孔祥鐸， 曹同瓦， 楊茂平， 李 凡， 易慕安

（1.上海一康康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)，上海200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海200041；3.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，湖北 十堰442000）

患者：男性，68歲，平素健康一般，既往否認(rèn)糖尿病史。于2019年6月無誘因出現(xiàn)流涕、發(fā)熱伴頭痛，在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院就診，未完善相關(guān)檢查。診斷為急性上呼吸道感染，給予口服藥物（具體不詳）治療。1周后突然出現(xiàn)意識障礙、抽搐，被緊急送至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院（華山醫(yī)院）重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU），行腰椎穿刺術(shù)，測腦脊液壓力195 cmH2O（1 cmH2O＝0.098 kPa），腦脊液常規(guī)、生化結(jié)果提示病毒性腦膜炎可能性大，腦脊液二代測序提示單純皰疹病毒1型（herpes simplex virus，HSV-1）感染，診斷為HSV-1型病毒性腦炎。血培養(yǎng)及二代測序未見細(xì)菌，多次痰培養(yǎng)為克氏檸檬酸桿菌，遂予更昔洛韋0.25 g每12 h 1次、人免疫球蛋白10 g每天1次、哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g每8 h 1次，靜脈輸注。1周后因呼吸衰竭、痰多，行氣管切開吸痰及有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療。3 d后發(fā)熱不退，體溫高達(dá)39℃，白細(xì)胞進(jìn)行性升高，經(jīng)華山醫(yī)院抗生素研究所會診結(jié)合細(xì)菌藥物敏感性，給予美羅培南1 g每8 h 1次，靜脈輸注2 d后開始聯(lián)用磷霉素8 g每12 h 1次，并予烏司他丁10萬U每q12 h 1次（入ICU第2天起，共16 d）及甲潑尼龍80 mg每天1次（入ICU第2天起，共7 d）靜脈輸注，抗炎性反應(yīng)、抗凝、護(hù)肝、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、輸血漿、輸紅細(xì)胞等綜合治療，住院期間多次行纖維支氣管鏡檢查和吸痰處理，并留取血、尿、痰標(biāo)本?；颊唧w溫下降、癲癇控制，但嗜睡、疼痛刺激敏感，呼之能睜眼，間斷呼吸機(jī)輔助通氣，即持續(xù)氣道正壓通氣 （continuous positive airway pressure,CPAP）8 cmH2O,吸入氣氧濃度（fractional concentration of inspired oxygen,FiO2）45%，呼氣末正壓通氣 （positive end expiratory pressure，PEEP）3 cmH2O。于入院18 d后停用上述藥物，2019年7月初轉(zhuǎn)至上海一康康復(fù)醫(yī)院行康復(fù)治療。

轉(zhuǎn)院第25天，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱、意識障礙，痰量增多，即日第2次入住華山醫(yī)院ICU。痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)均為肺炎克雷伯桿菌，其中1次痰培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌，多部位感染，培養(yǎng)出多種病原微生物，其中有非發(fā)酵菌，經(jīng)華山醫(yī)院抗生素研究所會診，用亞胺培南西司他丁鈉1 g每8 h 1次靜脈輸注+頭孢哌酮舒巴坦3 g每8 h 1次靜脈輸注+替加環(huán)素首劑100 mg、隨后50 mg每12 h 1次靜脈輸注+氟康唑400 mg每天1次靜脈輸注，聯(lián)合抗感染及對癥治療,后加用萬古霉素1 g每12 h 1次靜脈輸注。入院第4天和第5天血培養(yǎng)為肺炎克雷伯桿菌，對替加環(huán)素及多黏菌素B敏感。體溫波動于38～38.5℃，入院第14天調(diào)整抗感染方案為多黏菌素50 mg每12 h 1次+亞胺培南西司他丁鈉1 g每8 h 1次+利奈唑胺600 mg每12 h 1次+氟康唑400 mg每天1次靜脈滴注，體溫降至37℃，痰量減少。7 d后轉(zhuǎn)華山醫(yī)院寶山分院，治療28 d，病情穩(wěn)定后再次轉(zhuǎn)入上海一康康復(fù)醫(yī)院行康復(fù)治療。10 d患者又出現(xiàn)發(fā)熱伴意識障礙，即轉(zhuǎn)入華山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，體檢發(fā)現(xiàn)患者胸骨柄、胸骨體、左前胸、右前胸6處膿腫，左髖關(guān)節(jié)膿腫、左下肢近端膿腫、陰囊膿腫、左下肢深靜脈血栓。再次給抗感染方案（多黏菌素50 mg每12 h 1次+亞胺培南西司他丁鈉1 g每8 h 1次+利奈唑胺600 mg每12 h 1次靜脈輸注）、那曲肝素鈣皮下注射、支氣管鏡下吸痰、支持治療及膿腫切開引流術(shù)。膿液培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，為全耐藥，家屬曾到金山醫(yī)院尋求噬菌體治療但放棄。2019年10月再次入住上海一康康復(fù)醫(yī)院，白細(xì)胞12×109/L，中性粒細(xì)胞93.4%，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.56 mg/L。痰液、尿液、血液、膿液培養(yǎng)均為肺炎克雷伯菌。超聲示左側(cè)股靜脈血栓形成，左腹股溝膿腫。給予抗感染（美羅培南2.0 g每8 h 1次+替加環(huán)素100 mg每12 h 1次靜脈輸注）、支持治療，入院12 d患者死于多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。

