許軼明， 沈宏華， 張 音， 任 蕾

（上海市第四康復(fù)醫(yī)院呼吸康復(fù)科，上海200042）

睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing,SDB）與卒中之間的聯(lián)系最早在19世紀提出，但直到1980才開始得到廣泛關(guān)注。目前，卒中仍然是重要的死亡原因。同時，卒中也與其他慢性疾病的發(fā)病率息息相關(guān)。在過去的20年中，對于阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea,OSA）與卒中的研究已經(jīng)成為熱點。2005年，Yaggi等[1]的研究證明，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h的患者卒中或死亡的發(fā)生率明顯增加。2010年另一項關(guān)于卒中與SDB的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SDB在卒中患者中患病率更高，相當于普通人群的5倍。其中AHI＞5次/h的患者發(fā)病率上升了72%，AHI＞20次/h的患者發(fā)病率上升了38%。而中樞性睡眠呼吸暫停的患者僅為7%[2]。由此不難發(fā)現(xiàn)，OSA在缺血性卒中患者中普遍存在，其發(fā)病率明顯高于一般人群。同時，OSA也是缺血性卒中的獨立危險因素之一[3-4]。Arzt等[5]在2005年的研究中發(fā)現(xiàn)卒中的患病率與OSA密切相關(guān)。特別是OSA的嚴重程度在卒中的發(fā)展中起重要作用。隨著OSA嚴重程度增加，卒中的發(fā)生率也逐漸升高。然而，目前OSA在一般人群中的診斷仍然不足，許多潛在患者未進行及時干預(yù)可能導(dǎo)致大部分患者卒中。另一方面，鑒于OSA在卒中患者中的高患病率，所有卒中患者均應(yīng)接受多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）檢查來進行OSA的篩查[6]。約1/3卒中患者由于早期卒中后的并發(fā)癥未得到及時、有效控制而導(dǎo)致卒中再次發(fā)生。合并OSA的卒中患者，如果不接受治療將會導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)。因此，如何對OSA進行有效管理將成為卒中患者預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[7]。

OSA的定義

OSA是睡眠呼吸紊亂最常見的類型[8]，由于上呼吸道變窄或完全塌陷造成，呼吸暫停過程中呼吸動力仍然存在。臨床上多通過AHI來診斷和評價OSA的嚴重程度，其計算方法為呼吸暫停（無氣流）和低通氣（氣流減少）的發(fā)作次數(shù)相加后除以睡眠時間。OSA的診斷標準[9]：AHI≥5次/h，且具有與OSA相關(guān)的臨床癥狀；或者AHI≥15次/h，與癥狀無關(guān)。OSA的嚴重程度分級為，輕度：5次/h≤AHI＜15次/h；中度：15次/h≤AHI＜30次/h；重度：AHI≥30次/h[9]。

OSA對卒中患者的影響

OSA的特點是盡管患者用力呼吸，但由于上氣道結(jié)構(gòu)塌陷而導(dǎo)致睡眠過程中出現(xiàn)通氣不足或氣道完全阻塞（呼吸暫停）。OSA在普通人群中很常見，并且與卒中和心血管風險增加的關(guān)系已得到廣泛研究。多項薈萃分析顯示，未經(jīng)治療的OSA患者，尤其是年輕的男性患者，卒中的風險增加了2倍[10-11]。

Mohsenin等[12]針對OSA合并卒中患者進行了一項研究。該研究主要比較了卒中患者的腦干受累情況。根據(jù)PSG的結(jié)果顯示，與對照組相比，患有OSA的卒中患者睡眠障礙更多。同時，OSA的嚴重程度與患者卒中初始癥狀的嚴重程度和卒中發(fā)生后的臨床結(jié)局具有雙向關(guān)系[13-14]。無論腦部和病變的神經(jīng)系統(tǒng)受損如何，OSA在卒中患者中更為常見，且OSA的嚴重程度在卒中發(fā)病率中起重要作用。一項對老年人（70～100歲）進行的前瞻性隊列研究顯示，與沒有OSA的患者相比，患有嚴重OSA（AHI≥30次/h）的患者卒中發(fā)生率更高[15]。卒中的OSA患者預(yù)后較差，住院時間更長，康復(fù)時間也更長[16]。OSA，尤其是中度到重度，會影響卒中患者的恢復(fù)。對卒中患者的一項研究發(fā)現(xiàn)[17]，在出院時、出院后3個月和出院后1年，相較于其他卒中患者，氧減指數(shù)（oxygen desaturation index,ODI）每小時超過10次的患者功能恢復(fù)情況更差。這項研究還指出，氧飽和度低于90%所花費的時間與1年死亡率相關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)，即使在控制了多個混雜因素后，PSG監(jiān)測AHI＞10次/h的患者平均康復(fù)周期＞13 d，出院時的功能和認知狀況也較差[18]。隨后更多的研究也得到了類似的結(jié)果[19]。OSA也與抑郁癥有關(guān)[20-21]。抑郁癥是卒中后常見的癥狀，可能會使預(yù)后惡化。OSA、抑郁癥和卒中之間的相互作用值得進一步研究。

