（昆明市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650000）

心力衰竭（heart failure，HF）在治療上已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但HF 患者的發(fā)病率及病死率仍然呈逐年上升趨勢(shì)，生物標(biāo)志物可以更有效的對(duì)HF患者進(jìn)行評(píng)估和管理。目前，有助于HF 患者診斷和治療的生物標(biāo)志物的種類急劇增長，不同的生物標(biāo)志物反映了HF 中存在的不同病理生理過程，大致分為以下3 類：與心臟負(fù)荷及壓力有關(guān)的生物標(biāo)記物：可溶性生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2）、利鈉肽類、生長分化因子（growth differentiation factor，GDF）-15 等；與心肌細(xì)胞損傷有關(guān)的生物標(biāo)記物：肌鈣蛋白Ⅰ和肌鈣蛋白T 等；與細(xì)胞外基質(zhì)重塑有關(guān)的生物標(biāo)記物：半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）等[1]。2013 美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)心力衰竭管理指南提出[2]，在急性和慢性HF 中生物標(biāo)志物sST2 可以預(yù)測(cè)HF 患者的死亡率和住院率（Ⅱb 類推薦）。本文主要從sST2 的生物學(xué)基礎(chǔ)、sST2 的檢測(cè)及其對(duì)HF的臨床指導(dǎo)價(jià)值作一綜述，以期全面了解sST2 在HF 中的作用，為其臨床治療提供參考。

1 sST2 的生物學(xué)基礎(chǔ)

1.1 ST2 的分子結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)調(diào)控 生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（suppression of tumorigenicity-2，ST2）是一種互補(bǔ)脫氧核糖核酸（complementary DNA，cDNA）,大小為約2.7 kb，該cDNA 具有337 個(gè)開放閱讀框，1，7 和19 位為蛋氨酸，其中最上游的蛋氨酸殘基為翻譯起始位點(diǎn)，ST2 與免疫球蛋白超家族的成員非常相似，特別是與白介素1 受體（IL-1R）的細(xì)胞外部分相似[3]。ST2 基因位于人類2q12 號(hào)染色體上，具有2 種可選擇的啟動(dòng)子，分別是近端啟動(dòng)子和遠(yuǎn)端啟動(dòng)子，這2 種啟動(dòng)子后有不同的外顯子，在遠(yuǎn)端啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游1001 堿基對(duì)（base pair，bp）內(nèi)，有4 個(gè)GATA-1 盒[4]。ST2 基因通過啟動(dòng)子的剪接和信使RNA（messenger RNA，mRNA）3'端的處理產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。而ST2 基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物有四種同工型，其中最重要的兩種是跨膜受體ST2L 及可溶性受體sST2[5]，兩者結(jié)構(gòu)的區(qū)別在于ST2L 包含跨膜區(qū)段和細(xì)胞內(nèi)Toll/IL-1 受體胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，sST2 缺乏跨膜區(qū)段和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，并且包含獨(dú)特的9 個(gè)氨基酸的C 端序列[6,7]。sST2 和ST2L 蛋白在不同生物系統(tǒng)內(nèi)的不同細(xì)胞中具有不同的功能，如生長控制，分化和免疫反應(yīng)[4]。研究表明[8]，ST2基因在淋巴細(xì)胞系中僅在輔助T 細(xì)胞中表達(dá)，而在其它造血細(xì)胞系中廣泛表達(dá)，ST2 基因在Th0 細(xì)胞分化的不同譜系（Th1、Th2）中，僅在Th2 細(xì)胞中表達(dá)，但在Th1 細(xì)胞中不表達(dá)，這表明了ST2 基因在生長和分化中的作用。Rossler U 等[9]在小鼠中觀察到從胚胎第14 天可檢測(cè)到ST2 基因表達(dá)，并在出生后的造血組織中繼續(xù)表達(dá)，而在非造血組織中，僅在胚胎中觀察到ST2 基因的表達(dá)，證明了ST2 基因產(chǎn)物可能在個(gè)體發(fā)育中發(fā)揮作用。Th1 細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ 等，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2 細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5 和IL-10，介導(dǎo)體液免疫，已經(jīng)證明了ST2 基因在以Th2 細(xì)胞介導(dǎo)為主的多種疾病中作用，如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[7]。ST2 基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控非常重要，然而相關(guān)數(shù)據(jù)基本來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，需要對(duì)人ST2基因及其產(chǎn)物進(jìn)一步的研究。

