褚玉瑩,王 雪,戴紅良

褚玉瑩,王雪,戴紅良,錦州醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院 遼寧省錦州市 121001

0 引言

肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)系由肝功能不全和/或門體分流引起的一系列輕重程度不等的非特異性神經(jīng)精神異常綜合征.程度較輕的HE常無明顯臨床癥狀,只有通過神經(jīng)心理測(cè)試識(shí)別; HE程度嚴(yán)重時(shí)則可能出現(xiàn)肝昏迷和死亡,嚴(yán)重影響了患者本人及其照顧者的生活質(zhì)量[1].

HE依據(jù)患者基礎(chǔ)肝病類型、臨床表現(xiàn)、疾病時(shí)程和誘因的不同,目前主要?jiǎng)澐譃锳、B、C三種類型.其中A型發(fā)生于急性肝衰竭基礎(chǔ)之上,在無明顯誘因的情況下,患者可由輕度意識(shí)錯(cuò)亂迅速陷入深度昏迷或死亡.腦水腫、顱內(nèi)高壓和腦疝是該類型HE的主要病理改變.B型患者無明顯肝功能障礙,系由門體分流所致.C型HE出現(xiàn)于肝硬化基礎(chǔ)之上,是目前臨床上最為常見的HE類型,患者可出現(xiàn)多種非特異性的神經(jīng)精神異常表現(xiàn)[2-4].事實(shí)上,繼發(fā)于慢性肝病HE臨床表現(xiàn)具有連續(xù)、動(dòng)態(tài)變化的特征,由輕到重可能表現(xiàn)為輕微型HE(minimal MHE)、顯性HE(overt hepatic encephalopathy,OHE)或肝昏迷.據(jù)統(tǒng)計(jì),高達(dá)40%的肝硬化病人會(huì)發(fā)生至少一次OHE[1],而最新一項(xiàng)研究顯示MHE在肝硬化患者中的發(fā)生率可達(dá)59.7%[5].

HE是導(dǎo)致終末期肝病患者死亡的主要原因之一,早期識(shí)別、及時(shí)治療對(duì)于HE對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義.目前,對(duì)于HE患者的治療強(qiáng)調(diào)遵循及時(shí)清除誘因、盡快糾正患者精神神經(jīng)異常、一級(jí)及二級(jí)預(yù)防的原則.在遵循上述原則的基礎(chǔ)上,臨床上對(duì)HE治療的手段包括藥物治療、營(yíng)養(yǎng)支持、人工肝治療、肝移植等.鑒于藥物治療在HE治療中重要地位,本文就近年來HE藥物治療領(lǐng)域所取得的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述和評(píng)價(jià),旨在為該癥的臨床治療,尤其是其藥物治療提供參考.

1 HE發(fā)病機(jī)制概況

HE的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,迄今尚未完全闡明.到目前為止,關(guān)于HE發(fā)病機(jī)制,最為核心的仍然是氨中毒學(xué)說[6].腦內(nèi)氨濃度的大幅增加是HE的一個(gè)重要病理生理特點(diǎn)[7].人體循環(huán)中的氨主要來源于腸道細(xì)菌對(duì)蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)氨作用,功能正常的肝臟可以通過尿素循環(huán),維持血氨濃度在一個(gè)較低的水平35-50 μmol/L.而在肝硬化和(或)門體分流存在時(shí),遂導(dǎo)致血氨濃度的大幅度異常增高.升高的血氨可通過自由擴(kuò)散(以NH3形式)或借助水通道蛋白、氨轉(zhuǎn)運(yùn)體、K+通道及共轉(zhuǎn)運(yùn)體(以NH4+形式)等方式進(jìn)入腦組織細(xì)胞,造成一系列的神經(jīng)精神損害.目前研究發(fā)現(xiàn)高濃度氨主要是損害星形膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能,其損傷機(jī)制主要包括誘導(dǎo)細(xì)胞水腫、炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能異常、細(xì)胞生物能學(xué)異常、pH值改變、膜電位改變等[8-10].此外,腦內(nèi)高濃度氨亦可改變神經(jīng)傳遞過程,引起神經(jīng)系統(tǒng)的異常.最新的觀點(diǎn)認(rèn)為,HE的發(fā)生發(fā)展可能與高氨血癥和炎癥介質(zhì)協(xié)同促進(jìn)腦功能障礙密切相關(guān).除此之外,γ-氨基丁酸學(xué)說、血漿氨基酸失衡學(xué)說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、腦內(nèi)錳過載學(xué)說等也都得到了相關(guān)證據(jù)的支持[11,12].

