陳沫，江秀秀

子宮腺肌?。╝denomyosis，AD）是一種常見的良性婦科疾病，多發(fā)生于30～50 歲的女性，文獻中報道的發(fā)病率差異較大，從5%到70%不等[1-2]。AD 的定義為子宮肌層內存在增生性平滑肌所包圍的異位子宮內膜腺體和間質，其常見的臨床癥狀包括異常子宮出血、痛經、慢性盆腔痛以及不孕，但其中約1/3 的患者是無癥狀的[3]。不孕癥常與AD 同時存在，國外的一項橫斷面隊列研究報道，AD 患者中合并原發(fā)性不孕者占19.8%，合并繼發(fā)性不孕者占10.5%[4]，不孕是AD 的合并癥或繼發(fā)性疾病?，F(xiàn)對AD 與不孕發(fā)生的相關性研究進行綜述。

1 AD 對生育力的影響

AD 可降低育齡女性的生育能力，導致不孕、流產、早產和胎兒生長受限等[5]。AD 患者的不孕發(fā)生率和流產率與正常生育年齡女性相比都有所增加。AD對人類自然受孕的影響尚缺乏充分的流行病學證據(jù)，隨著輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）的發(fā)展與應用，越來越多的證據(jù)間接反映了AD 能降低育齡女性的生殖能力。Sharma等[6]進行的一項回顧性隊列研究比較了僅AD、僅子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）、AD 合并EMs 以及輸卵管因素不孕患者行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）的妊娠結局，發(fā)現(xiàn)不論是否合并EMs，AD 患者的臨床妊娠率和活產率均降低，流產率升高。Shin 等[7]回顧性分析了11 173 例單胎孕婦，發(fā)現(xiàn)AD 組與非AD 組相比，早產（12.5%vs.4.1%）和低出生體質量發(fā)生率（13.9%vs.3.1%）明顯較高，提示AD 與早產和低出生體質量兒的風險增加有關。動物實驗也證實了AD 與不孕的相關性，Barrier 等[8]在狒狒身上進行了一項病例對照實驗，回顧了37 只被診斷為AD 的狒狒和38只子宮組織學正常的狒狒的尸檢記錄，記錄了其后代的數(shù)量和結局、分娩方式、尸檢動物的年齡、是否合并EMs 以及尸檢時的子宮組織病理學，結果顯示AD 與狒狒的原發(fā)性不孕癥密切相關（OR=20.6，95%CI：2.7～897），且校正合并EMs 的因素后，AD 與原發(fā)性不孕仍存在密切相關性（OR=20.1，95%CI：2.1～921）。

2 AD 合并不孕的可能機制

2.1 子宮腔形態(tài)的改變AD 是雌激素依賴性疾病，隨著性激素的周期性變化，異位至子宮肌層的子宮內膜組織形成局灶性病變或彌漫性病變，造成子宮形態(tài)改變和體積增大。宮腔變形降低了IVF 植入率，子宮腔解剖結構變形引起的輸卵管口阻塞、精子移動和胚胎運輸受損可能是主要決定因素。宮腔結構改變擠壓輸卵管或堵塞輸卵管開口，干擾精子運輸和受精卵著床，而子宮體積廣泛增大可能擠壓輸卵管及卵巢，影響拾卵及卵子運輸，從而影響受精[9]。

