楊聚榮，林利容

（重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 401120）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是指腎臟損害（包括血、尿成分異常，或影像學檢查、腎臟病理檢查異常）時間≥3 個月，可伴或不伴腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）異常。我國的CKD 患病率為10.8%，患病人數(shù)達1.3 億[1]，其中3%為育齡期女性[2]。隨著國家生育政策放開以及CKD患病率的逐漸上升，育齡期CKD 女性患者的生育需求也不斷增加。我國目前的研究較少關(guān)注CKD患者的妊娠情況，對于尿毒癥患者合并妊娠僅有個案報道，部分醫(yī)務人員在CKD 患者妊娠過程中也缺乏相應的輔助意識。因此，CKD 患者孕育健康下一代不僅是醫(yī)學問題，也是重要的社會學問題。自2016 年來，意大利、日本及英國腎臟病協(xié)會先后頒布了CKD 患者妊娠管理指南。2017 年，南京軍區(qū)總醫(yī)院組織編寫了我國CKD 患者妊娠管理指南。本文將圍繞上述指南，就CKD 患者妊娠的診斷、CKD妊娠的綜合管理等方面進行總結(jié)，為臨床CKD 患者妊娠管理提供參考。

CKD 患者妊娠的診斷

CKD 患者中，育齡期女性占3%，臨床對于腎功能正?；蛴休p度腎功能異常的育齡期女性患者，臨床早期即作出妊娠診斷并不困難，但存在中、重度腎功能異常（特別是尿毒癥接受透析治療）的患者，由于垂體分泌的促性腺素釋放激素減少導致其排卵異常[3]，以及所用藥物對卵巢的毒副作用，其常有月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)癥狀，且尿毒癥致毒素蓄積可引起惡心、晨起嘔吐等消化道癥狀，以上癥狀常掩蓋了CKD 患者的早孕反應，導致其妊娠后不能及早被發(fā)現(xiàn)。有研究報道，尿毒癥血液透析患者妊娠的診斷時間通常在停經(jīng)后16 周左右[4]。因此，對于CKD 育齡期女性，出現(xiàn)停經(jīng)伴惡心、嘔吐時，應注意進行早孕檢查。CKD 患者在確定妊娠后，需要定期行腎臟功能、尿蛋白檢測，并根據(jù)其病情確定是否需要選擇進行腎臟病理檢查。

CKD 患者妊娠的綜合管理

為使CKD 患者獲得良好的妊娠結(jié)局，應針對其妊娠前期、妊娠期及圍產(chǎn)期進行多學科聯(lián)合管理，這需要包括產(chǎn)科、腎臟內(nèi)科（甚至風濕免疫科）、內(nèi)分泌科、輔助生育科、優(yōu)生遺傳學科、腎移植科等多個科室的醫(yī)師共同協(xié)作。

一、妊娠前期咨詢及管理

1.避孕措施：所有CKD 女性患者在腎臟疾病緩解前均建議避孕，并采用安全的避孕措施。目前，臨床推薦CKD 患者采用孕激素制劑避孕 （包括口服片劑、皮下植入含孕激素的硅膠管），或在宮內(nèi)放置節(jié)育器。雌激素制劑由于存在增加患者發(fā)生血栓的風險和加重患者高血壓的風險，因此，含雌激素的避孕藥僅用于CKD 患者需緊急避孕時。

2.不推薦妊娠的情況：孕前應從CKD 分期、腎臟病活動狀態(tài)、高血壓及蛋白尿等幾個方面是否得到控制而綜合評估患者是否適合妊娠。綜合意大利慢性腎臟病妊娠實踐指南、日本及我國腎臟病患者妊娠管理的臨床實踐指南，對于存在以下任一狀況的CKD 患者，不推薦妊娠。①CKD 為3～5 期，或血壓＞140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或尿蛋白＞1 g/24 h 者；②活動性狼瘡性腎炎，或中、重度腎功損害的糖尿病腎病者，中、重度腎功能損害伴糖化血紅蛋白≥7.0%；③需要進行透析治療的患者[5-7]。

2019 年英國腎臟病協(xié)會指南提出的CKD 患者妊娠禁忌證及孕前建議如下。①孕前停用致畸藥物3～6 個月；②腎病綜合征、狼瘡性腎炎、小血管炎活動期患者應避免妊娠，待疾病控制6 個月后再考慮妊娠，孕期服用羥氯喹可減緩疾病進展[8-11]；③糖化血紅蛋白>86 mmol/mol（>10%）或血壓≥140/90 mmHg者不建議妊娠[12-13]；④CKD 4～5 期不列為妊娠禁忌證，但需告知患者在妊娠1 年內(nèi)可能需要進入腎臟替代治療的階段；⑤接受透析治療患者的妊娠存在極大風險，建議將腹膜透析更換為血液透析，妊娠后需強化透析；⑥建議接受了腎移植的患者在腎功能穩(wěn)定12 個月后再考慮妊娠，并在妊娠前改為使用相對安全的免疫抑制治療方案。