2 HE治療藥物

基于目前對(duì)于HE發(fā)病機(jī)制的理解,HE的藥物治療采用的是以降氨為主,輔以神經(jīng)系統(tǒng)改善的策略.同時(shí),隨著近年來對(duì)于氨誘導(dǎo)腦細(xì)胞損傷機(jī)理的揭示,研究人員又發(fā)現(xiàn)了一些新的HE治療靶點(diǎn)和相關(guān)藥物.本文也將從降氨、神經(jīng)系統(tǒng)改善、干預(yù)氨毒性靶點(diǎn)三個(gè)方面,對(duì)于目前HE治療藥物的進(jìn)展做一總結(jié).

2.1 降氨藥物

2.1.1 腸道不吸收雙糖:目前在臨床上,腸道不吸收雙糖主要應(yīng)用乳果糖、乳糖醇、拉克替醇等藥物.乳果糖(lactulose)的組成成分為半乳糖與果糖,屬人工合成的雙糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-果糖),亦是目前HE治療的一線藥物[1].乳果糖可口服和保留灌腸治療.該藥經(jīng)口服后,可在腸道被分解為乳酸和醋酸.這兩種物質(zhì)使腸道環(huán)境酸化,不利于氨的產(chǎn)生和吸收.此外,乳果糖還具有導(dǎo)瀉功能,促進(jìn)氨排出體內(nèi),并可防治自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎.乳果糖還可改善MHE患者的預(yù)后,提高其生活質(zhì)量.乳果糖對(duì)肝硬化HE患者還表現(xiàn)出強(qiáng)大的預(yù)防OHE發(fā)展的效應(yīng).長(zhǎng)期用藥可最大限度預(yù)防HE的再次發(fā)作.乳果糖的不良反應(yīng)主要包括惡心、厭食、腹部絞痛、腹瀉、腹脹等.但總的來說,這些不良反應(yīng)少且不嚴(yán)重,且多數(shù)為一過性,可通過調(diào)整藥物劑量將其降至最低.加之其治療優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)勝于其不良反應(yīng),故目前仍是HE治療的主要和基礎(chǔ)性藥物[13].對(duì)乳果糖不耐受的患者可應(yīng)用乳糖醇或其他降血氨藥物,隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)顯示乳果糖和乳糖醇具有相似療效[14].除此之外,在治療HE的療效上,拉克替醇也可替代乳果糖,并且拉克替醇還可長(zhǎng)期用于行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)治療的肝硬化患者,以預(yù)防其HE的發(fā)作[15].

2.1.2 腸道非吸收抗生素:腸道非吸收抗生素可減少腸道產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量,降低腸道內(nèi)氨的形成與吸收.新霉素、甲硝唑、萬古霉素和巴龍霉素等抗菌藥物過去都曾一度用于HE的治療.臨床實(shí)踐顯示這些藥物的臨床效果不佳,而不良反應(yīng)嚴(yán)重,目前已很少使用.目前臨床上用于HE治療的抗生素主要是利福昔明,可用于對(duì)乳果糖不耐受患者的替代治療,或作為HE的二線藥物使用[16].利福昔明是利福霉素的衍生物,其生物利用度＜0.4%,對(duì)革蘭氏陽性和陰性的需氧和厭氧菌均有效[17].此外,綜合考慮藥效和價(jià)格兩方面因素,目前主張利福昔明與乳果糖的聯(lián)合使用.與單用乳果糖相比,二者聯(lián)合能增強(qiáng)療效,降低死亡率[18,19].

2.1.3 L-鳥氨酸L-門冬氨酸:L-鳥氨酸L-門冬氨酸(l-ornithine-l-aspartate,LOLA) 是由鳥氨酸和門冬氨酸構(gòu)成的穩(wěn)定鹽.LOLA可通過刺激肝臟尿素循環(huán)和骨骼肌谷氨酰胺合成,促進(jìn)氨的代謝清除,明顯降低空腹及餐后血氨,目前已批準(zhǔn)用于高氨血癥的治療[20].LOLA可單獨(dú)應(yīng)用,亦可與乳果糖聯(lián)合應(yīng)用,能改善患者HE分級(jí)和神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果,縮短OHE患者的住院時(shí)間,提高其生命質(zhì)量,主要用于對(duì)HE的替代治療或?qū)o反應(yīng)患者的常規(guī)治療[21,22].盡管LOLA最初會(huì)降低血氨水平,但其治療的劑量和給藥的持續(xù)時(shí)間,需要進(jìn)一步研究[23].

