侯健寧 劉鴻圣 張娜 曾意茹

兒童急性壞死性腦?。╝cute necrotizing encephalopathy of childhood，ANEC）是一種罕見的感染后急性腦病，病情進(jìn)展快，即使使用皮質(zhì)類固醇或免疫球蛋白治療，病死率仍高達(dá)30%，存活病例多遺留中度至重度殘疾［1］。MRI 是診斷ANEC 的主要影像手段［2,3］。本研究結(jié)合腦脊液蛋白水平歸納、分析ANEC 顱內(nèi)病灶在不同時(shí)間窗內(nèi)的MRI表現(xiàn)，為ANEC 的診斷提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。

資料與方法

1.臨床資料

回顧性收集2016 年3 月～2019 年2 月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治的8 例確診為ANEC 患兒的臨床及影像資料。所有病例均依據(jù)Mizuguchi［4］提出的急性壞死性腦?。╝cutenecrotizingencephalopathy，ANE）診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）前驅(qū)感染后出現(xiàn)發(fā)熱、意識(shí)障礙或驚厥、快速惡化的急性腦??；（2）腦脊液檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，蛋白質(zhì)水平增高；（3）血清實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝轉(zhuǎn)氨酶不同程度增高，無(wú)高氨血癥或低血糖；（4）影像學(xué)檢查提示雙側(cè)丘腦、腦干、腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核或小腦出現(xiàn)病灶，病灶多呈對(duì)稱性分布；（5）排除類似疾?。ǜ腥拘浴⒋x性、中毒性、自身免疫性疾?。?。本組男6 例，女2 例，年齡12～84 個(gè)月，中位年齡42 個(gè)月。8 例患兒既往史均無(wú)特殊，無(wú)急性腦病的家族史及類似病史。8 例在腦病發(fā)生前均出現(xiàn)稽留熱，其中6 例出現(xiàn)3～14 d 呼吸道、消化道感染癥病史。腦病發(fā)作首日出現(xiàn)快速進(jìn)展意識(shí)障礙，包括昏迷（3 例）、昏睡（4 例）、嗜睡（1 例）（表1）。入院后8 例患兒均接受甲強(qiáng)龍、丙種球蛋白治療；1 例死亡，余7例臨床癥狀好轉(zhuǎn)出院后接受門診隨訪，門診隨訪時(shí)長(zhǎng)7 個(gè)月～2 年11 個(gè)月。生存病例均遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查

8 例在腦病發(fā)生首日均接受腰穿腦脊液檢查并檢測(cè)其蛋白水平，2 例在次日接受檢復(fù)查；8 例在第4～14 天行復(fù)查。2 例兩次復(fù)查，6 例1 次復(fù)查。

3.影像檢查

本組所有病例均接受MRI 平掃及增強(qiáng)掃描（表2）。1 例（病例1）因死亡未能復(fù)查。腦病發(fā)生第1～2 天3 例接受檢查。第4～14 天7 例接受檢查；其中2 例為復(fù)查病例，分別在第9 天、第11 天接受檢查。6 例在第25～187 天接受復(fù)查。MRI 掃描使用Siemens Skyra 3.0 T 超導(dǎo)型MRI 掃描儀。檢查前患兒禁食3～4 h，予口服水合氯醛鎮(zhèn)靜（0.5 ml/kg），待患兒安靜入睡后進(jìn)行檢查。檢查時(shí)患兒仰臥。使用頭部線圈進(jìn)行以下序列掃描：軸位T1WI、T1WI 增強(qiáng)、T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）及矢狀位T1WI 增強(qiáng)。T1WI及T1WI 增強(qiáng)：TR 500～600 ms，TE 8～10 ms；T2WI：TR 3500～4000 ms，TE 100～120 ms；DWI：TR 2300 ms,b 值0、800 s/mm2。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑使用Gd-DTPA，劑量0.2 ml/kg。