綜合上述指南，筆者認為,對存在上述妊娠高風險的育齡期CKD 患者應常規(guī)采取避孕措施，如出現(xiàn)意外妊娠，應與患者充分溝通，告知妊娠的母胎風險。對于血壓控制穩(wěn)定、尿蛋白<1 g/24 h 的CKD 3～5 期患者，如有強烈的妊娠愿望，可在多學科聯(lián)合管理下繼續(xù)妊娠，但需告知患者及家屬，妊娠可能導致腎功能不可逆的進展及嚴重母胎不良事件發(fā)生。

二、CKD 患者妊娠后的腎臟病評估

CKD 患者妊娠后對腎臟病的評估方法主要為腎臟濾過功能及尿蛋白監(jiān)測，不建議常規(guī)行腎臟病理活體組織檢查（活檢）。

1.腎臟濾過功能評估：選擇合適的方法來準確評估CKD 患者妊娠期的腎功能，對其原發(fā)病治療方案的選擇以及終止妊娠時機的決定等至關(guān)重要。目前，采用菊粉測定內(nèi)生肌酐清除率是評估腎功能最準確的方法，但由于其檢測繁瑣，難以普及。改善全球腎臟病預后（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KIDGO） 組織指南建議，非妊娠期CKD患者可采用美國腎臟病飲食調(diào)整 （Modification of Diet in Renal Disease,MDRD）工作組公式和慢性腎臟病流行病學合作研究 （Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,CKD-EPI）公式計算估算的GFR（estimated GFR，eGFR），但由于孕期腎臟血流增加，腎臟處于高灌注和高濾過狀態(tài)，上述2 種評估方式的使用受到限制。

2019 年英國腎臟病協(xié)會指南指出，在妊娠期采用MDRD 或CKD-EPI 公式計算eGFR 與采用菊粉測定內(nèi)生肌酐清除率的GFR 相差較大，建議妊娠期CKD 患者采用血清肌酐水平來評估腎功能[14]。由于妊娠期腎臟有效血流量及GFR 增加，故在妊娠初期孕婦的GFR 可增加50%左右，血清肌酐下降0.4～0.5 mg/dL（1 mg/dL=10 mg/L）。橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，非腎臟病婦女在妊娠前、妊娠16～32 周及產(chǎn)后數(shù)周內(nèi)的平均血清肌酐水平分別為60、47、64 μmol/L，產(chǎn)后18 周左右，其血清肌酐恢復至孕前水平[15-16]。因此，英國腎臟病協(xié)會建議將妊娠CKD 患者血清肌酐的預警值下調(diào)為血清肌酐參考值的80%～85%。

近年來，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（以下簡稱為胱抑素C）已被廣泛應用于腎功能評估及預后判斷，但研究發(fā)現(xiàn)，在CKD 患者妊娠中晚期，胱抑素C 水平可升高至正常人群的1.2～2.2 倍，且胱抑素C 水平升高與血清肌酐水平升高不成比例，這可能與妊娠過程中胱抑素C 的產(chǎn)生及代謝途徑與非妊娠狀態(tài)不同有關(guān)。因此，不建議將胱抑素C 作為評估妊娠期腎功能的指標[17-18]。

總之，妊娠CKD 患者在妊娠期間應每月檢查血清肌酐。此時，將血清肌酐預警值設定在60 μmol/L較為合適，患者超過此標準，應增加監(jiān)測頻率，如腎功能出現(xiàn)進行性下降，應在充分評估后，適時終止妊娠。

2.尿蛋白評估：蛋白尿是CKD 進展的獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，CKD 1 期患者尿蛋白≥1.0 g/24 h，其發(fā)生胎兒不良事件及母體預后不良的風險較尿蛋白＜1.0 g/24 h 的患者增加2.1～4.8 倍[19]。24 h 尿蛋白定量評價CKD 患者尿蛋白水平的靈敏度為90%，特異度為78%[20]。在妊娠CKD 患者（特別是在大量蛋白尿患者）中，采用尿蛋白定性檢測評估尿蛋白的準確率極差[19]。研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白/尿肌酐比值（urinary proteinuria to creatinine ratio，uPCR）或尿白蛋白/尿肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，uACR） 對尿蛋白評估具有較高的靈敏度及特異度[21-23]。2019 年英國腎臟病協(xié)會指南建議，應用這2 項指標對妊娠CKD 患者的尿蛋白進行定量分析及分級[24]，分為病理性蛋白尿[uPCR 30～100 mg/mmol（不包括30 mg/mmol），或uACR 8～30 mg/g（不包括8 mg/g）]、非腎病范圍蛋白尿（uPCR 100～300 mg/mmol，或uACR 30～250 mg/g）、腎病范圍蛋白尿（uPCR＞300 mg/mmol，uACR＞250 mg/g）。