2.1.4 微生態(tài)制劑:微生態(tài)制劑可以通過調(diào)整腸道菌群,降低腸道細(xì)菌脲酶的活性,從而減少氨的吸收生成,其中益生菌是最具代表性的微生態(tài)制劑.Sharma等[24]發(fā)現(xiàn)益生菌能有效降低血氨水平,并改善心理測(cè)驗(yàn)結(jié)果.在改善MHE和預(yù)防OHE方面,益生菌和乳果糖具有相似功效,但對(duì)死亡率無明顯影響[25].益生菌治療HE的作用尚不確切,因現(xiàn)有的證據(jù)質(zhì)量低,需要更多的試驗(yàn)以明確其療效和安全性.

2.1.5 糞便菌群移植:肝硬化病人傾向于發(fā)生腸道菌群失調(diào),有益菌(如毛螺菌科和瘤胃菌科)的水平會(huì)降低,而病原菌(如腸桿菌科和鏈球菌科)的水平會(huì)升高.除了使用微生態(tài)制劑外,糞便菌群移植是改善腸道菌群,調(diào)節(jié)血氨水平的另一有效策略.研究顯示,糞便菌群移植可降低肝硬化復(fù)發(fā)性肝硬化患者的住院率和改善認(rèn)知功能[26].其在預(yù)防HE的長(zhǎng)期復(fù)發(fā)方面可能是安全的,但是需要更大樣本量,更長(zhǎng)時(shí)間的進(jìn)一步研究來證實(shí)其療效[27].

2.1.6 乙酰左旋肉堿:乙酰左旋肉堿(acetyl-l-carnitine,ALC)是左旋肉堿的一種內(nèi)源性酯,具有降低血氨和腦氨的生物活性.ACL能夠穿過血腦屏障,其乙?；捎糜诰€粒體脂肪酸氧化.同時(shí),ALC也參與合成膜磷脂,為星形膠質(zhì)細(xì)胞提供能量,從而為周圍神經(jīng)元提供代謝支持[28].之前有研究表明,左旋肉堿可降低肝硬化患者的血漿氨水平,改善認(rèn)知功能[29].而最近一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,與安慰劑相比,ALC能有效降低血氨水平,提高血清白蛋白水平,并對(duì)MHE患者顯示出很好的治療效果[30].由于現(xiàn)有證據(jù)中存在設(shè)計(jì)和執(zhí)行中的缺陷導(dǎo)致研究質(zhì)量低,研究人員需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來評(píng)估其安全性和耐受性.

2.1.7 苯甲酸鈉:因腎臟對(duì)氨的清除能力低下,苯甲酸鈉通過與甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸,從而促進(jìn)氨的排出.當(dāng)苯甲酸鹽與甘氨酸結(jié)合時(shí),每摩爾苯甲酸鹽可去除1摩爾氮.目前關(guān)于苯甲酸鈉的應(yīng)用情況的數(shù)據(jù)還比較缺乏.一項(xiàng)旨在比較苯甲酸鈉與乳果糖療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究顯示,80%對(duì)乳果糖無效的HE患者對(duì)苯甲酸鈉仍然有效[31,32].

2.1.8 苯丁酸甘油酯:苯丁酸甘油酯(glycerol phenylbutyrate,GPB)以苯乙酰谷氨酰胺的形式清除體內(nèi)蓄積的氨.GPB組的病人血漿氨水平明顯低于安慰劑組.患者GPB耐受性良好,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用.GPB對(duì)肝硬化和復(fù)發(fā)性HE均有效[33].GBP還可降低患者的HE住院風(fēng)險(xiǎn)和延長(zhǎng)初次HE發(fā)生的時(shí)間,并減少HE的總發(fā)生率[34].因此,GPB作為一種潛在的治療方法需要進(jìn)一步研究.

