高悅，王化麗

宮頸癌作為影響我國女性健康的第二大惡性腫瘤，近年發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢[1]。而宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous intraepithelial lesion，SIL）與子宮頸浸潤癌的發(fā)生密切相關(guān)[2]，目前按照低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial，LSIL）和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial，HSIL）來分類，LSIL 指CIN1 及CIN2 p16（-）者；HSIL 指CIN3 及CIN2 p16（+）者。根據(jù)2019 美國陰道鏡檢查和宮頸病理學(xué)會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）指南，診斷為HSIL（CIN2）且＜25 歲或≥25 歲有生育愿望的女性可暫觀察，但如CIN2 持續(xù)2年或CIN3 則需要行宮頸錐切術(shù)。對于需要保留生育功能的原位腺癌（AIS）患者，可在錐切術(shù)后切緣陰性的前提下妊娠，但術(shù)后要堅持嚴(yán)密隨訪[3]。宮頸冷刀錐切術(shù)（cold-knife conization，CKC）、宮頸環(huán)形電刀錐切術(shù)（loop electrosurgical excisional procedure，LEEP）和宮頸激光錐切術(shù)均是目前臨床常用的術(shù)式。隨著宮頸病變的年輕化趨勢以及我國三孩政策的普及，越來越多的臨床醫(yī)生開始關(guān)注宮頸錐切術(shù)對患者妊娠方面的影響，對于宮頸錐切術(shù)是否與患者的生育能力、分娩方式和一些不良妊娠結(jié)局有關(guān)，目前的研究結(jié)論尚不一致?，F(xiàn)對相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 宮頸錐切術(shù)對生育能力的影響

目前對于宮頸錐切術(shù)是否影響生育能力的研究結(jié)論尚不一致，更多的觀點傾向于其并不影響生育能力[4]。有研究表明，與正常人群相比，錐切術(shù)后患者行體外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕的發(fā)生率未明顯升高（1.5%vs.1.6%，RR=1.21，95%CI：1.04～1.42）[5]。Ding 等[6]研究證實錐切手術(shù)史亦不影響IVF及卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）助孕的成功率。部分學(xué)者考慮宮頸錐切術(shù)所致的宮頸處瘢痕形成可能會阻礙精子通過，且手術(shù)破壞部分宮頸腺體，導(dǎo)致宮頸黏液分泌減少，增加精子進(jìn)入時的阻力[7]。而Kyrgiou 等[8]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)手術(shù)治療的女性受孕率高于未治療的女性（43%vs.38%，RR=1.29，95%CI：1.02～1.64，P＜0.01），并認(rèn)為宮頸錐切術(shù)所致的宮頸狹窄一般不會影響精子通過，相反手術(shù)使宮頸長度縮短，減少了精子進(jìn)入時的阻力，可能在某種程度上改善了不良的宮頸環(huán)境，使受孕率增加[9]，但考慮錐切深度可能對研究結(jié)果帶來影響，該研究并未按照錐切深度進(jìn)行分類，可能影響結(jié)論的可靠性。另有部分研究者認(rèn)為，多數(shù)宮頸病變患者存在人乳頭瘤病毒（human papillon virus，HPV）的感染，可致宮頸處的免疫屏障受損[10]，且患者多存在初次性生活早、吸煙和多個性伴侶等特征，同為不孕的危險因素[7]。因此還需進(jìn)一步研究是疾病本身還是宮頸錐切術(shù)對生育能力造成影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，部分錐切術(shù)后患者性欲減低，對手術(shù)和疾病進(jìn)展產(chǎn)生焦慮和抑郁心理[11]，或可影響錐切術(shù)后患者受孕?？傮w而言，目前對宮頸錐切術(shù)是否影響生育能力及其可能的機(jī)制仍存爭議。

