（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑部，天津 300000）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis）是一類病情進展迅速、復(fù)雜多變、并發(fā)癥多、死亡率高的內(nèi)科急重癥。有報道指出[1]，重癥急性胰腺炎患者存在腸道菌群失衡，但關(guān)于腸道菌群在重癥急性胰腺炎發(fā)生、發(fā)展中的作用機制尚未完全明確。重癥急性胰腺炎早期手術(shù)治療可降低死亡風(fēng)險，但是多臟器損傷控制效果較差，容易出現(xiàn)器官功能衰竭，臨床應(yīng)用安全性欠佳[2]。而內(nèi)科保守治療，以對癥為主的治療原則，僅能緩解部分相關(guān)癥狀，難以阻斷病情進展，減輕臟器功能損傷。隨著中醫(yī)學(xué)在臨床的廣泛應(yīng)用和深入研究，中醫(yī)藥通過調(diào)控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。本文從重癥急性胰腺炎與腸道菌群失調(diào)的關(guān)系入手，綜述中醫(yī)學(xué)對重癥急性胰腺炎腸道菌群失調(diào)的認識以及中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎研究進展，希望為臨床治療重癥急性胰腺炎提供一定的理論依據(jù)。

1 重癥急性胰腺炎與腸道菌群失調(diào)的關(guān)系

腸道菌群在人體代謝過程、消化功能的調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)的發(fā)展、預(yù)防病原體入侵中發(fā)揮著重要的作用。腸道菌群可分為益生菌、條件致病菌、有害菌三大類，通常情況下，菌群會保持平衡，共同保護腸道、促進營養(yǎng)吸收、調(diào)節(jié)機體免疫。但腸道菌群紊亂時，正常防御、免疫等生理功能均受到影響，正常腸屏障功能被破壞，會導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素產(chǎn)生、菌群發(fā)生移位。在高科等[3]的研究中，重癥急性胰腺炎患者，腸蠕動功能下降，腸道內(nèi)容物排空時間延長。分析認為可能是由于內(nèi)容物排空時間延長，使腸內(nèi)細菌大量繁殖，從而導(dǎo)致腸內(nèi)菌群內(nèi)環(huán)境失衡。由此可見，重癥急性胰腺炎均存在腸道菌群變化，并且腸道菌群可能在疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。隨著重癥急性胰腺炎的進展，腸道免疫系統(tǒng)失衡趨于嚴重化，最終失去細菌免疫抑制、殺傷作用，進一步導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)嚴重紊亂化，繼發(fā)一系列的并發(fā)癥。

正常機體生理條件下，腸內(nèi)各種細菌被腸道黏膜屏障隔斷，難以轉(zhuǎn)移至其他組織。有動物實驗研究表明[4]，重癥急性胰腺炎大鼠盲腸內(nèi)容物中大腸桿菌顯著增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌顯著減少，且雙歧桿菌和大腸埃希菌比值小于1，呈現(xiàn)出嚴重的倒置現(xiàn)象。所以，重癥急性胰腺炎的治療，可通過調(diào)控腸道菌群，減少有害菌和條件致病菌，增加有益菌，促進腸道菌群生態(tài)平衡，從而緩解重癥急性胰腺炎的病情，抑制病情的發(fā)展，為改善重癥急性胰腺炎預(yù)防、診斷及治療提供更多的突破口。

2 中醫(yī)學(xué)對重癥急性胰腺炎腸道菌群失調(diào)的認識

目前，針對重癥急性胰腺炎的西醫(yī)治療涉及多個環(huán)節(jié)，禁食水、胃腸道減壓減少食物刺激，胰酶制劑特異性減少胰腺分泌、降低胰酶活性，及早補液維持內(nèi)環(huán)境，適當(dāng)對癥解痙鎮(zhèn)痛均被廣泛應(yīng)用，部分治療包括輔助措施如抗感染及營養(yǎng)支持等，均可不同程度緩解急性胰腺炎的癥狀。隨著中醫(yī)學(xué)在臨床研究的進展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療重癥急性胰腺炎方面具有獨特的優(yōu)勢。

