周健 管翔 陳志遠(yuǎn) 李慶國(guó)

體外膜肺氧合(ECMO)作為一種便攜式心肺旁路，能夠支持危重患者與難治性心肺衰竭患者保持循環(huán)與氧合穩(wěn)定數(shù)周[1]。主要適應(yīng)證包括心臟驟停、心源性休克、心臟切開(kāi)術(shù)后休克、難治性室性心動(dòng)過(guò)速以及緊急侵入性手術(shù)后的并發(fā)癥[2]。目前普通肝素(UFH)仍是國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)抗凝藥物，由于個(gè)體差異較大，缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)用來(lái)制定通用的抗凝指南，各中心的抗凝策略趨于個(gè)性化。有文獻(xiàn)表明，即使各中心根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)采取常用劑量和監(jiān)測(cè)方法，抗凝治療期間的出血仍然是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[3]。密歇根大學(xué)發(fā)表的40年2 000例 ECMO患者的連續(xù)數(shù)據(jù)表明，在出血與血栓性事件的發(fā)生率上，后20年相較于前20年并未得到明顯改善[4]。UFH的應(yīng)用并沒(méi)有降低ECMO相關(guān)的出血及血栓性事件的發(fā)生率，患者死亡率依然居高不下。比伐盧定、阿加曲班等新型抗凝藥已用于冠動(dòng)狀脈介入治療患者，部分中心發(fā)現(xiàn)其在ECMO抗凝治療中的可行性，但安全性及具體用法需要進(jìn)一步探討。

1 ECMO支持期間凝血改變

在ECMO支持期間，血液暴露于非內(nèi)皮化的人工表面會(huì)引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活凝血因子Ⅹ?；罨哪蜃英鷮⒛冈D(zhuǎn)化為凝血酶后，纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，促進(jìn)血凝塊的形成。研究證實(shí)在ECMO膜式氧合器(主要是聚甲基戊烷氧合器)中存在纖維蛋白原[5]、血管性血友病因子(vWF)[6]、白細(xì)胞[6]、紅細(xì)胞及血小板[7]等血液成分的吸附現(xiàn)象，但是這些血液成分具體如何吸附到氧合器表面仍有待研究。

2 ECMO抗凝監(jiān)測(cè)

在ECMO支持期間，抗凝需要達(dá)到出血與血栓之間的平衡，應(yīng)掌握出血與血栓的安全用藥區(qū)間。大多數(shù)ECMO中心采用活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)作為首選的抗凝監(jiān)測(cè)工具，部分中心選擇激活全血凝固時(shí)間(ACT)監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度，也有中心使用更為特異的標(biāo)記物(例如抗凝血酶Ⅲ、抗Ⅹa因子和血栓彈力圖)來(lái)監(jiān)測(cè)凝血系統(tǒng)。一項(xiàng)連續(xù)6年的成人患者靜脈-動(dòng)脈ECMO(VA-ECMO)的回顧性隊(duì)列研究表明，接受ACT和APTT指導(dǎo)的肝素抗凝方案治療的VA-ECMO患者在出血或血栓形成發(fā)生率上沒(méi)有明顯差異，但是接受ACT指導(dǎo)抗凝策略的患者需要輸注更多的血液制品，提示以ACT為指導(dǎo)的抗凝方案出血量更多[8]。部分研究表明抗Ⅹa因子和APTT監(jiān)測(cè)相較于ACT，與體內(nèi)UFH劑量的對(duì)應(yīng)關(guān)系更加緊密[9]，基于抗Ⅹa因子的肝素管理可減少輸血次數(shù)[10]。已有多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，基于血栓彈力圖指導(dǎo)ECMO抗凝方案與基于APTT相比，肝素用量更少[11.7(9.5～15.3)IU·kg-1·h-1對(duì)15.7(10.9～21.3)IU·kg-1·h-1，P=0.03)，而且根據(jù)血栓彈力圖結(jié)果，臨床醫(yī)生能夠更及時(shí)地調(diào)整抗凝強(qiáng)度，出血與血栓等事件的發(fā)生率并未增加[11]。此項(xiàng)研究樣本量較小，得出的結(jié)論有限，仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步確定血栓彈力圖在指導(dǎo)抗凝工作中的優(yōu)先等級(jí)。