最后診斷：①肺炎克雷伯菌血流感染；②重癥肺炎（肺炎克雷伯菌+鮑曼不動桿菌）；③多發(fā)膿腫（左腹股溝、左側(cè)髖關(guān)節(jié)、左臀部、前胸部）；④泌尿系統(tǒng)感染（肺炎克雷伯菌）；⑤病毒性腦炎（HSV-1型）；⑥左側(cè)股靜脈血栓形成。

討論：肺炎克雷伯菌是臨床最常見的條件致病菌，對外界抵抗力強(qiáng)、血流感染性強(qiáng)和多重耐藥性。肺炎克雷伯菌已成為醫(yī)院獲得性感染的重要致病菌之一[1-2]，多發(fā)生于住院時(shí)間較長的合并衰弱患者。病原體往往通過上呼吸道、污染的人工呼吸器、霧化器或各種導(dǎo)管侵入人體，醫(yī)務(wù)人員的雙手常是交叉感染的傳播媒介，會引發(fā)包括肺部、血流及泌尿道等一系列感染性疾病。隨著病情進(jìn)展，后期會出現(xiàn)休克、多臟器功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，極大地威脅患者的生命[3-4]。

目前肺炎克雷伯菌性肝膿腫（Klebsiella pneumoniaeliver abscesses，KLA）發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為宿主因素和細(xì)菌毒力在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用。高齡合并糖尿病血糖控制不佳及自身免疫功能低下的患者易感染此菌[5]；肺炎克雷伯桿菌K1、K2型毒力較強(qiáng)，易引起肝膿腫[6-7]。本例肺炎克雷伯菌血流感染患者發(fā)生多發(fā)膿腫的原因考慮以下3個(gè)方面。①宿主因素：患者既往無糖尿病、自身免疫性缺陷病，本次住院時(shí)間長（病程長達(dá)3個(gè)月）、廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素的使用、氣管切開、臥床不起、營養(yǎng)不良等，因病情需要行氣管切開引起呼吸道生理結(jié)構(gòu)的改變，致肺炎克雷伯菌從呼吸道侵入，使用糖皮質(zhì)激素對免疫系統(tǒng)的摧毀，使細(xì)菌易擴(kuò)散引起全身血行遷徙。該患者從首次發(fā)病到病情加重、反復(fù)發(fā)生重癥感染及細(xì)菌從敏感到耐藥，一直采用雙向轉(zhuǎn)診住院模式。該患者經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院積極轉(zhuǎn)診、華山醫(yī)院抗生素研究所會診不斷升級抗菌藥物、后期敏感抗菌藥物聯(lián)合抗真菌治療及輔助抗炎、丙種球蛋白、支氣管鏡下吸痰、支持治療及膿腫切開引流術(shù)等綜合措施干預(yù)下，肺部、泌尿系統(tǒng)、顱內(nèi)及血流感染逐漸控制，轉(zhuǎn)入康復(fù)醫(yī)院行康復(fù)鍛煉、呼吸機(jī)輔助治療。2次轉(zhuǎn)入康復(fù)醫(yī)院（第1次25 d、第2次10 d）和1次轉(zhuǎn)入華山醫(yī)院寶山分院，均發(fā)生意識障礙及感染反復(fù)（高熱、休克），病情反復(fù)共3次。