戚媛媛 韓秀麗 王旗旗 楊祺 王玉明

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析補(bǔ)中益氣湯治療變應(yīng)性鼻炎的作用機(jī)制。方法：通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）篩選得到補(bǔ)中益氣湯的化學(xué)成分和作用靶點(diǎn)，同時(shí)利用GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)獲得與變應(yīng)性鼻炎治療相關(guān)的靶基因，利用Cytoscape3.7.1軟件將所獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行“藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)可視化模型構(gòu)建，使用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建共有靶基因的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（ PPI）網(wǎng)絡(luò)，最后采用R軟件以P<0.05、Q<0.05進(jìn)行關(guān)鍵靶基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG） 功能富集分析。結(jié)果：篩選出補(bǔ)中益氣湯有效活性成分172個(gè)，其治療變應(yīng)性鼻炎的機(jī)制可能與IL6、VEGFA、JUN、MMP9、MMP2等核心靶蛋白密切相關(guān)，推測(cè)其主要通過(guò)參與IL-17、TNF、HIF-1、Toll樣受體、PI3K-AKT、核因子κB、MAPK、Th1和Th2細(xì)胞分化、JAK-STAT等信號(hào)通路干預(yù)調(diào)控變應(yīng)性鼻炎。結(jié)論：本研究揭示了補(bǔ)中益氣湯治療變應(yīng)性鼻炎多基因、多靶點(diǎn)、多通路的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制，從整體角度闡述了中醫(yī)藥有效的作用機(jī)制，為下一步實(shí)驗(yàn)研究提供分子層面的思路。

關(guān)鍵詞 補(bǔ)中益氣湯;變應(yīng)性鼻炎;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);藥物活性成分;靶點(diǎn);網(wǎng)絡(luò)可視化模型;蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò);通路富集分析

Abstract Objective：To study the mechanism of Buzhong Yiqi Decoction in the treatment of allergic rhinitis based on network pharmacology.Methods：The chemical components and targets of Buzhong Yiqi Decoction were screened according to the traditional Chinese medicine system pharmacology database and analysis platform（TCMSP） database platform.Meanwhile，gene card database was used to obtain the target genes related to the treatment of allergic rhinitis.The network visualization model of drugs，components，diseases and targets was built by using the software of Cytoscape 3.7.1.The PPI network of protein interaction of common target genes was constructed by using STRING database.Finally，the function enrichment analysis of key target genes GO and KEGG was carried out by using R software（P<0.05） Q<0.05 was for functional enrichment analysis of key target genes GO and KEGG.Results：A total of 172 active components of Buzhongyiqi Decoction were screened out.The mechanism of its treatment of allergic rhinitis may be closely related to IL6，VEGFA，JUN，MMP9，MMP2 and other core targets.It is speculated that it mainly participated in the regulation of allergic rhinitis through signal pathways such as IL-17，TNF，HIF-1，Toll like receptor，PI3K-AKT，NF-κB，MAPK，Th1 and Th2 cell differentiation，JAK-STAT etc.Conclusion：This study reveals the network regulation mechanism of Buzhong Yiqi Decoction in the treatment of allergic rhinitis，and explains the effective mechanism of TCM from a holistic perspective，and provide molecular thinking for the next step of experimental research.

Keywords Buzhong Yiqi Decoction; Allergic Rhinitis; Network Pharmacology; Pharmaceutical Active Ingredients; Target; Network Visualization Model; PPI Network; Pathway Enrichment Analysis

中圖分類號(hào)：R276.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.005

變應(yīng)性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）又稱變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，是特應(yīng)性個(gè)體接觸變應(yīng)原后導(dǎo)致的包含IgE介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的釋放和多種免疫活性細(xì)胞、細(xì)胞因子參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病。本病為耳鼻咽喉科常見疾病之一，據(jù)WHO公布數(shù)據(jù)，目前全世界有近6億變應(yīng)性鼻炎患者，且隨著國(guó)家工業(yè)化程度的提高而呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢(shì)[1]。在美國(guó)2015變應(yīng)性鼻炎臨床指南中，強(qiáng)推薦的藥物為鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素和第二代口服抗組胺藥，但均存在以緩解癥狀為主而難以根治的局限性[2]。中醫(yī)基于整體觀和辨證論治的診療思路，采用中藥復(fù)方治療的手段，在臨床上取得了顯著的療效。