4.影像分析

由2 名影像診斷醫(yī)師（主治醫(yī)師及副主任醫(yī)師各一）對(duì)影像學(xué)資料進(jìn)行評(píng)估。將病程劃分為腦病發(fā)生后第1～2 天、第4～14 天及第25～187 天三個(gè)時(shí)間窗，觀察不同時(shí)間窗內(nèi)病灶分布、信號(hào)特點(diǎn)及強(qiáng)化情況。如有分歧經(jīng)討論后達(dá)成一致意見。

結(jié)果

1.實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

腦病發(fā)生首日8 例腦脊液蛋白水平不同程度增高（表1），其中死亡病例（病例1）高達(dá)7.11 g/L（正常參考值0.15～0.45 g/L）。復(fù)查結(jié)果顯示腦脊液蛋白水平均較前次檢測(cè)降低；5 例在第6～10 天接受復(fù)查，其中2 例恢復(fù)正常，3 例仍增高。

2.MRI 檢查結(jié)果（圖1～3）

本組8 例的首次MRI 檢查顯示雙側(cè)丘腦均受累；丘腦外病灶大致呈對(duì)稱分布，受累位置包括基底節(jié)區(qū)（7 例）、胼胝體（4 例）、皮層（6 例）、皮層下白質(zhì)（7 例）、深部白質(zhì)（7 例）、小腦（6 例）、中腦（4例）、腦橋（6 例）、延髓（4 例）。7 例接受復(fù)查均未出現(xiàn)新增病灶。

3 例在腦病發(fā)生48 h 內(nèi)接受檢查。雙側(cè)丘腦病灶呈T1WI 稍低信號(hào)、T2WI 高信號(hào)；在DWI 及ADC 上病灶呈典型“三色模式”（圖1a、1b，2a）（病灶中心部分呈ADC 低、DWI 高信號(hào)，內(nèi)見ADC高、DWI 低信號(hào)；病灶外周部分呈ADC 高、DWI 低信號(hào)）。同期大部分丘腦外病灶信號(hào)特點(diǎn)與丘腦病灶相同；但1 例腦干病灶內(nèi)出現(xiàn)小片狀A(yù)DC、DWI低信號(hào)（圖1c、1d），1 例左側(cè)基底節(jié)區(qū)的病灶呈均勻ADC、DWI 高信號(hào)。此期間1 例（病例4）病灶在腦病發(fā)生首日檢查中出現(xiàn)斑片狀異常強(qiáng)化，其中心部分（DWI 高信號(hào)、ADC 低信號(hào)）呈不均勻強(qiáng)化（圖2a、2b）；余2 例病灶在發(fā)病次日檢查中未出現(xiàn)異常強(qiáng)化。

7 例在腦病發(fā)生第4～14 天接受檢查，雙側(cè)丘腦病灶中心部分均出現(xiàn)T1WI、T2WI 高信號(hào)（圖1e，3a、3b），大部分丘腦外病灶出現(xiàn)上述影像改變，其中3 例病灶在第4 天檢查中出現(xiàn)上述信號(hào)變化。此期間4 例病灶在第4 天～5 天檢查中未出現(xiàn)強(qiáng)化（圖3c）；3 例病灶在第9 天～14 天檢查中出現(xiàn)強(qiáng)化，其中2 例復(fù)查病例分別在第9 天、第11 天檢查中見異常強(qiáng)化位于首次檢查病灶內(nèi)DWI 稍高、ADC 稍低信號(hào)區(qū)域（圖1f，2c）。

6 例在腦病發(fā)生第25～187 天復(fù)查中均出現(xiàn)不同程度腦溝加深；原病變逐漸縮小，可殘留囊狀腦脊液樣信號(hào)（圖2d～2h，3d、3e）或斑片狀T1WI稍低、T2WI 稍高信號(hào)；部分病灶內(nèi)殘留T1WI、T2WI低信號(hào)（圖2g、2h，3d、3e）。同期上述病灶均未出現(xiàn)異常強(qiáng)化。

