王英娜，高天舒*，李 品，劉慶陽，賴倚文，王智民，張鳳暖，高城翰，楊 瀟，崔 鵬

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 110847；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，沈陽 110032）

Graves 病又稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，是引起甲狀腺功能亢進(jìn)癥的最常見原因，以高代謝癥候群、彌漫性甲狀腺腫、眼征和脛前黏液性水腫為主要臨床表現(xiàn)的一種自身免疫性疾病[1]。研究表明，Graves 甲亢占所有甲亢的85%左右，且多發(fā)于碘缺乏地區(qū)[2]。Graves 病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，與遺傳、精神刺激、環(huán)境、感染等因素密切相關(guān)，亦可引起肝損害、心力衰竭、甲狀腺危象等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs, ATD）、131I 放射性治療和甲狀腺次全切除術(shù)，但存在藥物毒副反應(yīng)、永久性甲減、聲帶麻痹等破壞性損傷。Graves 病屬中醫(yī)“癭病”“癭氣”范疇，歷代醫(yī)家應(yīng)用海藻、昆布等含碘中藥治療癭病經(jīng)驗(yàn)豐富。諸多醫(yī)家證明，Graves 病的發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)火熱之邪密切相關(guān)，含碘中藥則多味苦咸、性寒，契合“熱者寒之”中藥藥性理論，從不同維度、不同層次綜合形成含碘中藥治療Graves 病的獨(dú)特效用。本文則以“熱者寒之”中藥藥性理論為突破口，以含碘中藥治療Graves 病為載體，從中醫(yī)治則角度闡述含碘中藥治療Graves 病的作用機(jī)理，以期為含碘中藥在Graves 病中規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化使用和中藥藥性循證醫(yī)學(xué)研究提供理論依據(jù)。

1 Graves 病與中醫(yī)火熱之邪的相關(guān)性

中醫(yī)火熱為病，有內(nèi)外之分，以外火立論則為“六氣皆從火化”，以內(nèi)火立論則為“陰虛則內(nèi)熱，陽盛則外熱”。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)于Graves 病與中醫(yī)火熱之邪的相關(guān)性早有描述，《素問·至真要大論》記載“諸躁狂越，皆屬于火”，描述癥狀與甲狀腺功能亢進(jìn)癥表現(xiàn)極為貼切；《臨證指南醫(yī)案》指出“躁急善怒，氣火結(jié)癭”，表明Graves 病與火熱之邪密切相關(guān)；《雜病源流犀燭》認(rèn)為癭之發(fā)病“其證皆隸五臟，其源皆由肝火”。因此，Graves 病的發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)火熱之邪密切相關(guān)，早期多因氣郁化火、火熱怫郁，表現(xiàn)為陽氣亢盛的高代謝癥候群；火熱日久則可傷陰耗氣，出現(xiàn)“熱盛”“陰虛”并見之勢(shì)；隨著病程持續(xù)進(jìn)展，久病多虛，火熱之勢(shì)漸消，累及臟腑，終致氣陰兩虛的局面?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)Graves病的研究亦發(fā)現(xiàn)與中醫(yī)火熱之邪密切相關(guān)。梁蘋茂[4-5]認(rèn)為，Graves 病的發(fā)病特征與“邪之所湊，其氣必虛”極為相似，多由先天稟賦不足，加之情志失調(diào)誘發(fā)，肝氣郁滯，郁久化熱，耗傷肝腎之陰，肝陽上亢所致，辨證多屬陰虛熱盛或氣陰兩虛，并對(duì)癭病進(jìn)行現(xiàn)代醫(yī)學(xué)釋名，認(rèn)為癭病與缺碘密切相關(guān)，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之地方性甲狀腺腫，用含碘藥物治療效果較為顯著。高天舒[6-7]從內(nèi)傷發(fā)熱論治甲狀腺功能亢進(jìn)癥效果顯著，提出臨證時(shí)應(yīng)辨熱之虛實(shí)，實(shí)者見于病之初期，以氣郁為總領(lǐng)；虛者見于病盛極期或病后遷延期，宗陰虛之概要，對(duì)101 例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的中醫(yī)證候?qū)W特征進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝腎陰虛證、心肝火旺證、痰火內(nèi)擾證三種熱性證型占比達(dá)84%。齊士[8]提出，為Graves 病常因精神刺激、情志失調(diào)所誘發(fā)，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，郁久化火，郁火蘊(yùn)結(jié)甲狀腺致甲狀腺毒性彌漫性腫大，氣郁-郁火又可導(dǎo)致Graves 病多系統(tǒng)綜合征。王曉強(qiáng)[9]認(rèn)為Graves 甲亢的基本病因是情志內(nèi)傷，基本病機(jī)為血分熱盛，“火”在Graves 甲亢的不同階段表現(xiàn)亦不同，初期偏于肝火旺以實(shí)證居多，后期偏于陰虛火旺以虛證為主。