妊娠CKD 患者如為非腎病范圍蛋白尿，則每4～6 周隨訪1 次尿蛋白，如出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿，則應增加檢測頻率。

3.腎臟病理檢查：目前臨床并不建議對妊娠CKD 患者常規(guī)行腎臟病理檢查，但若患者出現(xiàn)腎功能快速下降或腎病綜合征，需決定是否加用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制治療時，可行腎臟病理活檢。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠23～28 周期間，患者行腎臟病理活檢的并發(fā)癥發(fā)生率約為7%，顯著高于妊娠早期及產(chǎn)后行腎臟病理活檢的并發(fā)癥發(fā)生率[25-26]；妊娠28 周后，如出現(xiàn)腎功能進行性惡化，則應考慮提前終止妊娠，產(chǎn)后再進行腎活檢。此外，若患者出現(xiàn)非腎病范圍的蛋白尿時（uPCR 為100～300 mg/mmol，uACR 為30～250 mg/g），建議在分娩后再對其蛋白尿的病因進行病理活檢以鑒別診斷。通常不推薦應用腎臟病理活檢來鑒別先兆子癇與原發(fā)性腎臟疾病[26]。

三、妊娠期及圍產(chǎn)期管理

CKD 患者妊娠期的主要母胎風險包括母體腎臟病活動、腎功能惡化、高血壓、新發(fā)或蛋白尿加重及圍產(chǎn)期死亡，和低體重兒、早產(chǎn)、胎兒畸形、宮內(nèi)死胎等。因此，妊娠及圍產(chǎn)期的管理主要是針對上述問題進行篩查和監(jiān)管。

1.隨訪管理：妊娠CKD 患者應定期到產(chǎn)科和腎臟內(nèi)科就診，產(chǎn)科篩查項目包括唐氏綜合征篩查、妊娠期糖尿病篩查及胎兒超聲檢查（觀察胎兒生長發(fā)育情況、胎盤功能、胎兒心臟）等。孕婦在腎臟內(nèi)科就診的頻率應根據(jù)其CKD 分期、血壓及尿蛋白的水平?jīng)Q定[17]。

關(guān)于腎臟科監(jiān)測指標，意大利CKD 妊娠指南建議，沒有蛋白尿及高血壓的CKD 1 期患者，予每4～6 周隨訪1 次；合并蛋白尿和（或）高血壓的CKD 4～5 期患者，應每周隨訪1 次。我國指南建議，CKD患者妊娠期，至少每4～6 周應至腎臟科隨訪1 次，根據(jù)腎臟病的嚴重程度和進展，可以增加監(jiān)測頻率。CKD 妊娠隨訪時需要檢測患者的腎功能、電解質(zhì)、uPCR（或uACR），并記錄血壓控制情況。對狼瘡性腎炎、血管炎等系統(tǒng)性疾病患者，每次隨訪時還應檢測血常規(guī)、補體、自身抗體、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、抗心磷脂抗體等免疫學指標。

2.血壓管理：CKD 患者妊娠后，各指南推薦的血壓控制靶目標不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠CKD 患者血壓≥140/90 mmHg 時，其發(fā)生胎兒發(fā)育遲緩和早產(chǎn)的風險是血壓正常CKD 患者的1.82～3.59 倍，建議將妊娠CKD 患者舒張壓控制在＜85 mmHg，可減少母胎并發(fā)癥的發(fā)生[27]。我國指南建議將妊娠CKD 患者的血壓控制在（130～140）/（80～90）mmHg。英國腎臟病協(xié)會建議，妊娠CKD 患者在妊娠期應接受降壓治療，血壓控制靶目標為135/85 mmHg；若患者收縮壓<110 mmHg 或舒張壓<70 mmHg，或出現(xiàn)癥狀性低血壓，才考慮停止降壓治療，同時建議妊娠CKD 患者進行自我家庭血壓監(jiān)測，并準確記錄血壓。腎臟病是子癇前期的危險因素之一[28]，如患者出現(xiàn)以下任一情況，應診斷為子癇前期，給予控制血壓、抗凝等支持治療。①妊娠前尿蛋白陰性且血壓正常的患者，妊娠20 周后出現(xiàn)新發(fā)高血壓（血壓＞140/90 mmHg），伴新發(fā)蛋白尿（uPCR＞30 mg/mmol 或uACR＞8 mg/g）或水腫、視覺障礙、頭痛等靶器官功能受損表現(xiàn)；②妊娠前有蛋白尿但血壓正常的患者，在妊娠20 周后新發(fā)高血壓或出現(xiàn)以上靶器官功能受損表現(xiàn)；③妊娠前已有高血壓和蛋白尿的患者，在妊娠20 周后出現(xiàn)以上靶器官功能受損表現(xiàn)。如果患者出現(xiàn)持續(xù)性重度高血壓[收縮壓>160 mmHg 和（或）舒張壓>110 mmHg]或降壓藥需加量才能控制血壓時，無論其尿蛋白增加是否超過基線值1 倍，均應考慮為先兆子癇[29]。