中醫(yī)學(xué)對重癥急性胰腺炎的具體解剖結(jié)構(gòu)缺乏深入的研究，通常以其表象進行醫(yī)治。中醫(yī)學(xué)認為重癥急性胰腺炎屬于“脾經(jīng)”“結(jié)胸”“脾心痛”等范疇，病機為嗜食酒甘辛辣肥厚之味，六淫之邪侵犯、情志不舒、濕毒熱瘀相互交結(jié)等，出現(xiàn)熱損聚集、不通而痛、肝膽疏泄不暢、大腸傳化功能失常，進一步加快重癥急性胰腺炎的病情進展[5]。故中醫(yī)學(xué)認為治療重癥急性胰腺炎在辨證論治基礎(chǔ)上，突出化瘀活血、清熱利濕、通里攻下等原則。腸道是受邪之地，也是釀生毒邪之地，腸道屏障功能障礙會引起腸道菌群移位，是導(dǎo)致重癥急性胰腺炎后期毒邪加重的主要原因之一。中醫(yī)陰陽學(xué)說認為[6]，腸道菌群與人體存在統(tǒng)一又對立的關(guān)系，正常生理狀態(tài)，腸道條件致病菌、有益菌、有害菌彼此競爭，互相依賴而維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡。重癥急性胰腺炎發(fā)生時腸道菌群處于動態(tài)變化，某類菌群表現(xiàn)出偏勝狀態(tài)或偏衰狀態(tài)，會加重腸道內(nèi)菌群紊亂，進一步促進疾病的發(fā)展。故中醫(yī)藥認為重癥急性胰腺炎主要環(huán)節(jié)是熱、結(jié)、瘀，故臨床治療主要依據(jù)其各階段發(fā)展程度不同而采用不同方劑對癥施治。

3 中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎

3.1 中藥單藥

3.1.1 大黃 大黃是一種常用中藥，具有攻積清熱、祛瘀解毒等功效。現(xiàn)代藥理研究顯示[7]，大黃可通過促進腸蠕動排出腸內(nèi)毒素，抑制腸道菌群移位，以保護腸黏膜屏障。在蘇杰等[8]的研究中，采用熒光定量PCR 法定量分析重癥急性胰腺炎大鼠糞便菌群的DNA 表達水平。結(jié)果顯示通過大黃治療的大鼠產(chǎn)婦到內(nèi)大腸桿菌數(shù)下降，雙歧桿菌、乳酸桿菌含量上升，細菌移位率較低。由此提示，大黃可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群紊亂，從而防止重癥急性胰腺炎的發(fā)展。

3.1.2 甘遂 甘遂是瀉水通腑的主要代表藥物之一，具有祛濕消腫、瀉下止痛的功效。臨床研究指出[9]，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，早期給予甘遂治療重癥急性胰腺炎，可有效保護腸屏障，促進腸蠕動，降低腸黏膜通透性，減少細菌遷移，有效降低胰腺炎感染發(fā)生率。楊寶晶[10]的研究中，指出甘遂灌胃可促進腸蠕動、減少腸內(nèi)毒素釋放，以實現(xiàn)降低內(nèi)毒素治療重癥急性胰腺炎的目的。故中藥單藥可一定程度改善腸道菌群，實現(xiàn)治療重癥急性胰腺的目的。

3.2 中藥有效成分 在相關(guān)中藥有效成分的研究中，證實姜黃素可通過促進益生菌，并抑制有害菌定植，實現(xiàn)腸道保護作用。同時有研究指出[11]，大黃蒽醌具有清熱解毒、抗菌消炎，促進腸蠕動，減少胃腸內(nèi)細菌和內(nèi)毒素等作用。在戴奇成等[12]的動物研究中采用大黃總蒽醌膠囊治療重癥急性胰腺炎，檢測大鼠糞便菌群的DNA 表達水平，結(jié)果顯示大黃游離蒽醌可促進重癥急性胰腺炎腸道菌群紊亂改善，增加菌群多樣性，減少大腸桿菌，提高乳酸桿菌含量。故，中藥大黃游離蒽醌成分可改善腸道菌群水平，促進腸道菌群內(nèi)環(huán)境恢復(fù)。