1.2 IL-33/ST2L 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)在HF 的發(fā)展進(jìn)程既往研究證實(shí)，sST2 與哮喘、肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膠原系統(tǒng)疾病和敗血癥等疾病相關(guān)。Weinberg EO 等[10]測(cè)量了急性心肌梗死后sST2 的濃度，首次發(fā)現(xiàn)sST2 與心血管系統(tǒng)的聯(lián)系；Kakkar R 等[11]研究發(fā)現(xiàn)了白介素-33（inteleukin-33,IL-33）及ST2的配體，使得IL-33/ST2L 信號(hào)傳導(dǎo)在心血管系統(tǒng)的病理生理機(jī)制得到了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)[7]。ST2 是IL-33的受體，IL-33 通過結(jié)合跨膜型ST2（ST2 ligand，ST2L）及白介素-1 受體家族（interleukin-1 receptor family，IL-1R）輔助蛋白組成的受體復(fù)合物發(fā)揮作用。研究表明[12]，IL-33/ST2L 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)是一種對(duì)心臟有保護(hù)作用的旁分泌系統(tǒng)，可以調(diào)節(jié)心肌損傷、心臟容量或壓力負(fù)荷導(dǎo)致的心肌功能異常。在正常心肌細(xì)胞中，IL-33 與ST2L 相互作用，激活髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response gene，MYD88）-人白介素受體相關(guān)激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）-核因子-κB（nuclear factor-κB）及MYD88-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）-NF-κB信號(hào)通路，從而抑制心肌肥厚、心肌纖維化及心肌細(xì)胞凋亡；而當(dāng)發(fā)生心肌細(xì)胞拉伸、炎癥時(shí)，sST2 濃度升高，IL-33 與ST2L 結(jié)合的信號(hào)通道發(fā)生上調(diào)，此時(shí)，sST2 作為誘餌受體，與IL-33 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，削弱IL-33/ST2L 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的內(nèi)源性心臟保護(hù)作用[13]?？傊?，IL-33/ST2L 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)在生物力學(xué)誘導(dǎo)和心臟保護(hù)信號(hào)系統(tǒng)中占據(jù)重要作用，該系統(tǒng)與HF 患者的生理和臨床密切相關(guān)。

2 sST2 的檢測(cè)

在血液中也可以檢測(cè)到sST2，目前用于測(cè)量sST2 的高度靈敏的酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）稱為Presage ST2，該測(cè)定法已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，其參考上限設(shè)定為35 ng/ml。Presage ST2 分析中使用的抗體是基于人cDNA 克隆的重組蛋白產(chǎn)生的，其中包含完整的sST2 序列，檢出低限為1.31 ng/ml，即使在非常低的濃度下，該測(cè)量方法也具有較高的準(zhǔn)確性（變異系數(shù)＜5%）[14]。研究表明[15，16]，sST2 生物變異系數(shù)低于NT-proBNP 變異系數(shù)，其參考值變化介于31%～47%，而NTproBNP 則為52%～128%，因此，在連續(xù)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)治療方面，sST2 比NT-proBNP更有價(jià)值。另有研究發(fā)現(xiàn)[17]，sST2 濃度受晝夜節(jié)律的影響，一天中下午17∶00 測(cè)定sST2 時(shí)濃度最高，因此在臨床采樣時(shí)需要考慮采樣的時(shí)間。BNP 受年齡、性別、腎功能不全、心律和體重指數(shù)影響，而對(duì)sST2 濃度則沒有顯著影響。ST2 與炎癥指標(biāo)，如溫度，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C 反應(yīng)蛋白（CRP）之間有一定關(guān)聯(lián)，而BNP 則無明顯關(guān)聯(lián)[18]。因此，在合并其它疾病時(shí)，聯(lián)合檢測(cè)sST2 及BNP 可以更好地監(jiān)測(cè)心力衰竭患者的病情變化。