2 宮頸錐切術(shù)對妊娠結(jié)局的影響

2.1 宮頸錐切術(shù)與流產(chǎn)和早產(chǎn)近年研究表明，宮頸錐切術(shù)可增加流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險[12]。Maina 等[13]的研究顯示，與無錐切手術(shù)史的女性相比，錐切術(shù)后妊娠的女性早產(chǎn)率增加了4 倍（33.13%vs.6.60%），分析原因可能在于手術(shù)所導(dǎo)致的宮頸長度縮短和彈性的降低，明顯削弱了宮頸的受壓能力，同時宮頸錐切術(shù)減少了宮頸腺體的黏液分泌，使感染概率增加。在Miyakoshi 等[14]的研究中，錐切術(shù)后患者的早產(chǎn)風(fēng)險明顯高于正常人群，在22～27 周、28～31 周、32～33 周和34～36 周優(yōu)勢比分別為3.4（95%CI：1.8～6.5）、4.6（95%CI：2.7～7.7）、2.2（95%CI：1.4～3.5）和2.1（95%CI：1.6～2.7）?？紤]HPV 感染和宮頸錐切術(shù)均可破壞陰道內(nèi)正常菌群，導(dǎo)致乳桿菌減少和厭氧菌增加，影響陰道內(nèi)正常菌群的防御反應(yīng)，增加感染機(jī)會，同時部分厭氧菌可釋放磷脂酶A2，啟動級聯(lián)反應(yīng)致局部前列腺素濃度升高，進(jìn)而促進(jìn)宮頸成熟和子宮收縮，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，部分研究者認(rèn)為對于宮頸病變的患者無論是否經(jīng)過手術(shù)治療，其早產(chǎn)風(fēng)險也高于正常人群[15-16]。

2.1.1 宮頸錐切術(shù)手術(shù)方式與流產(chǎn)和早產(chǎn) Zhuang等[17]通過Meta 分析顯示，無論LEEP 還是CKC 手術(shù)均明顯提高錐切術(shù)后患者早產(chǎn)及流產(chǎn)的發(fā)生率（P＜0.01）。同時，作為臨床最常用的兩種宮頸錐切手術(shù)方式，研究者們常對兩者的術(shù)后妊娠結(jié)局進(jìn)行比較。在Guo 等[18]的研究中，CKC 組早產(chǎn)的發(fā)生率（38.88%vs.20.5%，OR=2.455，95%CI：1.007～0.985）顯著高于對照組（未行宮頸錐切術(shù)的孕婦），而LEEP 組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Liu 等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，CKC 組早產(chǎn)的發(fā)生率（11%vs.5%，P=0.04）高于LEEP 組，但2 組剖宮產(chǎn)率及引產(chǎn)或催產(chǎn)術(shù)的使用率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。因此多數(shù)的觀點認(rèn)為，相比于CKC，采用LEEP 術(shù)式切除的范圍更小，對宮頸的損傷更少，其妊娠結(jié)局可優(yōu)于前者。同時，考慮其術(shù)后復(fù)發(fā)率（RR=1.75，95%CI：0.99～3.11，P=0.06）、切緣陽性率（RR=1.45，95%CI：0.85～2.49，P=0.17）、病灶殘留率（RR=1.15，95%CI：0.73～1.81，P=0.48）、繼發(fā)性出血（RR=1.16，95%CI：0.74～1.81，P=0.46）及宮頸狹窄黏連（RR=0.70，95%CI：0.49～1.01，P=0.05）的發(fā)生率與CKC 術(shù)相一致[20]，而其手術(shù)時間（WMD=9.5 min，95%CI：6.4～12.6 min）及術(shù)中出血量（WMD=42.4 mL，95%CI：21.3～106 mL）明顯低于CKC[21]。因此對于有生育要求的患者，為減少早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，更多學(xué)者建議采用LEEP 術(shù)式進(jìn)行錐切。