2 含碘中藥治療Graves 病的歷史沿革

祖國(guó)醫(yī)學(xué)應(yīng)用含碘中藥治療Graves 可追溯至東晉時(shí)期，《肘后備急方》首次提出使用昆布、海藻治療癭病，《千金翼方》《外臺(tái)秘要》記載使用羊靨、鹿靨治療癭氣，《瘍科大全》四海舒郁丸、《外科正宗》海藻玉壺湯、《圣濟(jì)總錄》海藻丸均對(duì)于癭病療效確切，且含碘中藥使用豐富?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)含碘量將含碘中藥分為含碘較多的海生類中藥（如海藻、昆布、海帶、牡蠣）與含碘較少的非海生類中藥（如黃藥子、香附、夏枯草、貝母、玄參）兩類[10]?，F(xiàn)代研究表明，含碘中藥在治療Graves 病應(yīng)用較為廣泛，高劑量碘治療Graves 病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)日益豐富。高天舒[11-13]利用中醫(yī)古籍?dāng)?shù)據(jù)庫對(duì)治療癭氣方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，結(jié)果顯示，海藻、昆布是治療癭氣的主導(dǎo)藥物，使用頻率占比達(dá)70%以上，提出富碘中藥治療Graves 病適用于ATD 不耐受且拒絕131I 放射性治療或手術(shù)治療患者，合并肝功能損傷、白細(xì)胞減少和/或粒細(xì)胞缺乏患者，并運(yùn)用含富碘中藥復(fù)方對(duì)33 例Graves 病患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，含富碘中藥復(fù)方安全有效，可降低血清促甲狀腺激素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody, TRAb）水平，治療過程中未出現(xiàn)碘脫逸現(xiàn)象。馬國(guó)慶[14]證實(shí)，在治療Graves 病甲狀腺功能亢進(jìn)癥過程中適當(dāng)選用含碘量較少中藥不僅能起到碘的治療作用，同時(shí)能使中藥之間各種有效成分相互協(xié)同、變弊為利。梁敏莉[15]應(yīng)用夏枯草口服液治療60 例心肝火旺證Graves病的臨床療效顯示可明顯改善患者心悸不寧、煩躁易怒、頸部腫大等臨床癥狀，臨床使用安全性良好。裴艷秋[16]應(yīng)用不同含碘量中藥干預(yù)甲狀腺功能亢進(jìn)模型大鼠并觀測(cè)甲狀腺功能指標(biāo)與病理形態(tài)學(xué)變化，結(jié)果表明，不同含碘量中藥對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)模型大鼠的甲狀腺功能具有明顯抑制作用，且以含碘量低組尤佳；含碘量高、中組大鼠甲狀腺病理形態(tài)顯示間質(zhì)出現(xiàn)實(shí)性細(xì)胞團(tuán)，含碘量低組則顯示間質(zhì)未出現(xiàn)實(shí)性細(xì)胞團(tuán)。以上研究表明，含碘中藥治療Graves 病具有起效迅速、副作用較小、臨床療效顯著等特點(diǎn)，對(duì)于改善癥狀、減毒增效、減少復(fù)發(fā)等方面具有強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)。