對于子癇前期患者，應給予控制血壓、解痙、抗凝等對癥治療，并根據(jù)其血壓情況及尿蛋白水平，適時終止妊娠。

3.用藥管理：妊娠期及哺乳期用藥應基于孕產(chǎn)婦獲益、有無胎兒致畸性、能否通過母乳排泄等情況，在權(quán)衡利弊后謹慎選擇。CKD 患者妊娠期的主要用藥包括降壓藥、免疫抑制劑等。

（1）降壓藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑有致畸風險，在妊娠中晚期易導致胎兒和新生兒發(fā)生腎功能衰竭、骨和主動脈弓畸形、肺發(fā)育不良和羊水過少，妊娠期應禁用[5,30]。噻嗪類利尿劑可使孕婦血液濃縮、血容量下降，出現(xiàn)高凝傾向，故僅在孕婦出現(xiàn)重度水腫、急性心功能不全等情況時才可酌情使用。螺內(nèi)酯可通過胎盤屏障，對胎兒產(chǎn)生抗雄激素作用，妊娠期應避免使用。妊娠期可安全使用的降壓藥物有鈣通道阻滯劑（硝苯地平、氨氯地平等）、甲基多巴、拉貝洛爾、多沙唑嗪、肼苯噠嗪[31-33]。

（2）免疫抑制劑：妊娠期相對安全的免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤[34-36]；而鈣調(diào)蛋白抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）在使用過程中應檢測血藥濃度，避免與紅霉素及克拉霉素聯(lián)用[37-38]。利妥昔單抗在妊娠晚期可造成胎兒B 淋巴細胞耗竭，僅可作為妊娠早期最后的治療手段。環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用，妊娠期禁用，CKD 患者在受孕前應停用以上藥物至少3～6 個月[39]。

（3）其他藥物：CKD 患者妊娠期貧血較為普遍，促紅細胞生成素較安全，口服鐵劑也相對安全，靜脈應用鐵劑吸收較好，但在妊娠早期不建議靜脈應用[40-41]。子癇前期及預防血栓形成的藥物有阿司匹林和低分子肝素，由于不會穿透胎盤屏障，故對胎兒影響較小，可低劑量使用[42]。華法林及氯吡格雷可影響器官發(fā)育，應禁用。CKD 妊娠患者發(fā)生糖尿病時，應用二甲雙胍及胰島素治療較安全，但二甲雙胍僅可用于CKD 1～3 期的患者[43]。

總之，隨著CKD 患者生殖能力的保護措施及胚胎凍存等生殖保存技術(shù)[44-45]在CKD 患者中廣泛應用，CKD 患者的受孕成功率越來越高，給腎臟科及產(chǎn)科醫(yī)師帶來新的挑戰(zhàn)。我國目前對CKD 患者妊娠的綜合管理尚無豐富的經(jīng)驗，特別是尿毒癥患者成功妊娠更是僅有個案報道。因此，對于育齡期的CKD 患者，應盡早建立由腎臟內(nèi)科、產(chǎn)科為主導的多學科聯(lián)合診療體系，并由生殖中心、藥劑科、檢驗科、營養(yǎng)科等參與加入。根據(jù)育齡期CKD 患者的需要，聯(lián)合診療體系可及時提供孕前咨詢，進行孕前病情風險評估，并為其選擇合適的妊娠時機；保護及保存CKD 患者的生殖能力；對妊娠CKD 患者進行血壓監(jiān)測，定期評估腎功能狀態(tài)、尿蛋白水平、免疫指標，并根據(jù)病情需要，選擇進行腎臟病理檢查；為妊娠CDK 患者選擇對母胎影響較小的藥物，做好妊娠期及圍產(chǎn)期管理，為女性CKD 患者腎臟保護及孕育健康下一代、減少不良妊娠結(jié)局而保駕護航。

目前在我國，CKD 患者妊娠后血壓、尿蛋白水平、腎功能狀態(tài)對母胎影響情況及控制目標；妊娠后患者進展至終末期腎病，是否需要積極行腎臟替代治療、導入腎臟替代治療的時機等問題，未來需要大量的觀察性及對照性研究來提供可靠的數(shù)據(jù)支持，同時也是CKD 妊娠多學科聯(lián)合診治團隊努力的方向。