3.3 中藥復(fù)方

3.3.1 清胰湯 清胰湯包含多種具有瀉下功能的中藥材，通里攻下能清熱毒、瀉積滯、通腑氣，能維持腸道菌群平衡，并使紊亂的菌群恢復(fù)平衡，保護腸膜屏障。在許健華[13]的研究中，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合清熱攻下飲（生大黃25 g，芒硝、連翹、厚樸、柴胡、丹參各15 g，川芎、黃芩、桃仁、蒲公英、金銀花各10 g）治療重癥急性胰腺炎，早晚口服，結(jié)果顯示臨床治療有效率為92.45%，臨床腹痛、腹脹、腸鳴音均顯著減輕，腸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳桿菌均顯著改善，且炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）均顯著降低。由此可見，清熱攻下飲治療重癥急性胰腺炎可有效加快病情康復(fù)進程，緩解相關(guān)癥狀體征，下調(diào)機體炎性細胞因子水平，并有助于增強胃腸黏膜屏障功能。故清胰湯治療重癥急性胰腺炎可調(diào)節(jié)患者腸道菌群，促進腸道菌群恢復(fù)平衡。

3.3.2 大承氣湯 有學(xué)者證實[14]，大承氣湯可減少胰酶釋放，阻斷胰酶對其他酶原的激活，減少炎癥反應(yīng)程度，對重癥急性胰腺炎有較好療效。大承氣湯是臨床常用經(jīng)典方劑，具有調(diào)節(jié)臟腑、消腑散瘀功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，大承氣湯可促進腸內(nèi)細菌和內(nèi)毒素排出，預(yù)防腸內(nèi)感染轉(zhuǎn)移，穩(wěn)定腸道菌群生態(tài)平衡。在胡鳳林等[15]的研究中納入24 例重癥急性胰腺炎患者，隨機分為兩組，分別采用西醫(yī)常規(guī)治療和常規(guī)治療聯(lián)合大承氣湯治療，結(jié)果顯示聯(lián)合大承氣湯治療組患者，血淀粉酶、尿淀粉酶水平顯著下降，進一步提示可促進腸蠕動和內(nèi)毒素排出，有效降低重癥急性胰腺炎腸源性感染的發(fā)生。同時吳正剛[16]通過對56 例重癥急性胰腺炎對照治療，發(fā)現(xiàn)大承氣湯可減低患者炎癥因子水平，促進炎癥吸收。同時可降低腸道內(nèi)毒素水平，減少腸道菌群移位。故大承氣湯治療重癥急性胰腺炎，可促進腸黏膜屏障的修復(fù)，糾正腸道菌群失調(diào)狀態(tài)，對疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后具有重要的價值。

3.3.3 柴芍承氣湯 柴芩承氣湯是大承氣湯隨證加減而來，具有清熱攻下、消腑清瀉功效。顧嫻等[17]報道中，隨機對照研究柴芍承氣湯治療重癥急性胰腺炎，結(jié)果顯示患者臨床腹痛、腹脹、黃疸、發(fā)熱中醫(yī)證候評分顯著降低，二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸水平均顯著降低。由此可見，柴芩承氣湯可抑制胃腸內(nèi)毒素，促進內(nèi)毒排出，減少腸內(nèi)內(nèi)毒素移位，進一步改善胃腸道功能。內(nèi)毒素進入血液后能夠進一步激活白細胞活性，刺激大量炎癥因子釋放，最終導(dǎo)致臟器功能損傷加重，形成惡性循環(huán)。所以，控制內(nèi)毒素水平，對重癥急性胰腺炎的治療具有重要的作用。在胡煒等[18]研究中在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合柴芍承氣湯治療的16 例重癥急性胰腺炎患者，結(jié)果顯示患者大腸桿菌數(shù)量顯著下降，乳酸菌和雙歧桿菌水平明顯升高，腸道菌群接近生態(tài)平衡。所以柴芍承氣湯能夠有效的調(diào)節(jié)重癥急性胰腺炎患者腸道菌群，促進腸道菌群內(nèi)環(huán)境的恢復(fù)。