3 “熱者寒之”中藥藥性理論與含碘中藥治療Graves 病相關(guān)性

中藥藥性是藥物性質(zhì)與功能的高度概括，是中醫(yī)臨床辨證論治、處方遣藥的重要依據(jù)。寒熱藥性為中藥的首要藥性，寒熱辨證為中醫(yī)學(xué)首要辨證，“寒者熱之、熱者寒之”為中醫(yī)學(xué)首要治則[17]。諸多醫(yī)家證明，Graves 病的發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)火熱之邪密切相關(guān)，含碘中藥則多味苦咸、性寒，契合“熱者寒之”中藥藥性理論，能夠從不同維度、不同層次綜合形成含碘中藥治療Graves 病的獨(dú)特效用?，F(xiàn)代研究表明，消癭中藥的含碘量與其藥性聯(lián)系密切，含碘量最高的多為藻類或介類海生中藥，性味多咸、寒，功善化痰軟堅(jiān)散結(jié)；含碘量次之的多為植物藥，性味多辛、苦，功善理氣解郁；含碘較低的亦為植物藥，性味多苦、寒，功善清熱瀉火散結(jié)[18]。海藻、昆布味咸性寒，稟受水之特性，為治療痰火郁結(jié)之要藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載海藻可“主癭瘤氣，頸下核”，《名醫(yī)別錄》描述昆布可“主治十二種水腫，癭瘤聚結(jié)氣”。牡蠣味咸澀性微寒，《本草綱目》則言“消疝瘕積塊，癭疾結(jié)核”。貝母味苦性寒，《藥性論》謂其“主項(xiàng)下瘤癭疾”。夏枯草味辛苦性寒，《神農(nóng)本草經(jīng)》稱以“主寒熱、瘰疬……，散癭結(jié)氣”。玄參味甘苦咸性微寒，《名醫(yī)別錄》言其“下水，止煩渴，散頸下核”。黃藥子味苦性寒，《本草綱目》載其“涼血降火、消癭解毒”。此外，生地黃、知母、龍膽草、香附、鱉甲、郁金、當(dāng)歸、連翹、牛蒡子等含碘中藥多味苦咸、性寒，上述含碘中藥均可用于Graves 病的治療[19-20]。

用于治療Graves 病的含碘中藥從藥物四氣分布情況觀察，寒性藥物占比達(dá)90%，提示含碘中藥用于治療Graves 病的中藥藥性以寒性為主流，與祖國(guó)醫(yī)學(xué)所載“療寒以熱藥，療熱以寒藥”相符，亦為Graves 病從火熱論治提供理論依據(jù)[21]。用于治療Graves 病的含碘中藥從藥物五味分布情況觀察，苦咸味藥物占比達(dá)80%，甘辛味藥物占比達(dá)10%，提示含碘中藥用于治療Graves 病的中藥藥味以苦、咸、辛味為主流，說明臨床治療Graves 病應(yīng)考慮火熱之虛實(shí)，若以實(shí)熱為主者多選擇苦味藥物以清熱瀉火，如貝母、玄參、黃藥子、龍膽草等；或選擇辛味藥物一則以解表散邪熱，一則以疏肝解郁透邪外達(dá)，如香附、郁金、連翹、牛蒡子等。若以虛熱為主者可選擇甘味藥物以補(bǔ)虛為要，如生地黃、知母、當(dāng)歸等。咸味能軟，既可軟堅(jiān)散結(jié)又可化痰軟堅(jiān)，正切Graves 病治療之旨，故而《本草經(jīng)疏》云“正咸能軟堅(jiān)之功也”?；凇盁嵴吆敝兴幩幮岳碚搶?duì)含碘中藥治療Graves 病的藥性各要素之間進(jìn)行聯(lián)系補(bǔ)充，以期從中醫(yī)治則角度為突破口對(duì)含碘中藥治療Graves 病的循證醫(yī)學(xué)研究模式進(jìn)行探討，并為其他藥性研究提供理論線索。