2.1.2 宮頸錐切術(shù)切除范圍與流產(chǎn)和早產(chǎn) Kyrgiou等[22]通過Meta 分析將多項研究按照錐切深度分為≤10～12 mm、≥10～12 mm、≥15～17 mm 和≥20 mm四組，與正常人群相比，其早產(chǎn)的發(fā)生率隨錐切深度的增加而逐漸升高，分別為7.1%（RR=1.54，95%CI：1.09～2.18）、9.8%（RR=1.93，95%CI：1.62～2.31）、10.1%（RR=2.77，95%CI：1.95～3.93）和10.2%（RR=4.91，95%CI：2.06～11.68）。Maina 等[13]的研究同樣顯示了錐切術(shù)后妊娠女性的早產(chǎn)率增加與切除宮頸組織的大小有關(guān)（OR=2.96，95%CI：1.72～5.10）。近年越來越多的研究表明錐切的深度可能與早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。有研究者提出，宮頸錐切深度＞1 cm 可明顯增加患者的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率，當(dāng)錐切深度＞2 cm 時，患者的早產(chǎn)率可為未行宮頸錐術(shù)孕婦的5 倍（RR=4.91，95%CI：2.06～11.68）[23]。基于錐切手術(shù)本身的特點，錐切體積和錐切深度與切除的橫徑呈正相關(guān)，而錐切體積是否與不良妊娠結(jié)局有關(guān)目前尚存爭議。Liverani 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在錐切術(shù)后妊娠的人群中，錐切深度＞2.0 cm 者發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險高于錐切深度介于1.5～1.9 cm 者（15.6%vs.3.9%，P=0.02），錐切體積＞2.5 cm3者發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險高于體積介于2.0～2.4 cm3者（5.8%vs.1.6%，P=0.04），但指出早產(chǎn)的發(fā)生可能只與錐切深度有關(guān)，而與錐切的橫徑和體積無關(guān)。而Sozen 等[25]通過對錐切術(shù)后患者圍生期并發(fā)癥的發(fā)生率進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，錐切術(shù)切除的宮頸組織體積比深度更為重要，故手術(shù)中應(yīng)嚴(yán)格避免不必要的組織切除。另有研究發(fā)現(xiàn)錐切術(shù)后患者（n=20）與無宮頸錐切手術(shù)史的同期妊娠女性（n＝38 872）比較早產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（5%vs.1.29%，OR=4.03，95%CI：0.53～30.17，P=0.174），并計算錐切術(shù)患者平均切除的宮頸組織高度為（12.6±5.4）mm，以及分娩后殘留宮頸平均長度為（28.7±4.3）mm[26]。因此有學(xué)者認(rèn)為，錐切深度對妊娠結(jié)局的影響或存在界值，即當(dāng)錐切深度突破某一臨界值則與一些不良妊娠結(jié)局呈正相關(guān)，而深度在一定范圍內(nèi)，則無明顯影響。Castanon等[27]認(rèn)為只有當(dāng)切除深度＞1.5 cm（RR=2.04，95%CI：1.41～2.96）或切除體積＞2.66 cm3（RR=2.07，95%CI：1.56～2.76）時，才會顯著增加早產(chǎn)的發(fā)生率。但目前對于此臨界值尚無定論。另有對1999—2014年行錐切術(shù)患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與未治療的患者相比，宮頸錐切的深度（＞10 mm）對早產(chǎn)（15.8% vs.10.8%，RR=1.46，95%CI：0.60～3.57，P＞0.05）和出生低體質(zhì)量兒（13.5%vs.6%，RR=2.24，95%CI：0.76～6.64，P＞0.05）無明顯影響[28]?？傮w上，目前更多的結(jié)論支持宮頸錐切的深度與體積增加可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，尤其是早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險升高，故對于有生育意愿的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)實際情況，盡可能多地保留宮頸組織。

2.1.3 宮頸錐切術(shù)后妊娠時間間隔與流產(chǎn)和早產(chǎn) Conner 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，錐切術(shù)后妊娠時間間隔＜12 個月的女性與≥12 個月的女性相比，其自然流產(chǎn)的風(fēng)險顯著增加（17.9%vs.4.6%，aOR=5.6，95%CI：2.5～12.7），這可能與錐切術(shù)后宮頸的修復(fù)過程有關(guān)，即隨著術(shù)后時間的延長，宮頸創(chuàng)面及周圍組織逐漸恢復(fù)，其物理結(jié)構(gòu)、分泌功能及局部的免疫微環(huán)境逐漸好轉(zhuǎn)，減少了妊娠的不利因素。Zhang 等[30]通過監(jiān)測錐切術(shù)后宮頸長度后提出，LEEP 術(shù)后3～6 個月為宮頸組織修復(fù)再生時期，為減少早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，術(shù)后6 個月內(nèi)不宜妊娠，而對于CKC 術(shù)后患者，宮頸組織需9 個月左右才能恢復(fù)并計劃妊娠。另有研究發(fā)現(xiàn)，錐切術(shù)后＜0.5年（RR=0.88，95%CI：0.35～2.24）、0.5～1年（RR=0.62，95%CI：0.26～1.47）、1～3年（RR=1.04，95%CI：0.58～1.84）和≥3年（RR=1）早產(chǎn)風(fēng)險顯著高于正常人群，且并不隨著妊娠時間間隔延長而減低[27]。綜合現(xiàn)有研究結(jié)果考慮錐切術(shù)后應(yīng)至少避孕6 個月，宮頸愈合時間與錐切的范圍（錐切深度與橫徑）成正比，而錐切的范圍取決于宮頸病變部位、轉(zhuǎn)化區(qū)的類型、錐切次數(shù)以及術(shù)前是否明確有生育意愿等因素，因此為減少流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的術(shù)中及術(shù)后隨診恢復(fù)情況，個體化指導(dǎo)患者受孕時間。