2.1.9 球形碳AST-120:AST-120是供口服應(yīng)用的工程碳微球,可以從胃腸道吸收氨及其它有機(jī)物質(zhì).AST-120能有效地去除血液中產(chǎn)生的氨,從而減輕腦水腫,但對(duì)全身氧化應(yīng)激沒有影響[35].需要指出的是,盡管AST-120有效降低血氨水平,但未發(fā)現(xiàn)其能顯著改善患者認(rèn)知功能[36].尚需更多研究,以評(píng)估其對(duì)晚期肝病患者HE預(yù)后的影響.

2.1.10 甘露醇:作為一種緩瀉劑,甘露醇進(jìn)入腸道后,刺激腸蠕動(dòng),減少氨在腸道滯留時(shí)間,從而減少氨的吸收.同時(shí)甘露醇還可以酸化腸道環(huán)境,減少氨的產(chǎn)生和吸收.此外,甘露醇還具有透析作用,通過血管膜來濾過血中有害或有毒物質(zhì).研究顯示,其對(duì)慢性肝病導(dǎo)致的HE效果很好,且不良反應(yīng)少[37].目前尚缺乏其對(duì)MHE療效的研究證據(jù).

2.1.11 聚乙二醇:聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)通常用于患者慢性便秘的治療以及腸鏡檢查前腸道準(zhǔn)備常用的瀉劑.PEG能夠促進(jìn)糞便的排出,清除氨及內(nèi)毒素等有害物質(zhì).一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明,與乳果糖組相比,PEG組顯著縮短住院時(shí)間,改善患者的生活質(zhì)量[38].有研究顯示,PEG可能優(yōu)于乳果糖治療肝硬化急性HE住院患者[39].對(duì)于PEG能否替代乳果糖治療HE,尚需進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證.

2.1.12 中醫(yī)中藥:中醫(yī)應(yīng)用“通腑開竅法”用于輕微型肝性腦病,不但治療有效,而且還可有效預(yù)防其發(fā)生[40].它的作用機(jī)制可能與控制腸道產(chǎn)氨細(xì)菌數(shù)量、清除氨并使毒素加快排出、改善肝功能有關(guān).臨床中藥治療HE中,含大黃煎劑保留灌腸能降低血氨和清除血清內(nèi)毒素,對(duì)改善肝功能具有良好效果.針刺十三鬼穴結(jié)合西醫(yī)治療有利于降低血氨濃度,保護(hù)肝細(xì)胞[41].此外,最近研制出的八寶丹具降血氨活性,可防治慢性和急性肝病引起的肝性腦病[42].雖然中醫(yī)臨床療效研究有所進(jìn)展,但目前臨床仍缺乏系統(tǒng)的中醫(yī)治療方案.

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)改善藥物

2.2.1 支鏈氨基酸:肝硬化發(fā)生時(shí),血漿氨基酸總體失衡.亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等支鏈氨基酸(branched chain amino acids,BCAAs)水平降低,而芳香族氨基酸(aromatic amino acids,AAAs)增加.AAAs比例過高時(shí)可抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì),導(dǎo)致HE神經(jīng)行為的發(fā)生.Okada等[43]發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸對(duì)改善肝性腦病的預(yù)后和降低死亡率具有良好效果.最近的臨床研究BCAAs對(duì)傳統(tǒng)藥物無效的HE患者也顯示出了相對(duì)較好的效果[44].同時(shí),證據(jù)顯示BCAAs只有口服時(shí)才有效,而靜脈應(yīng)用無效[1].此外,支鏈氨基酸(BCAAs)的代謝可導(dǎo)致谷氨酰胺合成酶活性增加,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,抑制骨骼肌蛋白水解,從而支持谷氨酰胺形成和隨后的氨解毒[45].合生元和BCAAs的聯(lián)合治療可改善認(rèn)知功能,代表一種安全有效的HE治療手段[46],但需要更多的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)果.

2.2.2 納絡(luò)酮:HE患者血漿中β-內(nèi)啡肽(β-endorhin,β-EP)含量增高,其與HE的發(fā)生關(guān)系密切.β-EP可通過與大腦阿片受體結(jié)合,抑制大腦皮層血液循環(huán),損傷腦功能.而阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮可通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合阿片受體抑制β-EP導(dǎo)致的HE腦功能障礙,消除HE中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制.此外,納洛酮可改善大腦代謝,增加腦血流量,促進(jìn)意識(shí)恢復(fù).研究顯示,LOLA與納絡(luò)酮聯(lián)合使用治療HE患者時(shí),可顯著改善患者血氨水平、肝細(xì)胞功能及神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分[47].最新研究認(rèn)為納絡(luò)酮雖具改善HE的潛力,但由于目前報(bào)道的數(shù)據(jù)有限,其實(shí)際有效性有待進(jìn)一步證實(shí)[48].