補(bǔ)中益氣湯出自金代李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，具有健脾益氣，升陽(yáng)舉陷之功效，其藥物組成包括：黃芪、白術(shù)、陳皮、升麻、柴胡、人參、甘草、當(dāng)歸。肺、脾、腎虧虛是變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的重要內(nèi)因，而其中脾虛這一證型發(fā)病率相對(duì)最高[3]?，F(xiàn)代研究表明[4]，補(bǔ)中益氣湯有調(diào)節(jié)脾、胃、腸功能，調(diào)節(jié)免疫功能、抗過(guò)敏及調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)等作用，臨床上廣泛運(yùn)用于AR治療且療效確切，強(qiáng)調(diào)其藥理學(xué)研究有利于進(jìn)一步充實(shí)完善中醫(yī)理論，使其在指導(dǎo)AR治療方面有據(jù)可循。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，通過(guò)對(duì)生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科[5]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)對(duì)信號(hào)通路的多途徑調(diào)節(jié)，可以從多途徑、多成分、多靶點(diǎn)的角度闡明中藥研究的基礎(chǔ)理論，并結(jié)合分子功能、生物學(xué)過(guò)程分析，對(duì)分子層面的作用機(jī)制進(jìn)行解釋，為中藥現(xiàn)代化研究提供了全新的思路。本研究擬通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析補(bǔ)中益氣湯對(duì)AR的治療作用及其作用機(jī)制，為補(bǔ)中益氣湯對(duì)AR的治療提供細(xì)胞分子層面的參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 藥物成分及其作用靶點(diǎn)篩選 在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）中檢索補(bǔ)中益氣湯中的藥物，并結(jié)合文獻(xiàn)收集藥物的化學(xué)成分及靶點(diǎn)信息。口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）和類藥性（Drug Likeness，DL）是評(píng)價(jià)一個(gè)化合物是否可以發(fā)展成為一個(gè)藥物的重要指標(biāo)[6-7]。根據(jù)相關(guān)研究，本研究選取同時(shí)滿足OB≥30%、DL≥0.18的化學(xué)成分作為候選活性成分，并使用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)，將靶點(diǎn)名稱進(jìn)行矯正統(tǒng)一。對(duì)白術(shù)、柴胡、陳皮、當(dāng)歸、甘草、黃芪、人參、升麻的有效成分進(jìn)行篩選，結(jié)合文獻(xiàn)[8-11]補(bǔ)充納入白術(shù)中的白術(shù)內(nèi)酯，柴胡中的柴胡皂苷A、柴胡皂苷D，陳皮中的橙皮苷，當(dāng)歸中的阿魏酸，甘草中的18β-甘草次酸。

1.2 AR作用靶點(diǎn)篩選 基于GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.genecards.org/）包含治療疾病相關(guān)的基因的信息與蛋白質(zhì)靶標(biāo)，使用GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)以“Allergic Rhinitis”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，獲得AR相關(guān)的作用靶點(diǎn)。

1.3 藥物-疾病共同靶點(diǎn)的篩選 于Venny2.1在線軟件作圖工具平臺(tái)分別錄入補(bǔ)中益氣湯與AR的靶點(diǎn)，將二者比較取交集，并繪制韋恩圖，得到藥物與疾病的共同靶點(diǎn)。

1.4 網(wǎng)絡(luò)可視化模型的構(gòu)建及分析 利用Cytoscape3.7.1軟件，構(gòu)建“藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，基于可視化模型相關(guān)網(wǎng)絡(luò)特征值數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)分析。

1.5 構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò) 將所得藥物-疾病共同靶點(diǎn)輸入到STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/）中進(jìn)行檢索，選取置信度（minimum required interaction score）>0.4，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，并根據(jù)蛋白之間的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行排序。在Venny 2.1在線軟件作圖工具平臺(tái)上輸入233個(gè)藥物靶點(diǎn)、1 404個(gè)疾病靶點(diǎn)，繪制韋恩圖。將補(bǔ)中益氣湯中172個(gè)潛在活性成分與109個(gè)藥物-疾病共同靶點(diǎn)輸入Cytoscape軟件中，刪除與靶點(diǎn)無(wú)交集的成分，繪制出“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖。在STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中錄入上述109個(gè)共同靶點(diǎn)，將物種（Organizm）設(shè)置為人類（Homosapiens），分析得到PPI網(wǎng)絡(luò)。