討論

急性壞死性腦病是一種罕見的感染后急性腦病，由Mizuguch［5］等首次報(bào)道。本病病因不明，既往研究認(rèn)為與遺傳因素相關(guān)［6,7］。國(guó)內(nèi)臨床研究將病程分三期［8］：（1）前驅(qū)感染期（持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一）；（2）急性腦病期（腦病發(fā)生第1～5 天）；（3）恢復(fù)期（腦病發(fā)生第6～10 天）。腦病發(fā)生為病程進(jìn)入急性腦病期標(biāo)志。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷與急性腦病期血清中多種細(xì)胞因子水平異常升高有關(guān)［9,10］。急性腦病期腦脊液蛋白水平明顯升高提示預(yù)后不良［1］。腦病發(fā)生后盡早接受治療可改善預(yù)后［9］。由于目前尚無(wú)前驅(qū)感染期中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在異常影像表現(xiàn)的相關(guān)報(bào)道，本研究根據(jù)MRI 檢查時(shí)間及病灶的MRI 表現(xiàn)，將病程劃分為腦病發(fā)生后第1～2 天、第4～14 天及第25～187 天三個(gè)時(shí)間窗。

1.腦脊液蛋白水平及分析

血腦屏障受損或腦室旁壞死組織崩解均可引起腦脊液蛋白水平增高［11］；本組8 例腦脊液蛋白水平在腦病發(fā)生首日不同程度增高后下降但恢復(fù)至正常水平需時(shí)長(zhǎng)短不一，與既往研究結(jié)果相類似［12］。急性腦病期首日腦脊液蛋白水平升高反映血腦屏障受損，其恢復(fù)至正常水平需時(shí)不一，可能與腦室旁壞死組織的總量有關(guān)。

2.病灶分布及分析

雙側(cè)丘腦均受侵犯，丘腦外病灶可出現(xiàn)在大腦白質(zhì)、胼胝體、基底節(jié)區(qū)、腦干及小腦［3,4］。本研究病灶分布情況與既往文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)類似。丘腦是大腦皮層與腦干、小腦和脊髓神經(jīng)纖維的中繼站，其受損可導(dǎo)致意識(shí)、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)等方面異常。本組8例在腦病發(fā)生首日均出現(xiàn)不同程度意識(shí)障礙。

3.腦病發(fā)生48 h 內(nèi)病灶影像學(xué)表現(xiàn)及分析

發(fā)病早期雙側(cè)丘腦病灶呈T1WI 稍低信號(hào)、T2WI 稍高信號(hào)，在ADC 及DWI 上呈典型“三色模式”［3,13］，本研究3 例在腦病發(fā)生48 h 內(nèi)的檢查中發(fā)現(xiàn)上述影像表現(xiàn)的病灶；病灶中心部分呈ADC稍低、DWI 稍高信號(hào)提示細(xì)胞毒性水腫，其內(nèi)ADC 稍高、DWI 稍低信號(hào)反映壞死液化；外周部分ADC 稍高、DWI 稍高信號(hào)代表血管源性水腫。大部分丘腦外病灶信號(hào)特點(diǎn)與丘腦病灶相同；個(gè)別病灶內(nèi)出現(xiàn)斑片狀DWI、ADC 低信號(hào)，部分病灶呈均勻DWI、ADC 高信號(hào)，前者提示病灶內(nèi)急性期血腫，后者代表病灶僅出現(xiàn)血管源性水腫。丘腦外病灶信號(hào)的多樣性提示在細(xì)胞因子的損傷作用下不同程度的腦實(shí)質(zhì)損傷。

血腦屏障受損或通透性增高可引起異常強(qiáng)化［14］。本時(shí)間窗內(nèi)1 例（病例4）在病灶細(xì)胞毒性水腫及血管源性水腫區(qū)域出現(xiàn)異常強(qiáng)化且同期腦脊液蛋白水平升高，反映此期間病灶異常強(qiáng)化為血腦屏障受損引起的對(duì)比劑滲出所致。余2 例病灶在發(fā)病次日檢查中未出現(xiàn)異常強(qiáng)化可能與細(xì)胞因子損傷作用持續(xù)時(shí)間短暫有關(guān)，提示腦病發(fā)生后盡早接受治療可能得到較好預(yù)后，國(guó)外相關(guān)治療研究有相似結(jié)論［9］。