雖然目前抗凝監(jiān)測(cè)手段多樣，但彼此間相關(guān)性較差，如何評(píng)估這些監(jiān)測(cè)指標(biāo)的優(yōu)先等級(jí)仍有爭(zhēng)論。臨床工作中更偏向于綜合各項(xiàng)檢查指標(biāo)，結(jié)合患者有無(wú)出血傾向及復(fù)查結(jié)果，通過(guò)小劑量調(diào)整抗凝藥物以達(dá)到理想的抗凝強(qiáng)度。

3 ECMO常用抗凝藥物

3.1 肝素

臨床上ECMO首選的抗凝藥物是UFH，其價(jià)格低廉且易被魚(yú)精蛋白中和。但使用UFH抗凝也存在很多弊端，對(duì)UFH劑量的調(diào)整在很大程度上取決于所使用的凝血監(jiān)測(cè)方法，這使個(gè)體間差異較為明顯。UFH主要通過(guò)抗凝血酶發(fā)揮抗凝作用，然而應(yīng)用ECMO的重癥患者可能存在抗凝血酶缺乏，從而導(dǎo)致肝素抵抗，造成抗凝效果不佳。也有報(bào)道指出UFH可與血小板因子4結(jié)合后形成抗原，導(dǎo)致血小板激活和IgG抗體釋放，從而導(dǎo)致極為嚴(yán)重的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)，這可能引起血栓性并發(fā)癥[12-13]。ECMO支持期間的重癥患者是否可以調(diào)整UFH的用法，或者使用UFH合適的替代品，成為各中心關(guān)注的重點(diǎn)。

有研究嘗試在VA-ECMO支持的患者中不進(jìn)行常規(guī)抗凝，結(jié)果表明在缺乏常規(guī)全身抗凝治療時(shí)泵衰竭或血栓并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率并未增加。在沒(méi)有其他抗凝適應(yīng)證的情況下，接受VA-ECMO的患者可以嘗試在治療期間不進(jìn)行抗凝治療[14]。但ECMO支持期間不進(jìn)行抗凝的嘗試目前僅局限于零星的臨床報(bào)道，而且風(fēng)險(xiǎn)較高，指南中并無(wú)明確說(shuō)明，臨床效果可能存在偏倚，需要更多的前瞻性臨床對(duì)照研究證實(shí)。也有研究指出，接受靜脈-靜脈ECMO(VV-ECMO)支持的61例患者在僅接受皮下低分子肝素(40 mg/d)預(yù)防性抗凝的情況下，只有4例因血栓阻塞導(dǎo)致泵停止工作，其中3例在緊急換泵后存活。期間無(wú)患者發(fā)生致命性出血事件，且平均輸血量明顯少于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[15]。這提示ECMO支持期間的抗凝手段并不唯一，較低的抗凝強(qiáng)度有可能滿足ECMO治療患者的抗凝需求。

3.2 比伐盧定

直接凝血酶抑制劑比伐盧定作為非肝素類(lèi)替代品在急性冠脈綜合征中成功應(yīng)用，表明此類(lèi)藥物在平衡出血和血栓形成中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[16-17]。與UFH通過(guò)形成肝素-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物從而達(dá)到抗凝效果不同，比伐盧定通過(guò)直接附著并抑制結(jié)合纖維蛋白的凝血酶或直接抑制游離凝血酶發(fā)揮抗凝作用，因此不會(huì)導(dǎo)致HIT的發(fā)生[18]。對(duì)于需要緊急行冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)或圍手術(shù)期的 HIT患者，比伐盧定是重要的抗凝劑替代品。

ECMO支持期間應(yīng)用比伐盧定的研究和病例報(bào)告的數(shù)量有限，一項(xiàng)納入58例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較了使用比伐盧定抗凝和肝素抗凝的患者，發(fā)現(xiàn)兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率沒(méi)有明顯差異，但是各中心使用的凝血監(jiān)測(cè)方法不同，且要求的目標(biāo)抗凝強(qiáng)度不同。較大的2項(xiàng)研究在沒(méi)有負(fù)荷劑量下比伐盧定以0.028～0.2 mg·kg-1·h-1輸注，而在其他3項(xiàng)使用負(fù)荷劑量的研究中，比伐盧定的輸注劑量達(dá)到了0.4～0.5 mg·kg-1·h-1，患者均獲得較好的抗凝效果[19]。