3 sST2 對(duì)HF 的臨床指導(dǎo)價(jià)值

3.1 sST2 對(duì)HF 的診斷價(jià)值 研究顯示[19]，急性失代償性心力衰竭患者sST2 濃度顯著高于其它患者，且sST2 濃度與急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，sST2 濃度可用于因呼吸困難到急診科就診后檢測(cè)BNP 升高患者的鑒別，若sST2 濃度＜35 ng/ml，則診斷為ADHF 的可能性較??；若sST2 濃度為35～70 ng/ml，則考慮輕至中度的ADHF；若sST2 濃度＞70 ng/ml，可能為重度的ADHF。高血壓患者中sST2的異常表達(dá)可能暗示了心肌細(xì)胞對(duì)機(jī)械性牽張的病理反應(yīng)，在高血壓患者中，血清sST2 可以作為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF) 診斷的穩(wěn)定的生物標(biāo)志物[20]。此外，sST2 是HFpEF 中左心房（left atrium，LA）功能障礙的敏感標(biāo)志物，sST2 升高可反映LA 結(jié)構(gòu)改變[21]。Aldous SJ 等[22]評(píng)估了sST2對(duì)心力衰竭的診斷效能，結(jié)果顯示sST2 的敏感性為73.5%，特異性為79.6%；BNP 敏感性為88.2%，而特異性為66.2%；如果BNP 或sST2 升高，則敏感性提高到94.3%，而特異性降低到57.3%；如果BNP 和sST2 均升高，則特性增加到88.6%，而敏感性降低到68.6%，提示與已有的心力衰竭指標(biāo)BNP 相比，sST2敏感性較低，但更具特異性。sST2 的局限性在于與過敏性和免疫性疾?。ɡ缦┫嚓P(guān)，且sST2 在人體內(nèi)的生物半衰期不明確，BNP 及NT-proBNP 半衰期較長，無法反映出HF 患者容量及壓力負(fù)荷的急劇變化，sST2 可作為NT-proBNP 對(duì)心力衰竭診斷的重要補(bǔ)充手段，sST2 及NT-proBNP 聯(lián)合檢測(cè)可提高HF 及心功能分級(jí)診斷的全面性和準(zhǔn)確性[23]?？傊瑂ST2 可用于鑒別呼吸困難的患者，對(duì)HFpEF患者提供診斷價(jià)值，為原有的診斷心力衰竭的手段提供輔助診斷價(jià)值。

3.2 sST2 對(duì)HF 的預(yù)后價(jià)值 研究表明[24，25]，基線sST2 水平與HF 患者1 年內(nèi)死亡率相關(guān)，是心血管疾病死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而NT-proBNP、cTnT 和腎功能不是。在MADIT（自動(dòng)除顫器植入試驗(yàn)）研究中，基線sST2 升高與死亡、心衰、室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，基線sST2（＜35 ng/ml）較低的患者，在進(jìn)行心臟再同步治療，患者風(fēng)險(xiǎn)降低的幅度更大[26]。在慢性心力衰竭LVEF≤45%的患者中，sST2 濃度可預(yù)測(cè)患者是否心功能分級(jí)惡化，在慢性HF 患者中，sST2 濃度每增加一倍，患者全因死亡率、心血管死亡率、HF 惡化而住院的風(fēng)險(xiǎn)分別增加26%、25%和30%，這種關(guān)聯(lián)與NT-proBNP 或cTnT 的水平無關(guān)[27]。有研究檢測(cè)sST2 來預(yù)測(cè)心力衰竭患者心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）及左心室的逆向重塑（reverse remodeling，R2），其中R2 的定義為：1 年隨訪期間左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）增加≥15%，或LVEF 增加≥10%加上LV 收縮末期直徑指數(shù)降低≥20%或LV 收縮末期容積≥40%，預(yù)測(cè)HF 患者SCD 使用ST2-SCD 評(píng)分，評(píng)估年齡、性別、LVEF、eGFR、HF 持續(xù)時(shí)間和sST2 濃度6 個(gè)危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)因素的多少來預(yù)測(cè)SCD 的發(fā)生率[28]。有研究預(yù)測(cè)HF 患者左心室的逆向重塑，其使用ST2-R2 評(píng)分并通過評(píng)估sST2 濃度＜48 ng/ml、非缺血性心肌病、不伴左束支傳導(dǎo)阻滯、HF 持續(xù)時(shí)間＜12 個(gè)月，基線LVEF＞24%和β 受體阻滯劑治療六個(gè)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)sST2 是唯一與R2 獨(dú)立相關(guān)的生物標(biāo)志物，而cTnT、Gal-3、NTproBNP 與R2 無關(guān)[29]。Januzzi JL 等[30]研究中表明，sST2 是HF 患者病情惡化導(dǎo)致死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，sST2 在利鈉肽對(duì)HF 的預(yù)后價(jià)值上添加了額外的信息，并且優(yōu)于其他生物標(biāo)志物對(duì)HF 的預(yù)后價(jià)值，因此監(jiān)測(cè)sST2 來預(yù)測(cè)HF 患者的風(fēng)險(xiǎn)是合理的。Bayes-Genis A 等[31]引入了“ST2 比率”的概念，即在失代償性HF 初次就診時(shí)測(cè)量sST2 水平為基線水平，2 周后再次測(cè)量sST2 水平，將ST2 比率定義為2 周后的sST2 水平除以基線水平，確定心衰預(yù)后的ST2 比值為75%，ST2 比率75%以上的個(gè)體發(fā)生不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示連續(xù)測(cè)量sST2 濃度可以有效監(jiān)測(cè)HF 患者疾病變化?；€sST2 水平升高及ST2 比率＞75%與心血管疾病患者預(yù)后較差有關(guān)，當(dāng)無法獲得臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分時(shí)，可使用sST2 評(píng)估預(yù)后。

