戴西勇 高磊 余金鳴 熊偉 張建龍 盛東方 張海波

長期大量飲酒可對神經(jīng)、心血管、消化等系統(tǒng)造成損害，神經(jīng)系統(tǒng)的損害尤為顯著，表現(xiàn)為一系列神經(jīng)及精神癥狀，如記憶力減退、執(zhí)行控制能力減低、決策障礙、認(rèn)知障礙等。酒精使用障礙（alcohol use disorder，AUD）是一類以酒精渴求、強迫性覓酒并失去控制能力為主要表現(xiàn)的精神障礙性疾?。?,2］。過去關(guān)于AUD 研究的對象主要集中在青少年甚至產(chǎn)前酒精暴露［3－6］，該時期的大腦處于發(fā)育階段及具有易脆性、可塑性特征［7］；而成人大腦相對穩(wěn)定及耐受性。長期飲酒對大腦的有害影響在很大程度上還不太清楚，通過了解酒精對人腦的影響將有助于提高預(yù)防認(rèn)知障礙和其他大腦疾病的能力，因此開展成年AUD 患者形態(tài)學(xué)變化的研究很有必要。本研究擬從皮層厚度和腦溝

深度兩項指標(biāo)對AUD 患者進行探討，旨在進一步深入了解AUD 的神經(jīng)生理機制，進而為疾病的預(yù)防和治療提供影像學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1.研究對象

本研究搜集了2017 年1 月～2019 年7 月在本院就診的40 名AUD 患者，平均（47.13±8.87）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為男性，右利手；（2）根據(jù)2013年美國精神病協(xié)會出版的第5 版 《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》指導(dǎo)，患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）密西根酒精使用障礙調(diào)查表（Michigan Alcoholism Acreening Test，MAST）≥7 分（加權(quán)法）。（4）無其他精神疾病、腦外傷和顱腦器質(zhì)性疾?。唬?）無藥物依賴和濫用（酒精除外）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的精神疾病史；（2）有藥物濫用/依賴史，比如吸煙等（酒精除外）；（3）患有高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾??；（4）既往有顱腦外傷或腦血管病、腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）磁共振檢查禁忌證，如幽閉恐怖癥、人工耳蝸植入、心臟支架、大關(guān)節(jié)置換術(shù)等。

同期在社區(qū)招募40 名年齡、教育程度匹配的男性健康志愿者，平均年齡（47.70±5.15）歲，作為對照組。愛丁堡利手量表（Edinburgh handedness questionnaire，EHQ），所有受試者均為右利手［8］。簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）［9］和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）［10］在MRI 掃描前后24 h內(nèi)進行評估。由精神科主治以上的高年資醫(yī)師負(fù)責(zé)對AUD 組及對照組被試的疾病診斷及量表數(shù)據(jù)采集。本研究得到了中山市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)、同意，并且所有參與者均出具了書面知情同意書。

2.磁共振數(shù)據(jù)采集

所有參與者都被要求在磁共振掃描前至少24 h 內(nèi)戒酒。所有磁共振數(shù)據(jù)采集于Siemens 1.5 T掃描儀（Magnetom Essenza，Siemens），8 通道頭部相控陣線圈。被試者均采取仰臥位，泡沫軟墊固定頭部以減少頭動產(chǎn)生的偽影，掃描時保持不動。常規(guī)顱腦MRI 掃描（T1WI、T2WI、T2FLAIR）以除外腦器質(zhì)性病變。3D-T1WI 高分辨率解剖像，其主要參數(shù)：重復(fù)時間2200 ms，回波時間5.12 ms，視野256 mm×256 mm，層厚1 mm，層數(shù)176，反轉(zhuǎn)角15°，體素1 mm×1 mm×1 mm，耗時5 min 7 s。隨后由高年資的技師對所獲得的數(shù)據(jù)進行質(zhì)量控制，剔除頭動過大（頭部平行移動大于2 mm 或頭部轉(zhuǎn)動大于2°）等因素影響圖像質(zhì)量而不符合要求的數(shù)據(jù)。

3.皮層厚度與腦溝深度分析

使用計算解剖工具箱（CAT12，www.neuro.unijena.de/cat/）計算皮層厚度，這是統(tǒng)計參數(shù)映射12（SPM12，www.fil.ion.ucl）的擴展工具箱。除使用中國人腦圖譜（http://www.chinese-brain-atlases.org/）的大腦模板外，所有參數(shù)在CAT12 中均是默認(rèn)設(shè)置的。圖像預(yù)處理：對MRI 圖像進行不均勻場校正、頭骨剔除、配準(zhǔn)，對腦組織進行分割得到灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)校正。大腦皮層內(nèi)外表面（內(nèi)表面為灰質(zhì)與白質(zhì)分界線、外表面為灰質(zhì)與腦脊液的分界線）的生成和皮層厚度的定義與計算，本研究使用基于網(wǎng)格表面（meshsurface based）的方法在皮層內(nèi)外表面間定義皮層厚度并進行計算。計算出皮層厚度值后，使用半高全寬15 mm高斯濾波器對皮層厚度數(shù)據(jù)進行空間平滑處理。以皮層厚度值為特征向量，對所研究對象進行統(tǒng)計分析與模式分類。團塊大小是通過無閾限的團塊增強處理（threshold-free cluster enhancement，TFCE）的多重校正程序，自動計算能實現(xiàn)校正的最小抱團團塊的頂點數(shù)目（cluster forming size）。