OSA如何增加卒中風險

目前認為SDB導(dǎo)致卒中風險增加的原因主要歸結(jié)于睡眠過程中反復(fù)缺氧和交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致的一系列生理結(jié)果[22-23]。反復(fù)缺氧通常伴隨胸腔內(nèi)壓力的變化、交感神經(jīng)興奮和血壓波動。反復(fù)呼吸停止所引起的急性生理效應(yīng)會觸發(fā)諸如氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和炎癥等中介機制，從而導(dǎo)致心血管并發(fā)癥，包括高血壓、動脈粥樣硬化、心律不齊、高凝狀態(tài)、心力衰竭和栓塞[24-25]。

OSA相關(guān)卒中包括出血性卒中（如腦出血）和缺血性卒中（如腦栓塞），其誘發(fā)因素也有所不同。眾所周知，OSA是心血管疾病的獨立危險因素，而心血管疾病作為卒中的主要危險因素也已被廣泛認可[26]。長時間的OSA以及嚴重的氧飽和度下降會對動脈血壓產(chǎn)生負面影響，最終導(dǎo)致出血性卒中的發(fā)生[27]。

OSA引起的缺血性卒中在臨床中更為常見。腦循環(huán)主要通過二氧化碳分壓 （partial pressure of carbon dioxide，PCO2）的變化而改變。在呼吸暫停期間，PCO2升高，引起血管擴張和血流量增加。呼吸暫停解除后出現(xiàn)呼吸亢進，導(dǎo)致PCO2減少和血管收縮。在已有血管疾病的患者中，增強的血管收縮可能導(dǎo)致局部缺血。另一方面，當患者試圖靠阻塞的呼吸道呼吸時，胸腔內(nèi)負壓越來越大，增加了前負荷和后負荷。如果這種情況連續(xù)數(shù)年每晚重復(fù)發(fā)生，會導(dǎo)致心臟重塑而發(fā)生心房顫動（房顫）。由于房顫是卒中特別是心臟栓塞性卒中的主要危險因素，因此其可能是OSA增加卒中風險的另一條途徑。此外，由于內(nèi)皮功能障礙和炎癥引起各種導(dǎo)致血管舒縮物質(zhì)的變化，這些變化被認為在OSA誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化和血栓形成狀態(tài)中起作用[28]。在OSA中，呼吸暫停和（或）低氧血癥發(fā)作引發(fā)了炎癥過程，導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)的釋放，如白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α和干擾素γ。這些炎性標志物造成血管內(nèi)皮的損害，由此引發(fā)血小板聚集，導(dǎo)致進一步的氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮損害[29]。這種反復(fù)氧化應(yīng)激和血管損傷會導(dǎo)致OSA患者發(fā)生心血管疾病和卒中。以上這些因素都大大增加了患者缺血性卒中的風險。

卒中導(dǎo)致的睡眠呼吸紊亂

2010年發(fā)表的一項薈萃分析顯示，卒中幸存者或短暫性腦缺血發(fā)作 （transient ischemic attack，TIA）后，SDB患病率高達72%。而其中更有高達1/3的卒中幸存者AHI＞30次/h[2]。卒中患者最常見的SDB是OSA。這些數(shù)據(jù)在其他薈萃分析中也得到了證實[30-31]。卒中可通過多種機制引起或惡化原有的SDB，包括上氣道、肋間和膈肌功能失調(diào)。在有髓質(zhì)病變的患者中，對吸入CO2的通氣敏感性降低，加上腦干呼吸中樞受損，可導(dǎo)致呼吸暫停。其他因素，包括呼吸道感染引起的低氧血癥、偏癱側(cè)胸腔自主運動減少、長期臥床、藥物治療和卒中并發(fā)癥（如疼痛、抑郁）等也可能扮演著重要角色。Brown等[32]的一項研究表明，約40%的缺血性卒中患者有舌下神經(jīng)功能障礙，這可能與卒中后睡眠障礙有關(guān)。