4 基于“熱者寒之”理論探析含碘中藥治療Graves病的作用機(jī)理

目前Graves 病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，近年來表觀遺傳、環(huán)境因素、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞免疫學(xué)因素在Graves 病中的作用已被大量研究所證實(shí)[22]?，F(xiàn)階段對(duì)于含碘中藥治療Graves 病的作用機(jī)理研究多集中于中藥復(fù)方，并且含碘中藥復(fù)方在臨床亦得以廣泛應(yīng)用，收效顯著，研究逐漸擴(kuò)展至動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以探究含碘中藥復(fù)方治療的Graves 病作用機(jī)理。基于“熱者寒之”中藥藥性理論探析含碘中藥治療Graves 病的作用機(jī)理為含碘中藥能夠?yàn)镚raves 病中規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化使用提供理論依據(jù)，故而結(jié)合近幾年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道簡(jiǎn)要概述基于“熱者寒之”中藥藥性理論的含碘中藥復(fù)方治療Graves 病的作用機(jī)理。

4.1 調(diào)控細(xì)胞凋亡與自噬

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種方式，細(xì)胞自噬是細(xì)胞程序性降解的一種機(jī)制，細(xì)胞凋亡與自噬常發(fā)生交叉串?dāng)_，通過復(fù)查的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相互影響、相互調(diào)控，共同參與Graves 病的發(fā)生發(fā)展[23]。魏軍平[24]研究發(fā)現(xiàn)，中藥甲亢寧膠囊（夏枯草、玄參、黃藥子、土貝母、生牡蠣）能夠有效降低Graves 病模型小鼠血清甲狀腺素（thyroxine, TT4）、TRAb水平，改善模型小鼠易激惹狀態(tài)與甲狀腺腫大表征以發(fā)揮細(xì)胞凋亡與自噬的調(diào)控作用。鐘贛生[25]研究表明，含高劑量反藥組合的海藻玉壺湯中不同品種海藻與甘草加減應(yīng)用，能夠糾正甲狀腺腫大模型大鼠的甲狀腺系數(shù)與甲狀腺組織形態(tài)，潛在作用機(jī)制與調(diào)控Bax/Bcl-2 表達(dá)，從而促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。李源[26]研究發(fā)現(xiàn)，黃貝平甲膠囊（貝母、連翹、黃藥子、生地黃等）聯(lián)合他巴唑能夠有效下調(diào)Graves 病模型小鼠的Bcl-2 表達(dá)與上調(diào)Bax 表達(dá)，促使甲狀腺細(xì)胞凋亡進(jìn)而抑制甲狀腺激素合成。

4.2 調(diào)控表觀遺傳

現(xiàn)有研究表明，遺傳易感性和環(huán)境因素（如碘、硒、維生素D 缺乏）的相互作用被認(rèn)為是導(dǎo)致Graves 病的關(guān)鍵病因，表觀遺傳學(xué)不需要改變DNA 序列則可影響生物遺傳性狀，作為環(huán)境誘發(fā)因素與遺傳易感性研究的橋梁，為Graves 病的發(fā)病機(jī)制研究提供有力證據(jù)，研究熱點(diǎn)多集中于DNA 甲基化、組蛋白共價(jià)修飾以及非編碼RNA介導(dǎo)基因沉默[27]。湯陽[28]研究表明，F(xiàn)oxP3 的DNA 甲基化可能是Graves 病模型小鼠的發(fā)病因素之一，化痰散結(jié)藥（夏枯草、玄參、土貝母）能夠調(diào)控Hippo 信號(hào)通路關(guān)鍵因子以提高FoxP3 表達(dá)，調(diào)控Th1/Th2 細(xì)胞表達(dá)平衡與氧化/抗氧化平衡，維持免疫耐受穩(wěn)定狀態(tài)，從而發(fā)揮治療作用。研 究 顯 示，miR-142、miR-146a、miR-154、miR-155、miR-210、miR-346、miR-376b、miR-431 與Graves 病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[29-30]，均為含碘中藥治療Graves 病的作用機(jī)理研究提供理論依據(jù)。因此，DNA 甲基化、組蛋白修飾和micro RNA 作為一種重要的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，在Graves 病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，深入研究含碘中藥復(fù)方治療Graves 病的表觀遺傳修飾作用，將有利于揭示Graves 病的發(fā)病機(jī)制。