2.2.3 丙泊酚:丙泊酚是目前最常用的短效靜脈鎮(zhèn)靜藥物,具有良好的鎮(zhèn)靜、催眠效果.對(duì)于處于代償期或失代償期的肝硬化患者,單用異丙酚可能都是最佳的鎮(zhèn)靜策略,而且不會(huì)加重隱性或顯性HE[49].丙泊酚較咪達(dá)唑侖更能加快患者認(rèn)知功能的恢復(fù)[50].

2.2.4 苯二氮?類鎮(zhèn)靜藥:HE患者通常有鎮(zhèn)靜催眠藥或止疼藥物使用史,而這些藥物可以誘發(fā)HE.氟馬西尼是一種苯二氮?類受體拮抗劑,能有效緩解苯二氮?類藥物對(duì)中樞系統(tǒng)的抑制作用.隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示,氟馬西尼可短期改善HE,但沒有證據(jù)表明其對(duì)HE的恢復(fù)和生存率有效[51].但研究人員尚需通過一系列高質(zhì)量的研究來確認(rèn)氟馬西尼的臨床療效,目前并不推薦常規(guī)使用.

2.2.5 GABAA受體甾體拮抗劑:GABA屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì),HE的病理生理過程與GABA能張力的增加有關(guān)[27].Johansson等[52]發(fā)現(xiàn)GABAA受體甾體拮抗劑可以改善實(shí)驗(yàn)性HE大鼠的運(yùn)動(dòng)功能,促進(jìn)其空間學(xué)習(xí)和記憶能力.同時(shí),GABAA受體甾體拮抗劑對(duì)于HE患者的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力也均有益處[12].

2.3 干預(yù)氨毒性靶點(diǎn)藥物 目前,自20世紀(jì)30年代就提出“氨中毒學(xué)說”仍然是學(xué)術(shù)界理解HE發(fā)病機(jī)制的主流觀點(diǎn).同時(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞是氨毒性作用的主要靶細(xì)胞,以至于目前越來越多的學(xué)者將HE視為一種“星形膠質(zhì)細(xì)胞病”[10,53,54].在此基礎(chǔ)上,隨著信息生物學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展,研究人員從“氨中毒致星形膠質(zhì)細(xì)胞病”這一角度對(duì)HE的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入細(xì)致的研究,并在此基礎(chǔ)上提出了一些可能的治療靶點(diǎn)和治療藥物.以下將從分子生物學(xué)等研究中獲知的新靶點(diǎn)角度,介紹可能具有HE治療效應(yīng)物質(zhì).雖然這部分藥物分子目前仍處于基礎(chǔ)研究階段,但由于其直接針對(duì)HE發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵靶點(diǎn)而提出,可能具有更強(qiáng)的針對(duì)性和效應(yīng),我們希望這些藥物能成為該癥治療的新選擇.

2.3.1 哇巴因拮抗劑:研究顯示,慢性氨刺激能顯著增加Na,K-ATP酶(Na,K-ATPase,NKA)的活性[55].我們之前的研究顯示該效應(yīng)與氨誘導(dǎo)Src/EGFR/Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)激活,進(jìn)而促進(jìn)NKA α2亞單位的上調(diào)有關(guān)[10,56].同時(shí),氨刺激又能顯著增加星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)哇巴因樣化合物的水平.最重要的是,我們之前的研究也證實(shí)哇巴因拮抗劑坎利酮可有效抑制氨誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫[10].基于以上事實(shí),我們推測(cè)哇巴因拮抗劑有望成為新一代的HE治療藥物.目前可能開發(fā)用于HE治療的除了坎利酮外,還包括螺內(nèi)酯(坎利酮的前藥)、Rostafuroxin (PST 2238)、Digibind等[53].