另一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，在采用ECMO聯(lián)合腎臟替代治療的患者中，達(dá)到APTT目標(biāo)值 45～60 s所需的比伐盧定中位劑量?jī)H為0.041(0.028～0.05)mg·kg-1·h-1，使用比伐盧定的患者出血及血栓事件、體外循環(huán)時(shí)間、死亡率、抗凝穩(wěn)定性等預(yù)后指標(biāo)與使用UFH的患者相比均無(wú)明顯差異[20]。比伐盧定主要在血液中被蛋白酶降解，約20%由腎臟清除，因此在腎功能不全的患者中需要適當(dāng)降低劑量[20-21]，而采用腎臟替代治療的患者需要適當(dāng)增加劑量[20]，在原有劑量基礎(chǔ)上增加75%～125%[22]。對(duì)于無(wú)法接受肝素治療的重癥患者，比伐盧定可作為替代方案，然而因患者實(shí)際病情不同，比伐盧定劑量需求差異較大，這在一定程度上限制了比伐盧定的使用。

3.3 阿加曲班

阿加曲班是另一種替代抗凝劑，與比伐盧定依賴腎功能的代謝途徑不同，其半衰期與肝功能有密切關(guān)系，在肝功能受損的情況下其半衰期明顯延長(zhǎng)[23]，因此肝功能不全的患者應(yīng)用謹(jǐn)慎用藥，以預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)。指導(dǎo)阿加曲班應(yīng)用的文獻(xiàn)不多，一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究記錄了接受ECMO支持的肝功能B級(jí)患者與急性冠脈綜合癥患者使用阿加曲班的情況，結(jié)果表明在阿加曲班0.3～0.5 μg·kg-1·min-1的劑量下，無(wú)論患者是否同期接受腎臟替代治療，均能使APTT維持在基線的1.5～2.5倍，ECMO組比急性冠脈綜合癥組有著更低的最小劑量和更低的平均劑量需求，但是需要更頻繁地調(diào)整劑量[24]，阿加曲班的出血與血栓性事件發(fā)生率與UFH無(wú)明顯差異。對(duì)于合并器官功能衰竭患者，阿加曲班的劑量需求僅為0.26 μg·kg-1·min-1，明顯低于美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)的阿加曲班用于預(yù)防和治療的初始劑量2 μg·kg-1·min-1[25]。一項(xiàng)對(duì)存在UFH抵抗的危重癥患者的研究表明，阿加曲班在24 h達(dá)到足夠抗凝強(qiáng)度和維持整個(gè)治療過(guò)程中APTT穩(wěn)定性方面，比單純?cè)黾痈嗡貏┝啃Ч肹26]。阿加曲班在ECMO支持期間的劑量需根據(jù)病情及時(shí)做出調(diào)整，目前應(yīng)用阿加曲班的臨床研究樣本量小，尚需要更多的臨床證據(jù)支持。

4 總結(jié)與展望

目前ECMO支持期間出血及血栓事件仍是造成患者預(yù)后不良的主要原因，在普遍應(yīng)用UFH抗凝的情況下，國(guó)際上并未形成統(tǒng)一的共識(shí)。有報(bào)道指出，確診HIT的患者在改用比伐盧定抗凝治療(3.3±2.8)d，平均劑量維持在(0.27±0.37)mg·kg-1·h-1的情況下能使血小板數(shù)量提升，明顯提高了合并HIT患者的生存率[27]。需要注意的是目前比伐盧定缺少相應(yīng)的拮抗劑，尚不能完全取代UFH在臨床抗凝中的地位。應(yīng)用ECMO的危重癥患者有部分合并多臟器功能衰竭，因此對(duì)于抗凝藥物的使用需要更加謹(jǐn)慎，阿加曲班在較低的劑量下能達(dá)到理想的抗凝穩(wěn)定性，對(duì)于此類(lèi)危重癥患者意義重大。臨床常見(jiàn)的UFH耐藥問(wèn)題，也可以通過(guò)改用新型抗凝藥物來(lái)解決，但是在換藥或調(diào)整劑量過(guò)程中需要注意不同藥物的半衰期，以防抗凝過(guò)量引起腦血管意外發(fā)生。

使用新型抗凝藥物可能是解決危重患者ECMO抗凝的可行方案。盡管新型抗凝藥物已普遍用于復(fù)雜心臟手術(shù)，但相關(guān)研究仍局限于數(shù)量較少的前瞻性和回顧性研究。新型抗凝藥物在ECMO支持期間的應(yīng)用仍有待多中心前瞻性的大規(guī)模臨床研究，以進(jìn)一步確定其有效性及安全性。