3.3 sST2 對(duì)HF 的治療價(jià)值 深入研究IL-33/ST2 信號(hào)傳導(dǎo)有助于發(fā)現(xiàn)更多具有獨(dú)特心血管靶點(diǎn)的藥物，增強(qiáng)IL-33/ST2 信號(hào)傳導(dǎo)可以增強(qiáng)心臟的保護(hù)作用，其可通過多種方式來實(shí)現(xiàn)，包括直接加用IL-33、促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞釋放IL-33、ST2L 激動(dòng)劑、sST2 拮抗劑、加用MyD88。然而，在使用藥物增強(qiáng)IL-33/ST2 信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，需要謹(jǐn)慎選擇合適的藥物劑量和治療時(shí)間，IL-33/ST2 系統(tǒng)過度激活可能會(huì)產(chǎn)生一系列不良后果，如加劇炎癥、自身免疫性疾病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和某些膠原血管疾病等[32]。β 受體阻滯劑治療對(duì)急性心肌梗死后HF 心室重構(gòu)的有益作用也是通過增強(qiáng)IL-33/ST2 信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，在一項(xiàng)缺血性心肌病的研究中顯示，β 受體阻滯劑可增強(qiáng)IL-33/ST2 信號(hào)傳導(dǎo)，降低sST2 濃度，降低I型膠原（collagen type Ⅰ，Col Ⅰ）、Ⅲ型膠原（collagen type Ⅲ，Col Ⅲ）和組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-1 水平，抑制心肌纖維化，從而保護(hù)心臟[33]。目前心力衰竭患的治療使用醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β 受體阻滯劑，逐漸滴定血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β 受體阻滯劑[34]，但這種策略并不適用于所有患者，可根據(jù)sST2 水平及ST2 比率判斷是否需要調(diào)整藥物劑量，入院時(shí)測(cè)量sST2 水平＞35 ng/ml 或者ST2 比率＞75%時(shí)，患者可以從滴定藥物至最大耐受劑量獲益，如果sST2 水平＜35 ng/ml 或者ST2 比率＜75%時(shí)，則認(rèn)為當(dāng)前的藥物劑量方案已經(jīng)可以使患者最大程度地獲益，不需要對(duì)當(dāng)前藥物劑量調(diào)整，從而可避免患者產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)[35]。未來，sST2 將有助于個(gè)性化管理HF，包括選擇藥物，調(diào)整藥物劑量和確定最佳隨訪間隔等。

4 總結(jié)

盡管已經(jīng)對(duì)IL-33/ST2 信號(hào)系統(tǒng)生物學(xué)有了很多研究，但仍需進(jìn)一步研究IL-33/ST2 信號(hào)系統(tǒng)在心血管疾病中發(fā)揮的作用。sST2 水平能夠提供有關(guān)心力衰竭的診斷和預(yù)后方面的信息，可以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估心力衰竭患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和量身定制病人的治療方案。越來越多研究表明sST2 的預(yù)后價(jià)值優(yōu)于其診斷性能，未來應(yīng)專注于sST2 的最佳用途并將其納入臨床實(shí)踐。