2.3.2 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑:我們的前期研究顯示,在氨的刺激下,星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了明顯的“表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)轉(zhuǎn)激活”的現(xiàn)象-氨可在不依賴于外源性表皮生長(zhǎng)因子(EGF)的情況下,導(dǎo)致EGFR的磷酸化激活,進(jìn)而引起其下游通路的活化[9,10,56,57].因此,我們推測(cè)EGFR抑制可能是緩解氨星形膠質(zhì)細(xì)胞毒性的潛在手段.在前期研究中我們發(fā)現(xiàn)天然物質(zhì)染料木黃酮可通過抑制EGFR及其下游信號(hào)通路,顯著抑制高氨刺激引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫[57].而與染料木黃酮同屬大豆異黃酮類的大豆苷元卻沒有顯示出類似的抗EGFR磷酸化及抗星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫活性,表明染料木黃酮對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫的抑制作用可能是結(jié)構(gòu)特異性的[58].

2.3.3 抗氧化劑:氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)在肝硬化所致腦損傷中起到了至關(guān)重要的作用.線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶亞型是氨應(yīng)激時(shí)星形細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要來源.研究證實(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞在病理濃度氨的刺激下存在著OS和星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫正反饋?zhàn)晕曳糯蟮男?yīng)[59].因此,抗氧化可作為HE治療的一個(gè)重要策略.

抗氧化反應(yīng)的主調(diào)節(jié)因子核因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)在OS中出現(xiàn)了明顯的失調(diào).而最近的研究證實(shí)硫化氫(H2S)可通過Nrf/ARE通路拮抗氨引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞OS和細(xì)胞毒性[59].這樣,H2S供體藥物如硫化氫鈉(NaHS)就有可能開發(fā)用于HE的治療.事實(shí)上,從抗氧化角度治療HE的候選化合物還有很多,如維生素E、左卡尼汀、染料木黃酮、白藜蘆醇等[60-63].

2.3.4 自噬流促進(jìn)劑:最新的研究顯示,自噬抑制在氨誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的重要機(jī)制[54].因而,恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞的自噬過程對(duì)于HE的治療可能有益.Lu等[54]最近研究顯示,?；撬嵩诓煌腍E模型中前顯示出強(qiáng)大的促星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬活性.據(jù)此可推測(cè)牛磺酸的自噬流促進(jìn)活性可能是其緩解氨誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖抑制和老化,降低高氨血癥所致肝損傷和腦水腫的重要機(jī)制[64-66].同時(shí),我們最近的研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍也可通過促進(jìn)自噬緩解氨誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞老化[67].目前,從自噬調(diào)控角度探討降低高氨條件下星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的研究尚處于初步研究階段,相信隨著研究的不斷深入,更多療效確切、安全性好的具自噬流促進(jìn)活性的HE治療藥物可能會(huì)陸續(xù)出現(xiàn).

3 結(jié)論

總體來說,HE由于其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,臨床上目前對(duì)于HE的治療首先要求及時(shí)清除誘因,盡快糾正患者精神神經(jīng)異常,并強(qiáng)調(diào)對(duì)該癥的預(yù)防.而包括藥物治療在內(nèi)的所有HE治療策略都是在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的.本文在對(duì)HE發(fā)病機(jī)制有限理解的基礎(chǔ)上,從降氨、神經(jīng)系統(tǒng)改善、干預(yù)氨毒性靶點(diǎn)三個(gè)方面,對(duì)于目前HE治療藥物的進(jìn)行了總結(jié).

總體而言,由于HE發(fā)病機(jī)制的高度復(fù)雜性,目前的藥物治療手段尚存在療效不確切、特異性差、副作用大等問題,嚴(yán)重影響了HE患者的臨床預(yù)后.令人欣慰的是,隨著生物信息學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展,近年來人們對(duì)HE發(fā)病機(jī)制有了更加深刻的理解.在這種背景下,我們?cè)诂F(xiàn)有臨床HE治療藥物基礎(chǔ)上,對(duì)于可干預(yù)氨星形膠質(zhì)細(xì)胞毒性靶點(diǎn)的藥物如哇巴因拮抗劑、EGFR抑制劑、抗氧化劑、自噬流促進(jìn)劑等進(jìn)行了總結(jié).相信隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和研究的不斷深入,一批經(jīng)濟(jì)高效、耐受性和安全性好的藥物將陸續(xù)問世,并因此改善HE患者及其照顧者的生活質(zhì)量.