2.2 子宮結合帶（junctional zone，JZ）增厚子宮體在解剖學上由內向外分為子宮內膜層、子宮肌層和漿膜層，子宮內膜與肌層直接相連。1983年Hricak通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）發(fā)現(xiàn)了低強度的子宮內膜和子宮肌層交界區(qū)，后來Mitchell 等[10]將其稱為子宮JZ。JZ 是一種激素依賴性結構，與子宮內膜一樣發(fā)生周期性變化，特點是在月經第8～16 天生長速度最快[11]。非孕子宮的蠕動僅起源于JZ，在卵泡期和排卵前期，子宮蠕動朝向宮頸方向，排卵時其振幅和頻率則顯著增加，在黃體期，子宮在孕酮作用下收縮力降低，子宮肌層收縮波變短且不對稱，蠕動方向通常相反[12]。這些蠕動波與內膜分化、月經、精子運輸及著床等生理生殖過程相關[13-14]。健康年輕女性JZ 厚度≤5 mm，而AD 患者的JZ 明顯增厚，JZ 厚度≥12 mm 被認為是評估AD 診斷的重要MRI 標準[15]。Mehasseb 等[16]研究發(fā)現(xiàn)AD 患者JZ 細胞超微結構紊亂，如細胞及細胞核增多、細胞核及線粒體結構異常等改變，使得肌細胞鈣循環(huán)受到干擾，喪失正常節(jié)律性收縮，導致子宮蠕動異常，進而影響精子運輸和胚胎種植。Maubon 等[17]在一項涉及152 例不孕患者的前瞻性隊列研究中，通過MRI測量子宮JZ 厚度，研究其對IVF 植入率的影響。結果表明JZ 厚度的增加與受精卵植入失敗率呈正相關：當平均JZ 厚度（AJZ）＜7 mm 和＞7 mm 時植入失敗率分別為37.2%和74.4%，最大JZ 厚度（MJZ）＜10 mm 和＞10 mm 時IVF 移植失敗率分別為37.4%和86.2%。使用2 個閾值形成不同的比較組時，AJZ＞7 mm 且MJZ＞10 mm 組的植入失敗率顯著高于所有其他組合（95.8%vs.37.5%，P＜0.01）。他們認為JZ 增厚是評估IVF 移植失敗的獨立預測因素，與患者年齡和不孕原因無關。Maged 等[18]進行的另一項前瞻性研究納入了100 例接受卵細胞質內單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）的不孕患者，采用3D 超聲評估其子宮JZ 厚度，同樣發(fā)現(xiàn)植入成功率與JZ 厚度呈負相關，認為子宮JZ 可作為預測接受ICSI 的不孕患者植入成功率的重要標準。

2.3 子宮內膜的解剖和功能發(fā)生改變

2.3.1 子宮內膜血管異常 Garavaglia 等[19]研究發(fā)現(xiàn)AD 患者子宮內膜的血管分布不同于正常女性，約1/2 的AD 患者子宮內膜血管粗大、擴張或呈網狀，分布不規(guī)則。正常女性子宮內膜毛細血管的平均表面積、總表面積和毛細血管總數(shù)在分泌期高于增生期，而AD 患者子宮內膜分泌期和增生期的上述參數(shù)均明顯增加，表現(xiàn)為月經過多的臨床癥狀，說明涉及血管增生的調節(jié)因素被不同程度放大。此外，Antero 等[20]研究還發(fā)現(xiàn)，AD 患者異位子宮內膜的微血管密度高于在位子宮內膜及正常女性子宮內膜的微血管密度。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）均與血管增生有關，HIF-1α 能誘導微血管生成，VEGF 參與血管生成。Yalaza 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者異位子宮內膜中VEGF表達顯著高于在位子宮內膜和正常女性子宮內膜，同時還發(fā)現(xiàn)VEGF 與HIF-1α 呈正相關，推測AD 中VEGF 表達的增加可能是通過HIF-1α 引起。VEGF高表達導致子宮內膜血管異常增生，異常的子宮內膜發(fā)育產生不利于胚胎著床的子宮環(huán)境。

2.3.2 子宮內膜蛻膜化受損 子宮內膜蛻膜化是子宮內膜一種特殊的分化過程，指的是早期妊娠階段子宮內膜基質細胞轉變?yōu)榉置谛屯懩ぜ毎?，為早期妊娠的維持和胎盤形成提供重要的營養(yǎng)物質和免疫環(huán)境。蛻膜化是成功妊娠的重要環(huán)節(jié)，對胚胎著床、妊娠的建立和維持，以及分娩發(fā)動至關重要，其功能受損可能降低成功植入所需的內膜生化成熟度。孤兒核受體NR4A 是蛻膜化的新型調節(jié)劑，可誘導FOXO1A 的表達，F(xiàn)OXO1A 是參與蛻膜化的關鍵轉錄因子之一，AD 患者子宮內膜中NR4A 受體和FOXO1A 的表達下調使得子宮內膜蛻膜化受損[22]，不利于胚胎著床，引起不孕。