2.2 宮頸錐切術(shù)與胎膜早破部分研究證實，宮頸錐切術(shù)可增加胎膜早破的發(fā)生風(fēng)險。Maina 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，宮頸錐切術(shù)后患者胎膜早破的發(fā)生率（40%vs.23.22%，P＜0.000 1）和未足月胎膜早破的發(fā)生率（13.13%vs.2.71%，P＜0.000 1）均顯著提高。Brie 等[31]的回顧性研究中，有20.5%的宮頸錐切術(shù)后妊娠者發(fā)生胎膜早破，而對照組（無宮頸錐切手術(shù)史的同期妊娠女性）的胎膜早破發(fā)生率僅為1.3%（P＜0.001），造成這一結(jié)果可能是因為宮頸病變患者自身的生殖道炎癥易感性高于正常人群[14]，加之宮頸錐切術(shù)破壞了部分正常宮頸細(xì)胞，影響其分泌細(xì)胞因子及抗菌肽，進(jìn)而使宮頸內(nèi)的免疫球蛋白和吞噬細(xì)胞減少，免疫屏障作用顯著削弱[16,32]，而宮頸錐切術(shù)后的修復(fù)相當(dāng)于炎性浸潤的過程，也可能改變宮頸內(nèi)的免疫微環(huán)境，增加感染機(jī)會[15]。Frega等[16]的研究進(jìn)一步證實了宮頸錐切術(shù)后陰道內(nèi)持續(xù)性感染狀態(tài)是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要因素之一，最常見的病原體為白色假絲酵母菌、陰道革蘭菌、B族鏈球菌和支原體。因此對于宮頸錐切術(shù)后患者，感染仍是導(dǎo)致胎膜早破發(fā)生的重要因素，對于有生育要求的患者，術(shù)后應(yīng)注意預(yù)防感染，并在妊娠期嚴(yán)密監(jiān)測。

2.3 宮頸錐切術(shù)與新生兒結(jié)局目前對于宮頸錐切術(shù)是否影響新生兒結(jié)局仍存在爭議，有研究提示宮頸錐切術(shù)可提高胎兒窘迫、圍生期死亡率和低體質(zhì)量兒的發(fā)生率。Ortoft 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常人群，宮頸錐切術(shù)后患者妊娠的圍生期死亡風(fēng)險增加了2.8 倍。孟然等[34]的研究發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)后妊娠者胎兒窘迫的發(fā)生率為18.29%（15/82），明顯高于正常人群（P＜0.05），而低體質(zhì)量兒的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Jin 等[35]通過Meta 分析得出錐切術(shù)后低體質(zhì)量兒的發(fā)生率明顯高于正常人群（110/1 451 vs.55/1 742，RR=2.48，95%CI：1.75～3.51），而圍生兒死亡率和轉(zhuǎn)診至新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）比例與正常孕婦相似。手術(shù)方式亦可影響錐切術(shù)后患者的新生兒結(jié)局，在Guo 等[18]的研究中，CKC 組新生兒體質(zhì)量小于2 500 g 的比例顯著高于對照組（15/36 vs.10/68，P＜0.05），而LEEP 組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Liu 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CKC 組的低體質(zhì)量兒的發(fā)生率均高于LEEP組（10%vs.6%，P=0.04）?？紤]由于宮頸錐切術(shù)提高了早產(chǎn)、流產(chǎn)和胎膜早破等發(fā)生率，進(jìn)而造成新生兒發(fā)育不完善，因此圍生期死亡和低體質(zhì)量兒的發(fā)生風(fēng)險增加[17,36]，以及部分患者因個人宮頸錐切術(shù)史，更易在妊娠及分娩期間產(chǎn)生焦慮心理，可能對胎兒結(jié)局存在一定的影響[11]?？傮w上，宮頸錐切術(shù)對早產(chǎn)和胎膜早破等發(fā)生率的影響，直接影響新生兒的結(jié)局，而胎齡是其中的重要因素，若相關(guān)研究能夠?qū)⑿律鷥旱牟涣冀Y(jié)局按照胎齡進(jìn)一步分組，或更有助于對二者相關(guān)性的判斷。