4.3 調(diào)控細(xì)胞因子及信號(hào)通路

近年來，細(xì)胞因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與Graves病的發(fā)生、發(fā)展得到越來越多的研究證實(shí)，細(xì)胞因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)體系與細(xì)胞免疫學(xué)機(jī)制內(nèi)在聯(lián)系緊密[31]。高天舒[32]研究發(fā)現(xiàn)，富碘中藥復(fù)方海藻玉壺湯，能夠有效改善甲狀腺功能亢進(jìn)大鼠的甲狀腺功能和組織形態(tài)。劉喜明[33]研究顯示，化痰散結(jié)方能夠有效改善Graves 病模型小鼠的甲狀腺功能和組織形態(tài)，降低Th2 細(xì)胞因子IL-6、IL-10、IL-13 的表達(dá)。鐘贛生[34]研究表明，不同品種海藻與甘草在海藻玉壺湯中加減應(yīng)用，能夠調(diào)控甲狀腺腫大模型大鼠的氧化應(yīng)激水平與肝臟組織Nrf2/HO-1 通路表達(dá)。黃琳[35]研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑聯(lián)合地黃總苷能夠有效調(diào)控Graves 病模型小鼠的脫碘酶活性以抑制甲狀腺激素表達(dá)。此外，IFN-γ、TNF-α、IGF-1、內(nèi)脂素等細(xì)胞因子以及AKT/mTOR信號(hào)通路、AMPK/mTOR 信號(hào)通路、ERK 信號(hào)通路等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均與Graves 病聯(lián)系密切，為深入研究含碘中藥復(fù)方治療Graves 病的作用機(jī)制提供參考[36]。

5 小結(jié)

Graves 病歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“癭病”“癭氣”范疇，病因病機(jī)表現(xiàn)復(fù)雜，涉及肝心脾腎多個(gè)臟腑，其發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)火熱之邪密切相關(guān)。含碘中藥多具有軟堅(jiān)消癭散結(jié)之功效，對(duì)消除Graves 病的甲狀腺腫大具有獨(dú)到之處，且性味上多以苦辛咸寒為主，契合“熱者寒之”中藥藥性理論，能夠從不同維度、不同層次綜合形成含碘中藥治療Graves 病的獨(dú)特效用。

雖然含碘中藥用于Graves 病的治療上仍有分歧，但諸多研究表明，含碘中藥復(fù)方對(duì)于Graves 病的治療獲效頗豐[37]，亦從側(cè)面反映含碘中藥的作用機(jī)制未必與碘有關(guān)，可能是多種中藥有效成分共同作用的影響。含碘中藥治療Graves 病的作用機(jī)理主要體現(xiàn)在調(diào)控細(xì)胞凋亡與自噬、調(diào)控表觀遺傳、調(diào)控細(xì)胞因子及信號(hào)通路等方面。本文則以“熱者寒之”中藥藥性理論為突破口，以含碘中藥治療Graves 病為載體，從中醫(yī)治則角度闡述含碘中藥治療Graves病的作用機(jī)理，為今后含碘中藥治療Graves 病的相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究提供參考，為含碘中藥在Graves 病中規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化使用和中藥藥性循證醫(yī)學(xué)研究提供理論依據(jù)。