還有一些研究試圖找出OSA綜合征與卒中的類型、部位或嚴重程度之間的關(guān)系。有證據(jù)表明，大腦特定結(jié)構(gòu)的損傷會影響清醒和睡眠時的呼吸模式。一項研究表明腦干卒中后SDB的頻率更高[33]。而Harbison等[34]在一項研究中揭示了腔隙性卒中患者OSA的嚴重程度明顯高于皮層下卒中患者。當然，也有研究未能確定卒中部位與SDB類型或嚴重程度之間的關(guān)系[35]。而近年來，最新研究發(fā)現(xiàn)OSA與卒中患者的梗死面積、嚴重程度和臨床結(jié)果之間呈負相關(guān)[36]。

卒中后OSA的測評

OSA的典型癥狀為白天嗜睡和夜間睡眠片段化以及血氧飽和度下降。其他常見癥狀包括晨起頭痛、注意力不集中、抑郁和夜間打鼾、窒息、憋喘、盜汗等。由于這些癥狀容易被忽視，因此OSA經(jīng)常被漏診。卒中后確診OSA難度更大，因為患者通常不會主訴典型癥狀[37-38]。在卒中后最初24 h內(nèi)，失眠、打鼾病史和年齡均不能預(yù)測OSA[8]。相對于普通OSA患者，卒中后OSA患者通常沒有嗜睡、打鼾等癥狀，發(fā)病時年紀更輕，因此年齡也不能作為預(yù)測的危險因素，肥胖癥通常不存在或不太明顯。最后，典型的OSA體征和癥狀可能歸因于卒中本身或影響患者的合并癥，從而降低了對OSA的懷疑。

由于卒中患者中OSA的患病率較高，而且未經(jīng)治療的OSA可能導(dǎo)致病情惡化。因此，對卒中合并OSA患者的早期診斷和治療就顯得尤為重要[39]。目前診斷OSA的“金標準”是在睡眠試驗室進行的PSG監(jiān)測[9]。美國心臟協(xié)會（American Heart Association,AHA）2014年關(guān)于卒中和TIA二級預(yù)防的指南指出，睡眠監(jiān)測應(yīng)受到重視[40]。然而，對所有患者普查PSG不現(xiàn)實，成本高昂且費時費力，因此對早期卒中患者可適當放寬OSA的評估標準。為優(yōu)化測試效率，應(yīng)在進行PSG監(jiān)測之前對患者進行OSA篩查。最常用的篩查問卷是柏林問卷（Berlin questionnaire,BQ）、STOP-Bang問卷（STOPBang questionnaire,SBQ）和Epworth嗜 睡 量 表（Epworth sleepiness scale,ESS）。BQ于1999年問世，用于評估白天和夜晚的癥狀和體征以及高血壓情況。STOP問卷于2008年問世，用于評估打鼾、疲勞、呼吸暫停發(fā)作和血壓升高。SBQ于2010年問世，在STOP問卷的基礎(chǔ)上增加了體質(zhì)量指數(shù)（＞35 kg/m2）、年齡（＞50歲）、頸圍（＞41 cm）和性別（男性）4種變量。SBQ對OSA的敏感性最高，但特異性較差，而ESS對OSA的診斷特異性最高[41-42]。近年，高分辨率脈搏血氧飽和度（high resolution pulse oximetry,HRPO）作為篩查和評估卒中患者OSA的一種經(jīng)濟有效的工具也被廣泛應(yīng)用[43]。另一方面，炎癥標志物與OSA的嚴重程度相關(guān)性很強。在嚴重OSA患者中，由于呼吸暫停和（或）低氧血癥發(fā)作所致氧化壓力更大，從而引起IL-6及C反應(yīng)蛋白等炎性標志物大量釋放。炎性標志物的釋放與AHI的嚴重程度呈正比[44]。