3.3.4 大柴胡湯 大柴胡湯具有疏肝利膽，通腑攻下功效。在Zhao J 等[19]研究中在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合大柴胡湯灌腸，觀察發(fā)現(xiàn)大便樣本中大腸埃希桿菌和球菌數(shù)量減小，乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量升高，內(nèi)毒素指標(biāo)DAO 水平下降，提示大柴胡湯可調(diào)節(jié)重癥急性胰腺炎患者胃腸道菌群水平，促進腸道內(nèi)環(huán)境恢復(fù)，改善腸道屏障功能。

3.3.5 其他中藥復(fù)方 有研究指出[20]，大黃與甘草等聯(lián)合方劑可抑制TNF-α 的表達，從根源限制IL-6、TNF-α 的合成，在降低損傷性介質(zhì)的同時，可不同程度提高廣泛存在于多處組織中白細胞介素-10（IL-10）作用效果，共同作用抑制胰腺、肝臟的損傷。裴斯彪等[21]報道指出，大黃附子湯灌腸治療重癥急性胰腺炎，可促進腸道菌群結(jié)構(gòu)趨于平衡，恢復(fù)腸道屏障功能，進一步減輕肝臟的損傷，抑制病情的進展。同時張海燕[22]研究發(fā)現(xiàn)，50 例重癥急性胰腺炎患者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合桃核承氣湯治療，發(fā)現(xiàn)血淀粉酶、DAO、D-乳酸及腸道菌群水平顯著改善。故中藥復(fù)發(fā)聯(lián)合常規(guī)治療可顯著改善腸道菌群水平。

3.4 外敷療法 芒硝外敷于腹部通過皮膚滲透，可實現(xiàn)局部較高藥物濃度，實現(xiàn)良好的作用。主要體現(xiàn)在刺激大腸黏膜，增強腸蠕動，促進腸內(nèi)細菌和內(nèi)毒素排出，防止腸源性感染的發(fā)生，有效改善腸道內(nèi)菌群紊亂和腸黏膜屏障功能。在趙來峰[23]的研究中，常規(guī)治療聯(lián)合大黃芒硝散外敷34 例重癥急性胰腺炎患者，結(jié)果患者腹痛、腹脹顯著減輕，腸蠕動明顯增強，腸黏膜屏障功能指標(biāo)顯著改善。由此中藥外敷治療重癥急性胰腺炎具有一定的療效，具有臨床應(yīng)用的價值。

3.5 針灸療法 有報道指出[24]，針灸聯(lián)合丹參注射液可減輕腸黏膜炎癥因子的積聚，保護腸黏膜屏障，減少和抑制腸源性細菌和內(nèi)毒素的感染和移位，進而有效控制病情的進展。賈云飛等[25]對10 例重癥急性胰腺炎患者，采用常規(guī)治療聯(lián)合針灸治療，結(jié)果顯示針灸輔助治療可顯著減輕患者臨床癥狀，改善腸功能。故臨床在治療重癥急性胰腺炎時，可輔以針灸治療，以促進臨床治療效果，緩解患者臨床癥狀。

4 總結(jié)

重癥急性胰腺炎患者腸道黏膜屏障受損，存在腸道菌群失調(diào)、細菌及內(nèi)毒素移位現(xiàn)象，進一步明確腸道菌群紊重癥急性胰腺炎的發(fā)生及發(fā)展有密切相關(guān)性。中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)藥物，在調(diào)節(jié)重癥急性胰腺炎腸道菌群紊亂方面具有顯著的優(yōu)勢，可抑制致病菌，促進有益菌增殖，維護腸道屏障功能，防止腸道細菌和內(nèi)毒素移位，有效預(yù)防重癥急性胰腺炎的進展。同時中醫(yī)可通過多種方式和途徑調(diào)控腸道菌群實現(xiàn)治療重癥急性胰腺炎的目的。但是具體的機制尚未完全明確，今后仍然需要進行大量更佳完善、合理的實驗和臨床研究探索，以更好的促進中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群治療重癥急性胰腺炎。