～6.9，當(dāng)晨尿pH<6.0時，服用此類藥物時需堿化尿液。碳酸氫鈉適用于慢性腎功能不全合并代謝性酸中毒者，枸櫞酸鹽制劑適用于尿酸性腎結(jié)石者?？傊P(guān)于堿化尿液對患者的利弊各國指南及共識并未達(dá)成一致意見，有待今后更大規(guī)模的臨床研究和真實(shí)世界研究證實(shí)。

3 使用非布司他引起的爭議

非布司他是近年來日本研發(fā)的一種抑制尿酸生成的降尿酸藥物，2008年上市，2013年應(yīng)用于我國臨床。與同樣是抑制尿酸生成的降血尿酸藥物別嘌呤醇相比，非布司他對肝腎功能影響小，且可以安全用于HLA-B*5801等位基因陽性患者。鑒于上述優(yōu)點(diǎn)，近年來非布司他逐漸被應(yīng)用于臨床。但2018年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(New England Journal of Medicine,NEJM)發(fā)表的別嘌呤醇和非布司他對合并心血管疾病的痛風(fēng)患者的心血管安全性(CARES)研究結(jié)果給非布司他的使用蒙上了陰影[6]，該研究結(jié)果顯示，與別嘌呤醇比較，年齡大于65歲且有嚴(yán)重心血管疾病的痛風(fēng)患者長期服用非布司他有導(dǎo)致心血管死亡或全因死亡率增加的風(fēng)險。痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎患者大部分年齡偏大，且多合并高血脂、高血壓、糖尿病及心腦血管疾病，因此，2018年后學(xué)者們圍繞著非布司他心血管安全性問題展開了討論，部分學(xué)者認(rèn)為，CARES研究入組患者最終脫落率太高，影響了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

針對CARES研究引起的爭議，歐洲藥品管理局建議對非布司他的安全性進(jìn)行再評估，由此，一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的雙盲試驗(yàn)——非布司他與別嘌呤醇治療痛風(fēng)患者的長期心血管安全性研究(FAST)在歐洲多國展開[7]。研究結(jié)果顯示，在次要終點(diǎn)上，F(xiàn)AST研究中的心血管死亡和全因死亡風(fēng)險并未增加。對于與CARES研究不同的結(jié)果，研究者認(rèn)為FAST研究退出率和失訪率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CARES研究(6%vs.45%)，避免了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏差，另外，F(xiàn)AST研究還根據(jù)心血管風(fēng)險對患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，可以更好地測試安全性事件。

鑒于FAST研究結(jié)果，EULAR對存在高心血管風(fēng)險的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎患者降血尿酸治療提出如下建議：(1)別嘌呤醇是一線降尿酸藥物；(2)根據(jù)FAST試驗(yàn)結(jié)果，非布司他似乎是安全的，可減少死亡率。上述研究結(jié)果給非布司他的臨床應(yīng)用增添了信心，筆者認(rèn)為對于非布司他的臨床應(yīng)用應(yīng)該分層對待，中青年患者或無心血管疾病的老年患者可以常規(guī)使用非布司他，但對于同時合并心血管疾病的老年痛風(fēng)患者，應(yīng)該從最小劑量開始，密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心臟不適或心電圖改變。今后，圍繞非布司他的安全性問題還需進(jìn)行更長期的大規(guī)模分層研究和真實(shí)世界研究。

綜上所述，高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療越來越規(guī)范，大量臨床研究提示在治療過程中應(yīng)該采用最佳的治療策略和方案，各指南以及多項(xiàng)研究也為臨床醫(yī)生提供了痛風(fēng)治療的方向，這些都將大大提高痛風(fēng)患者的治療質(zhì)量。今后應(yīng)圍繞降血尿酸藥物的應(yīng)用時機(jī)、療效和安全性、是否能夠減停藥物等問題進(jìn)行深入探討，還應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況開展適宜我國國情的臨床研究，為痛風(fēng)的治療提供循證醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)。