1.6 通路富集分析 在R軟件安裝Bioconductor軟件包“org.Hs.eg.db”并運(yùn)行，將藥物-疾病共同靶點(diǎn)轉(zhuǎn)換成entrezID。然后于R軟件安裝“ClusterProfiler”包，根據(jù)已轉(zhuǎn)換的entrezID，以P<0.05、Q<0.05進(jìn)行關(guān)鍵靶基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）功能富集分析，以探索補(bǔ)中益氣湯治療AR的潛在生物學(xué)效益，并將結(jié)果以條形圖的形式輸出。

2 結(jié)果

2.1 補(bǔ)中益氣湯活性成分及藥物靶點(diǎn) 共得到有效活性成分172個(gè)，共篩選出233個(gè)藥物靶點(diǎn)。

2.2 AR相關(guān)靶標(biāo)獲得 以“Allergic Rhinitis”為關(guān)鍵詞在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，獲得AR相關(guān)靶點(diǎn)1 404個(gè)。

2.3 藥物-疾病共同靶點(diǎn)獲得 在Venny2.1在線軟件作圖工具平臺(tái)上輸入233個(gè)藥物靶點(diǎn)、1 404個(gè)疾病靶點(diǎn)，繪制韋恩圖，二者取交集后獲得藥物-疾病共同靶點(diǎn)109個(gè)。見圖1。

2.4 藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病 將補(bǔ)中益氣湯中172個(gè)潛在活性成分與109個(gè)藥物-疾病共同靶點(diǎn)輸入Cytoscape軟件中，刪除與靶點(diǎn)無(wú)交集的成分，繪制出“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖。見圖2。圖2中紫色代表藥物，藍(lán)色代表補(bǔ)中益氣湯中的133種活性成分（39個(gè)活性成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)無(wú)交集，刪除），綠色代表109個(gè)共同靶點(diǎn)，紅色代表疾病。Degree值越大說(shuō)明該成分在治療AR中發(fā)揮越顯著的作用，根據(jù)Degree值篩選出排名前10的活性成分，用于補(bǔ)中益氣湯的潛在藥效成分以進(jìn)一步研究。見表1。

2.5 藥物-疾病共同靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò) 在STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中錄入上述109個(gè)共同靶點(diǎn)，將物種（Organizm）設(shè)置為人類（Homosapiens），分析得到蛋白相互作用的PPI網(wǎng)絡(luò)。圖3中每條邊代表蛋白與蛋白之間的相互作用關(guān)系，線條越多代表關(guān)聯(lián)度越大，則提示該靶點(diǎn)在AR治療中越起到核心的作用，將得到PPI圖中的靶點(diǎn)進(jìn)行排序，篩選預(yù)測(cè)核心靶點(diǎn)，排名前30見圖4。

2.6 GO和KEGG富集分析 將109個(gè)共同靶點(diǎn)經(jīng)R語(yǔ)言運(yùn)行后GO分析選取生物學(xué)過(guò)程。GO結(jié)果顯示，交集基因集合共富集至2 111條生物學(xué)過(guò)程通路中，主要包括脂多糖反應(yīng)、細(xì)菌源性分子反應(yīng)、抗生素反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等。見圖5。將109個(gè)共同靶點(diǎn)經(jīng)R語(yǔ)言運(yùn)行后共得到166條KEGG通路，前20的結(jié)果形成KEGG功能富集的條形圖。P代表富集的顯著性，顏色越紅則顯著性越高。結(jié)果顯示共同靶點(diǎn)主要富集于IL-17、TNF、HIF-1、Toll樣受體、PI3K-AKT、核因子κB、MAPK、Th1和Th2細(xì)胞分化、JAK-STAT等信號(hào)通路，提示核心靶點(diǎn)有可能由此參與調(diào)控AR進(jìn)程。見圖6。