2.4 宮頸錐切術(shù)與分娩方式宮頸錐切術(shù)史并不是剖宮產(chǎn)的指征，有研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，有宮頸錐切術(shù)史的女性更多以剖宮產(chǎn)的方式終止妊娠[19]，并考慮可能由于宮頸錐切術(shù)導(dǎo)致宮頸延展性差，影響產(chǎn)程進(jìn)展，以及部分患者認(rèn)為宮頸錐切術(shù)史不利于陰道分娩，拒絕行陰道試產(chǎn)，同時部分臨床醫(yī)生考慮患者宮頸錐切術(shù)史，結(jié)合患者臨床情況，放寬剖宮產(chǎn)的指征[37-38]。近年研究表明，宮頸錐切術(shù)患者不必傾向于剖宮產(chǎn)的方式終止妊娠，Kyrgiou 等[36]通過對69 項研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，宮頸錐切術(shù)后患者在分娩方式、產(chǎn)程長短和引產(chǎn)率方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。另有研究顯示宮頸錐切術(shù)后的剖宮產(chǎn)率低于正常人群（15.94%vs.32.41%，P＜0.000 1）[13]。因此，對于存在宮頸錐切術(shù)手術(shù)史的患者，應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下盡可能嘗試陰道分娩。

2.5 宮頸錐切術(shù)后環(huán)扎與妊娠結(jié)局對于有生育要求的患者，錐切術(shù)后是否必要行宮頸環(huán)扎術(shù)，目前仍存在爭議。在Zhang 等[30]的研究中，LEEP 組術(shù)后3個月宮頸平均長度為（2.84±0.44）cm，CKC 組術(shù)后3個月和6 個月宮頸平均長度分別為（2.43±0.43）cm和（2.68±0.41）cm，與未行環(huán)扎術(shù)的患者相比，環(huán)扎術(shù)后患者在錐切術(shù)后12 個月和9 個月的宮頸長度明顯更長，對于宮頸長度＜2.5 cm 的患者，宮頸環(huán)扎術(shù)有效地延長了宮頸長度，防止了宮頸機(jī)能不全。Miyakoshi 等[14]對171 例錐切術(shù)后行宮頸環(huán)扎術(shù)的患者與未行者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)及胎膜早破的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），故認(rèn)為宮頸環(huán)扎術(shù)或許并不能降低錐切術(shù)后患者早產(chǎn)的發(fā)生率。而Wang 等[39]對3 560 例病例的Meta 分析數(shù)據(jù)顯示，錐切術(shù)后的患者中，行預(yù)防性宮頸環(huán)扎的患者早產(chǎn)（RR=1.85，95%CI：1.22～2.80，P=0.004）和胎膜早破（RR=1.5，95%CI：1.17～1.93，P=0.001）發(fā)生率均高于未環(huán)扎組，因此提出錐切術(shù)后預(yù)防性經(jīng)陰道環(huán)扎會增加早產(chǎn)和胎膜早破風(fēng)險的觀點。同樣，在Cho 等[40]的研究中，宮頸錐切術(shù)后行宮頸環(huán)扎術(shù)的女性早產(chǎn)率高于未行環(huán)扎術(shù)者（10.56 vs.4.27，P＜0.01)，多因素回歸分析亦顯示其早產(chǎn)風(fēng)險增加（OR=2.6，95%CI：1.4～4.9）。上述研究結(jié)果的差異由多種因素導(dǎo)致，主要為環(huán)扎部位和時機(jī)的不同，環(huán)扎部位選擇在子宮內(nèi)口處與在子宮峽部以上會帶來不同的影響，環(huán)扎的時機(jī)如選擇在宮頸錐切術(shù)中一并實施，則手術(shù)技術(shù)相對簡單，患者痛苦少，但如術(shù)后病理顯示病灶切緣呈陽性或與切緣緊密相鄰，需拆除環(huán)扎線二次手術(shù)，如在錐切術(shù)后行環(huán)扎術(shù)，由于宮頸縮短和粘連，手術(shù)相對困難，可能影響環(huán)扎效果。綜上，目前關(guān)于錐切術(shù)后是否必要應(yīng)用預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)以預(yù)防不良妊娠結(jié)局的看法尚不統(tǒng)一，相關(guān)研究報道不充足，仍需大樣本研究進(jìn)一步考證。

3 結(jié)語

目前對于宮頸錐切術(shù)對妊娠影響的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一，大多數(shù)的觀點認(rèn)為，宮頸錐切術(shù)對生育能力無明顯影響，但可能會增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破及圍生期死亡等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率和剖宮產(chǎn)率。但由于多數(shù)的研究為回顧性研究，可能存在偏倚和局限，例如術(shù)式的選擇、是否對錐切深度進(jìn)行分組等均是可能影響研究結(jié)果準(zhǔn)確性的因素，而隨著宮頸病變的高發(fā)和年輕化，以及我國三孩政策的普及，改善宮頸錐切術(shù)后的生殖結(jié)局成為重要的課題，因此宮頸錐切術(shù)對于妊娠的影響有待進(jìn)一步的研究和考證。