雙側(cè)背側(cè)丘腦“三色模式”病灶是急性壞死性腦病獨(dú)特的影像表現(xiàn)［15-18］，但目前國(guó)外研究對(duì)該典型影像表現(xiàn)與病灶內(nèi)異常強(qiáng)化的出現(xiàn)先后存在爭(zhēng)議［3］，腦病發(fā)生后病灶首次異常強(qiáng)化持續(xù)時(shí)間短以及既往各研究的首次影像檢查時(shí)間不一致可能是引起上述爭(zhēng)議的主要原因。病灶中心部分細(xì)胞毒性水腫區(qū)域可能為外周部分血管源性水腫引起的繼發(fā)缺血所致［19］，因此雙側(cè)丘腦病灶首次異常強(qiáng)化先于典型影像表現(xiàn)出現(xiàn)的可能性大，前者可能是ANE 的極早期影像表現(xiàn)，國(guó)外有類似的個(gè)案報(bào)道［20］。本組1 例在腦病發(fā)生首日檢查中出現(xiàn)典型影像表現(xiàn)病灶及異常強(qiáng)化和2 例在腦病發(fā)生次日檢查中僅見典型影像表現(xiàn)病灶，可能為檢查時(shí)機(jī)稍晚所致。

4.腦病發(fā)生第4～14 天、第25～187 天病灶影像學(xué)表現(xiàn)及分析

既往研究結(jié)果顯示在病程中期（病程第6～21天）大部分病灶內(nèi)出現(xiàn)T1WI、T2WI 高信號(hào)［3］，本組7 例大部分病灶在腦病發(fā)生第4～14 天的檢查中出現(xiàn)上述影像表現(xiàn)，代表病灶內(nèi)的亞急性血腫；其中3 例病灶內(nèi)的亞急性血腫信號(hào)在腦病發(fā)生第4天出現(xiàn)，早于前述研究結(jié)果可能與檢查時(shí)機(jī)有關(guān)，提示病灶內(nèi)出血可能最早發(fā)生在腦病發(fā)生首日；但僅有1 例在腦病發(fā)生次日的首次檢查中見急性期血腫信號(hào)位于腦干病灶內(nèi)可能與此時(shí)間窗內(nèi)大部分病灶出血量較少及描序列圖像分辨率不足有關(guān)。3 例病灶在第9～14 天檢查中出現(xiàn)異常強(qiáng)化，其中2 例異常強(qiáng)化位于其首次檢查的細(xì)胞毒性水腫區(qū)域，由于此時(shí)腦脊液蛋白水平持續(xù)下降，提示異常強(qiáng)化可能為缺乏血腦屏障的肉芽組織增生所致。隨訪復(fù)查顯示病灶逐漸縮小可遺留囊性軟化灶、含鐵血黃素沉積以及腦萎縮樣改變［21,22］，與本研究6 例在25～187 天MRI 復(fù)查所見類似。

本研究存在一定局限性：本病罕見、樣本量不足；本組病例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此未對(duì)此特殊情況展開討論。

綜上所述，當(dāng)患兒在前驅(qū)感后出現(xiàn)快速進(jìn)展的意識(shí)障礙、不伴腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常的腦脊液蛋白水平增高以及MRI 顯示雙側(cè)丘腦出現(xiàn)對(duì)稱分布病灶合并出血時(shí)需考慮ANEC 可能。臨床工作中需注意ANEC 病灶在各時(shí)間窗內(nèi)有不同MRI 表現(xiàn)及特點(diǎn)，不同時(shí)間窗內(nèi)的病灶異常強(qiáng)化反映不同的病理改變。