3 討論

變應(yīng)性鼻炎屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”的范疇，多因于臟腑虛損、正氣虧虛、衛(wèi)表不固所致，其中脾胃虛弱、衛(wèi)表不固是發(fā)病之關(guān)鍵。補(bǔ)中益氣湯具有健脾益氣、升陽(yáng)舉陷、甘溫除熱之良效，以其精妙獨(dú)到的組方規(guī)律在臨床廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病。本方治療鼻鼽通過(guò)重用黃芪、人參等補(bǔ)氣溫中之品，配伍以升提陽(yáng)氣、益氣祛風(fēng)的藥物，從而達(dá)到和利陽(yáng)氣、宣通鼻竅、驅(qū)邪扶正的效果。另根據(jù)中醫(yī)五行相生相克的理論，鼻為肺之竅，肺屬金，脾胃屬土，土為金之母?！妒颐劁洝吩疲骸爸畏沃?，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金?！薄峨y經(jīng)》有云：“虛則補(bǔ)其母，實(shí)則瀉其子?！被诒趋⑽柑摀p的病機(jī)和五行生克理論，補(bǔ)中益氣湯以培土生金之法補(bǔ)肺健脾，使得肺氣調(diào)和，則鼻竅通利。

本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)手段，闡述補(bǔ)中益氣湯治療AR的分子作用機(jī)制，從微觀角度解釋中藥復(fù)方作用機(jī)制。在藥物活性成分篩選中，我們預(yù)測(cè)槲皮素、山柰酚、異鼠李素、β-谷甾醇等在治療AR中可能發(fā)揮重要作用。槲皮素、異鼠李素以及柚皮素同屬黃酮類化合物，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤、抗氧化以及抗過(guò)敏等多種藥理作用。Maatouk等[12]將柚皮素進(jìn)行熱處理后發(fā)現(xiàn)，小鼠T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用得到抑制，而NK細(xì)胞殺傷活性顯著提高。馮欣欣等[13]通過(guò)酸性非特異性酯酶染色法檢測(cè)到，一定劑量的沙棘黃酮可以提高外周血ANAE陽(yáng)性淋巴細(xì)胞數(shù)和D-半乳糖致衰老大鼠白細(xì)胞數(shù)，從而起到增強(qiáng)免疫的作用。此外，黃酮類化合物還能夠通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬活性，阻礙抑制樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells，DC）活化途徑參與調(diào)控細(xì)胞免疫[14]。研究者利用大鼠進(jìn)行AR造模發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以有效改善AR大鼠鼻黏膜的炎癥，其作用機(jī)制在于動(dòng)態(tài)平衡變應(yīng)性鼻炎Th1/Th2細(xì)胞因子比率，抑制肥大細(xì)胞組胺釋放，拮抗IL-4、IL-5的一系列炎癥趨化作用，從而減輕黏膜水腫和血管擴(kuò)張[15]。在AR進(jìn)程中，白三烯B4會(huì)引起炎癥部位白細(xì)胞的聚集，增強(qiáng)炎癥反應(yīng);腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化;前列腺素E2（PGE2）具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，能夠通過(guò)提高血管通透性以增加其他炎癥介質(zhì)的致炎效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，山柰酚可以同時(shí)抑制白三烯B4、TNF-α的釋放;β-谷甾醇對(duì)IgE介導(dǎo)RBL-2H3細(xì)胞PGE2的釋放具有較強(qiáng)抑制作用[16]。由此可見，這些活性化合物通過(guò)抑制血管通透性增加，干預(yù)炎癥介質(zhì)致炎效應(yīng)等作用，發(fā)揮治療AR的藥效。AR的發(fā)病機(jī)制與遺傳性相關(guān)的因素占33%～75%，因此，探索遺傳基因與變應(yīng)性鼻炎易感性之間的聯(lián)系具有指導(dǎo)性意義[17]。我們通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)分析觀察到，IL-6、VEGFA、JUN、MMP9、MMP2等可能是參與調(diào)控AR的核心靶蛋白。目前大量研究已證實(shí)，IL-6作為一種炎癥介質(zhì)，在參與變應(yīng)性鼻炎的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用，能夠促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖。在炎癥反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，IL-6還能夠激活炎癥細(xì)胞，使其發(fā)生聚集并釋放炎癥介質(zhì);此外，IL-6的基因多態(tài)性也是多種免疫相關(guān)疾病的易感基因[18]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）是PDGF/VEGF生長(zhǎng)因子家族的成員，VEGF與組織重塑和呼吸系統(tǒng)變應(yīng)性炎癥反應(yīng)有著密切的聯(lián)系。VEGF水平上升會(huì)使血管通透性升高，從而使血管外間隙滲入大量炎癥介質(zhì)、血漿蛋白與炎癥細(xì)胞[19]，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重。基于VEGFA的靶向組織重塑也成為了一種全新的治療方向。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在AR患者鼻黏膜中，MMP-2、MMP-9的表達(dá)顯著增加，其中MMP-9和肥大細(xì)胞之間具有強(qiáng)相關(guān)性，提示MMPs可能有助于炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞等向變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜的遷移，證實(shí)了在變應(yīng)性鼻炎的形成中MMPs起到了積極的促進(jìn)作用[20]。