2.3.3 子宮內膜容受性下降 子宮內膜容受性是胚胎著床的關鍵因素，是指子宮內膜在胚胎著床時對受精卵的容納和接受能力，只有在胚泡細胞具有浸潤能力，且子宮內膜與胚胎同步發(fā)育且功能協(xié)調時，胚胎才能成功著床。月經周期的第20～24 天是囊胚最易著床的時期，即窗口期，此時子宮內膜容受性達到最高，是胚胎成功植入的必備因素[23]。胚胎植入窗口期子宮內膜上表達的細胞因子或黏附分子，如白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、整合素β3、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）和同源框基因A10（HOXA10），被認為是與子宮內膜容受性相關的生物標志物，這些子宮內膜標志物的異常表達均可能降低內膜對胚胎的接受能力[24]。LIF 是胚胎著床過程中必不可少的細胞因子，屬于白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）家族，LIF 的表達在植入窗口期有所增加，但在AD 患者中有所減少。Xiao 等[25]檢測了窗口期子宮沖洗液和子宮內膜組織中LIF 濃度，發(fā)現(xiàn)與正常女性相比，AD 患者分泌中期子宮內膜LIF 表達下降。HOXA10 基因不僅是成人子宮內膜發(fā)育的重要調節(jié)劑，也被認為是子宮內膜容受性的標志，其表達對胚胎著床非常重要。Wang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，AD 患者子宮內膜中的HOXA10 表達水平顯著下降，引起子宮發(fā)育異常和子宮內膜發(fā)育障礙，從而阻止著床并導致女性不孕。整合素β3 是著床所必需的黏附分子之一，OPN 是其配體，兩者與種植窗口期開放同步，Xiao 等[27]研究發(fā)現(xiàn)AD 患者分泌中期子宮內膜的整合素β3 和OPN 的mRNA 和蛋白表達水平均明顯降低。

子宮內膜容受性還受雌激素和孕酮（progesterone）協(xié)同調節(jié)，兩者協(xié)同作用為胚胎植入做準備，它們分別通過同源受體雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）起作用[28]。ER 和PR 各有2 種，分別為ERα/β 和PR-A/B，其中ERα 和PR-A 是調控窗口期建立的主要受體。雌二醇（estradiol，E2）刺激子宮基質細胞中的ERα，通過旁分泌的方式促進上皮細胞增殖，且子宮上皮和基質細胞中的ERα 共同作用促使上皮細胞分化，孕酮作用于子宮上皮和基質細胞中的PR 而拮抗E2誘導的上皮增殖，同時促進基質細胞的增殖[29]。育齡女性子宮內膜中ERα 和PR 的表達隨月經周期發(fā)生變化，在增生期因E2作用表達水平較高，進入分泌期后因孕酮作用表達逐漸下降。Mehasseb 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，AD 患者子宮各層PR 表達均降低，PR 表達減少使孕酮缺少作用靶點，無法降調ERα，導致ERα 持續(xù)高表達，使得子宮內膜從增生期向分泌期轉化不良，子宮內膜容受性降低，不利于受精卵著床。有研究表明，雌孕激素及其受體相互作用為胚胎植入做準備，伴隨月經周期而發(fā)生變化的PR 表達模式改變會使子宮內膜容受性受損，影響胚胎植入，甚至導致女性不孕癥的發(fā)生[31]。

此外，芳香化酶P450 也可降低子宮內膜容受性，芳香化酶P450 是催化雄激素轉化為雌激素的限速酶。AD 患者子宮在位內膜中芳香化酶P450 過表達[32]，使得局部雌激素水平升高，孕激素相對不足降低子宮內膜容受性，同時雌孕激素比例失調還導致子宮內膜與胚胎發(fā)育不同步，從而影響著床。