患者起病在社區(qū)，初發(fā)病急性上呼吸道感染未重視，1周后發(fā)生顱內(nèi)感染，從敏感菌株到泛耐藥、全耐藥的革蘭陰性細(xì)菌，后期意識障礙，感染性休克，全身多處膿腫，出現(xiàn)膿毒血癥、MODS。3次意識障礙由病毒性腦膜炎引起；休克早期未積極擴(kuò)容治療引起一過性腦灌注不足；革蘭陰性菌敗血癥引起遠(yuǎn)處遷移膿腫，提示從局部、顱內(nèi)到全身血流感染的過程，感染病原體的演變也提示先病毒入侵，后出現(xiàn)細(xì)菌,再到耐藥革蘭陰性菌增多，最終全耐藥細(xì)菌產(chǎn)生。意識障礙與敗血癥也有相關(guān)性，一般情況下陽性菌易引起遠(yuǎn)處膿腫，陰性菌遷移病灶較少，而本例患者病原微生物明確為肺炎克雷伯桿菌，說明近年來耐碳青霉烯類高毒力的肺炎克雷伯菌株不斷產(chǎn)生，其具有超強(qiáng)毒力、多重耐藥性、傳播性強(qiáng)等特點(diǎn)，治療難度極大，應(yīng)加強(qiáng)重視、早期治療、預(yù)防耐藥高毒力菌株的傳播，一旦確診為全身多發(fā)膿腫，應(yīng)及時(shí)使用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物和早期膿腫引流培養(yǎng)，對于多重耐藥菌株是否盡早行噬菌體治療，有待進(jìn)一步研究。②導(dǎo)管因素：長期住院臥床患者，予深靜脈置管術(shù)及留置尿管、胃管，可能存在深靜脈置管護(hù)理不恰當(dāng)及導(dǎo)管侵入，合并膿毒血癥，引起全身多發(fā)性膿腫。③細(xì)菌毒力：患者的血、尿、痰液培養(yǎng)均為多重耐藥的肺炎克雷伯菌，據(jù)患者病情發(fā)展嚴(yán)重度、抗菌藥物治療效果及死亡結(jié)果分析，社區(qū)獲得性肺部感染病情不嚴(yán)重，無基礎(chǔ)疾病，首先應(yīng)使用二代頭孢類抗菌藥物和聯(lián)合使用氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物，第1次入住ICU 7 d患者病情加重，可以首先升級抗菌藥物來調(diào)整藥物治療及加強(qiáng)痰液引流等常規(guī)診療思路，若經(jīng)上述處理后病情仍加重，可再行有創(chuàng)操作（如氣管切開術(shù)），并需要結(jié)合癥狀和體征及影像學(xué)的變化（如有無胸腔積液、痰栓）來決定；因氣管切開后導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，臥床不起及脫機(jī)失敗等均會導(dǎo)致后期治療失??；后期肺炎克雷伯菌全耐藥與長期氣管切開、氣道管理不善及用藥不規(guī)范均相關(guān)，在病情發(fā)生變化時(shí)加用磷霉素8 g每12 h 1次靜脈輸液，暫時(shí)無臨床依據(jù)，需在以后臨床工作中盡早取得合格的各類病原微生物標(biāo)本，并采用精準(zhǔn)治療方案及保護(hù)抗菌藥物、保護(hù)患者有效屏障功能等綜合治療方向。以上是對該患者診治過程的經(jīng)驗(yàn)、教訓(xùn)總結(jié)，以幫助指導(dǎo)臨床工作提供一點(diǎn)建議。