治 療

OSA會增加缺血性卒中的風險，如果不加以治療則會增加死亡的風險。因此，確診后必須給予早期治療。目前，大量證據(jù)表明持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure,CPAP）是OSA的一線治療方法，在一些臨床實踐指南中也強烈推薦，證據(jù)水平中等至強[45-46]。在一項針對168例患者的小型長期隨訪研究中，比較了接受CPAP治療和未接受治療的OSA患者的心血管事件。在平均7.5年的隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)未接受CPAP治療的OSA患者因心血管事件致死的人數(shù)明顯高于接受治療的患者[47]。在Marin等[48]的一項針對男性O(shè)SA患者為期10年的致命性血管事件（包括缺血性卒中和心肌梗死）觀察性研究中，未接受CPAP治療的OSA患者發(fā)生率遠高于接受CPAP治療的嚴重OSA患者（1.06/100人·年比0.35/100人·年），這表明CPAP治療可降低男性的缺血性卒中和心血管意外風險。Campos-Rodriguez等[49]進行了2項前瞻性隊列研究，以評估女性O(shè)SA的血管性事件（包括缺血性卒中和心血管事件）風險以及CPAP治療的效果。在第一項研究中，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，未經(jīng)治療的嚴重OSA患者在平均72個月的隨訪中有明顯的血管意外致死事件。然而，在CPAP治療組中發(fā)生血管事件的風險并沒有顯著降低。在Campos-Rodriguez等[50]的第2次前瞻性分析中獲得了類似的結(jié)果：未經(jīng)治療的OSA組的風險比（hazard ratio，HR）為2.76，而經(jīng)過治療的OSA組HR為0.91。但是分析顯示，在未經(jīng)治療的OSA組中，缺血性卒中的關(guān)聯(lián)性明顯強于冠心病。在另一項前瞻性隊列研究中，Schipper等[51]比較了CPAP治療對OSA患者缺血性卒中和其他血管事件風險的影響，發(fā)現(xiàn)與接受CPAP治療的患者相比，未經(jīng)治療OSA患者的血管事件發(fā)生明顯更多。一項針對65歲以上老年OSA患者的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的患者因血管意外致死的風險明顯增加，而經(jīng)CPAP治療的患者此類風險并未顯著降低[52]。在另一項關(guān)于老年OSA人群缺血性卒中的風險和CPAP治療效果的研究中，未經(jīng)治療的重度OSA組、未經(jīng)治療的輕中度OSA組和CPAP治療組的HR分別為3.42、1.76和1.02，OSA患者缺血性卒中的風險隨疾病嚴重程度加重而增加，而CPAP治療可以降低這一風險[53]。這些前瞻性隊列研究進一步證實了OSA與卒中以及心血管事件發(fā)生密切相關(guān)。此外，這些研究還表明，OSA患者接受CPAP治療有助于降低缺血性卒中和其他血管事件的風險。

OSA在卒中后人群中的發(fā)生率和患病率很高，對于這群患者進行OSA的治療應(yīng)可改善預(yù)后。在Martínez-García等[54]的一項研究中，對166例急性缺血性卒中患者進行PSG檢查。結(jié)果顯示166例患者中96例AHI＞20次/h，在5年的隨訪中僅28例完成了治療，其余68例因不能耐受而停止治療。相較于治療組，不能耐受CPAP治療的卒中后OSA患者死亡率增加。研究結(jié)果表明，接受CPAP治療降低了卒中患者心血管事件的發(fā)生率。OSA是卒中患者預(yù)后不良的因素。與無OSA的患者相比，患有OSA的卒中患者認知功能和總體功能下降更明顯，康復(fù)治療花費時間更多[55]。使用CPAP治療患有OSA的卒中患者在認知和整體功能方面具有更大的優(yōu)勢[56-57]。盡管CPAP治療可大大改善OSA卒中患者的抑郁癥狀、神經(jīng)癥狀和總體恢復(fù)，但CPAP治療的依從性很難維持[58-59]。隨著技術(shù)和面罩的改進，近年來患者依從性一直在提高。另一方面，通過互聯(lián)網(wǎng)遠程監(jiān)控也能顯著提高患者的依從性[60]，還可以選擇口腔矯治器以及舌下刺激器等手術(shù)治療[61]。

OSA會增加缺血性卒中的風險，是缺血性卒中的獨立危險因素。另外，卒中后患者OSA的患病率增加，通常與預(yù)后較差和死亡率增加有關(guān)。CPAP仍然是OSA的主要治療方法?？傮w而言，觀察性研究表明，經(jīng)CPAP治療的OSA患者缺血性卒中風險降低，患者對CPAP的耐受性和依從性較差。但是，亞組分析顯示，與每晚CPAP＜4 h的使用者相比，CPAP使用＞4 h的患者在缺血性卒中和心血管事件顯著降低。OSA與卒中患者的神經(jīng)功能缺損有關(guān)，并加重嚴重程度。OSA的存在往往提示認知功能和整體健康狀況預(yù)后較差。因此，建議使用SBQ和（或）ESS問卷對每例卒中住院患者進行OSA的初步篩查。對篩查結(jié)果呈陽性的患者應(yīng)接受PSG監(jiān)測以明確診斷。一旦OSA的診斷確定就應(yīng)開始治療。目前的數(shù)據(jù)仍支持通過CPAP治療能降低OSA患者缺血性卒中的風險。與未接受治療或?qū)χ委熞缽男圆患训幕颊呦啾?，使用CPAP治療伴有OSA卒中患者的療效更好。CPAP治療依從性不高，但應(yīng)有替代方法來治療這些患者。堅持CPAP治療可改善此類患者的預(yù)后，并降低其再次發(fā)生卒中的可能性。