通過(guò)KEGG富集分析顯示，上述核心靶蛋白主要富集于IL-17、TNF、HIF-1、Toll樣受體、PI3K-AKT、核因子κB、MAPK、Th1和Th2細(xì)胞分化、JAK-STAT等信號(hào)通路，提示復(fù)方活性成分很可能通過(guò)以上途徑完成疾病進(jìn)程的干預(yù)。白細(xì)胞介素-17（IL-17）是由Th17產(chǎn)生的細(xì)胞因子。研究指出，Th17參與宿主防御、自身免疫以及過(guò)敏反應(yīng)急性期中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)過(guò)程，具有強(qiáng)烈致炎效應(yīng);而IL-17則有助于誘導(dǎo)變應(yīng)原特異性Th2細(xì)胞活化、嗜酸性粒細(xì)胞積累和血清IgE產(chǎn)生;由此可見，IL-17對(duì)Th2驅(qū)動(dòng)的過(guò)敏免疫反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用[21]。Amin等[22]采用ECLIA實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AR患者血清中的IL-17水平顯著高于健康人群，并且能夠促進(jìn)人B細(xì)胞IgE的產(chǎn)生，提出高血清IL-17水平可能與鼻腔炎癥有關(guān)，因此靶向IL-17（或增強(qiáng)對(duì)抑制性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)）可能是一種治療AR的有效方法。Toll樣受體（TLRs）是一種天然免疫受體，主要在細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)小泡中表達(dá)，這種天然免疫受體廣泛識(shí)別具有相似特征的配體，即病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），隨后可以參與識(shí)別多種病原體/變應(yīng)原，也可以參與誘導(dǎo)免疫相關(guān)疾病[23]。TLR3、7、8是識(shí)別單鏈和雙鏈RNA的最重要受體，通過(guò)不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激活促炎轉(zhuǎn)錄因子，基于先天免疫反應(yīng)在人類促炎性疾病中的關(guān)鍵作用，可以推測(cè)TLR3、7、8可能在過(guò)敏性鼻炎的誘導(dǎo)和進(jìn)展中意義重大，它們有理由被認(rèn)為是分子治療的未來(lái)靶點(diǎn)[24-26]。HIF-1α是髓樣細(xì)胞觸發(fā)炎癥的內(nèi)源性必需物，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，它能夠通過(guò)細(xì)胞自發(fā)的核因子κB活化促進(jìn)上皮炎癥，直接介導(dǎo)iNOS和VEGF的轉(zhuǎn)錄以誘導(dǎo)血管通透性增加和炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α拮抗劑（YC-1）在變應(yīng)性鼻炎和哮喘綜合征（CARAS）的治療中起到積極作用，它能夠減少肺和鼻黏膜中OVA誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制核因子κB和PPARα等多種炎癥激活途徑，證明HIF-1α與呼吸道變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，提出HIF-1α通路可能是AR有希望的治療靶點(diǎn)[27-28]。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方式，通過(guò)多角度、多學(xué)科聯(lián)合，整合了大量的生物學(xué)信息，巧妙運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)模型具象化體現(xiàn)中藥復(fù)方生物效用機(jī)制，為AR關(guān)鍵靶點(diǎn)、信號(hào)通路的后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究帶來(lái)全新展望?？紤]到目前尚存在數(shù)據(jù)庫(kù)不夠全面，中藥炮制過(guò)程中活性成分定位不夠明確等局限性，復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究征途依然既艱苦、復(fù)雜又漫長(zhǎng)，未來(lái)仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

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（2020-05-21收稿 責(zé)任編輯：張樂(lè)杰）