2.4 炎性介質和氧化應激升高子宮內膜中活性氧和抗氧化劑之間平衡被破壞會產生氧化應激和過量的自由基環(huán)境。自由基主要分為活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），參與生殖功能，與體內胚胎發(fā)育有關，低濃度自由基是早期胚胎發(fā)育的必要條件。人體內的黃嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶及一氧化氮合酶能夠產生及消除自由基，使體內的自由基維持動態(tài)平衡。Ota 等[33]研究發(fā)現(xiàn)AD患者子宮內膜中上述酶異常表達，ROS 及抗氧化劑之間的平衡被打破，引起氧化反應，產生大量自由基，過量的自由基可損害受精卵，抑制胚胎發(fā)育和妊娠。AD 患者體內過量的雌激素可能導致毛細血管密度增加和促炎性細胞因子產生，進而導致子宮內膜巨噬細胞密度升高，巨噬細胞激活后能夠產生炎癥因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1，加上ROS 和氮物質，都對胚胎產生毒性作用，即使胚胎成功植入，在過度的自由基環(huán)境中，胚胎還可能受到活化的巨噬細胞或T 細胞的直接攻擊或暴露于過量的一氧化氮（nitric oxide，NO）中造成早期流產[34]。NO 是一種高反應的自由基，由一氧化氮合酶催化生成，AD 患者子宮內膜和肌層的一氧化氮合酶表達明顯高于正常對照組[35]。NO 同時也是環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的誘導劑，在炎癥刺激下能夠增加炎癥部位的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）含量，前列腺素（prostaglandin，PG）是人體內一類具有多種生理作用的活性脂質，參與胚胎著床、生長發(fā)育和分娩過程，子宮的PG 主要來源于子宮內膜，前列腺素E 受體（E-type prostanoid receptor）主要在肌細胞膜上表達，PGE2作用于前列腺素E 受體能夠增加子宮肌層收縮，子宮蠕動過強可能阻礙胚胎著床[36-37]。

2.5 免疫功能失調胚胎著床是母胎之間的同種異體移植，母胎間免疫功能平衡有助于成功著床。AD 患者免疫系統(tǒng)過度激活，細胞表面抗原及黏附分子表達增加，巨噬細胞數(shù)量增加及免疫球蛋白和補體沉積，可能導致流產，甚至不孕[38]。有研究發(fā)現(xiàn)AD患者的在位和異位子宮內膜中的IL-10 表達明顯高于正常對照組，提示IL-10 表達有助于建立和維持免疫抑制作用，異位病灶能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的清除[39]。IL-10 是主要由T 細胞亞群或巨噬細胞產生的一種抗炎、免疫抑制細胞因子，在許多慢性炎癥疾病及癌癥中扮演重要的角色，可誘導人類白細胞抗原G（human leucocyte antigen-G，HLA-G）表達，而正常子宮內膜幾乎不表達HLA-G[40]。相關研究發(fā)現(xiàn)AD 患者的在位及異位子宮內膜表達HLA-G，巨噬細胞識別HLA 后激活T 細胞分泌細胞因子，進而刺激B 細胞產生免疫球蛋白等抗體，免疫攻擊效應增加，影響胚胎著床，導致不孕及流產[41-42]。

3 總結與展望

AD 導致不孕的可能機制涉及內膜、免疫和基因等多個方面。保留生育功能的治療方案應結合患者年齡、卵巢儲備功能、AD 病灶大小和類型、生育意愿的強烈程度等進行個體化選擇。目前AD 患者保留生育功能的治療趨向于聯(lián)合治療，但仍缺乏理想的治療方法，深入研究AD 導致不孕的具體機制，特別是分子水平的相關機制，將有助于探索新的治療方法，為合并不孕的AD 患者提供更具針對性的助孕方案選擇。