腦溝深度是依據(jù)球形膨脹時腦白質(zhì)表面頂點的整體移動距離來計算。假定腦溝與腦回之間存在一個“平均曲面”，在膨脹時處于腦溝底部的點伴隨著時間向該“平均曲面”外擴；相反，處于腦回頂部的點則伴隨著時間向該“平均曲面”內(nèi)收，計算出某點上“外擴”或“內(nèi)收”運動的距離，分別等同于正數(shù)距離與負(fù)數(shù)距離。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

運用IBM SPSS Statistics 22 軟件進行統(tǒng)計分析。采用Shapiro-Wilk 檢驗兩組被試計量資料的正態(tài)分布。對于符合正態(tài)分布的計量資料，采用兩獨立樣本t 檢驗來檢驗AUD 組與對照組之間的統(tǒng)計學(xué)差異；不符合正態(tài)分布的計量資料，采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗。全部計量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.人口統(tǒng)計學(xué)特征和臨床量表評分

AUD 組日均飲酒重量大約100～336 g，飲酒年限4～43 年，主要是中高度白酒系列。兩組被試在年齡（P=0.724）、受教育程度（P=0.437）方面無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，而在MMSE 和MoCA 評分顯著減低（P＜0.0001），即不同程度的認(rèn)知功能障礙（表1）。

2.AUD 組與對照組大腦皮層厚度的組間差異

與對照組比較，AUD 組皮層變薄的腦區(qū)分布在雙側(cè)額極、額上回、額中回、額下回、中央前回及后回、緣上回、顳上回、顳橫回、島葉、楔葉、頂上及頂下小葉、枕外側(cè)皮質(zhì)；右側(cè)顳中回及顳下回。具體腦區(qū)、團塊大小、P 值見圖1、表2。

3.AUD 組與對照組腦溝深度的組間差異

與對照組比較，AUD 組腦溝深度加深的腦區(qū)分布在雙側(cè)額極、內(nèi)外側(cè)眶額葉；左側(cè)頂下小葉和枕外側(cè)皮質(zhì)，右側(cè)額上回、額中回、扣帶回前部與尾部。與對照組比較，AUD 組腦溝深度變淺的腦區(qū)分布在雙側(cè)額下回島蓋部及三角部、外側(cè)眶額葉、島葉、中央前回與后回、顳上回與顳橫回、緣上回；左側(cè)舌回、梭狀回及海馬旁回。具體腦區(qū)、團塊大小、P 值見圖2、表3。

圖1 AUD 組與對照組皮層厚度差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)。藍色顯示為AUD 患者皮層變薄的腦區(qū)

圖2 AUD 組與對照組腦溝深度差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)。藍色顯示AUD 組腦溝深度加深的腦區(qū)；紅色顯示AUD 組腦溝深度變淺的腦區(qū)

表1 AUD 組及對照組人口統(tǒng)計學(xué)特征及臨床量表評分

表2 AUD 組與對照組比較皮層厚度有顯著差異的腦區(qū)

討論

本研究擬從皮層厚度和腦溝深度兩項指標(biāo)對AUD 患者腦形態(tài)學(xué)變化進行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AUD組患者存在較廣泛的大腦形態(tài)學(xué)改變，其中皮層變薄的腦區(qū)主要分布在雙側(cè)前額葉，腦溝深度加深的腦區(qū)主要分布在雙側(cè)額極、眶額葉及右側(cè)前扣帶回，腦溝深度變淺的腦區(qū)主要分布在雙側(cè)額下回、島葉、中央前/后回、顳上回與顳橫回；并且AUD 組存在不同程度的認(rèn)知功能障礙。

1.AUD 患者認(rèn)知功能的變化

在兩獨立量表評分中，相對于對照組，AUD 組MMSE（＜27）及MoCA 得分明顯偏低，即表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知功能障礙，這與既往的研究結(jié)果相一致［11］。前額葉既是重要的認(rèn)知控制腦區(qū)，亦是酒精毒性作用的敏感區(qū)。本研究中前額葉皮層厚度及腦溝深度異常變化，或許就是AUD 患者常表現(xiàn)出認(rèn)知功能下降的原因。

2.前額葉皮層厚度在AUD 中可能的神經(jīng)生理機制

本組AUD 患者多數(shù)腦區(qū)存在不同程度的皮層變薄，其主要分布在前額葉，這與先前的大多數(shù)相關(guān)研究結(jié)果一致。AUD 患者主要存在三個比較典型的階段：沉迷興奮階段、戒斷/復(fù)發(fā)階段、渴求階段。前額葉是人腦一個重要的功能腦區(qū)，與大腦的許多腦功能（如注意力、抑制控制、沖突控制、風(fēng)險決策等）相關(guān)。前額葉是中腦皮層多巴胺回路（獎賞環(huán)路）的主要腦區(qū)［12,13］，而AUD 又與人腦獎賞環(huán)路功能異常改變密切相關(guān)，飲酒直接或者間接激活大腦內(nèi)在獎賞環(huán)路，造成體內(nèi)多巴胺濃度上升，讓人產(chǎn)生強烈的欣快感［14］，同時產(chǎn)生相應(yīng)的記憶。有研究發(fā)現(xiàn)患者的眶額葉皮層功能如存在缺陷，則會增加沖動性，并伴隨著抑制能力下降［15,16］。有文獻指出AUD 患者在面對酒精線索時，前扣帶回和眶額葉（前額葉的組成腦區(qū)）的激活程度越大，其抵制誘惑的能力越差［17］，這可能是導(dǎo)致復(fù)飲的一個重要原因，也說明其對于線索引起的渴求起著調(diào)控作用。有文獻指出前額葉是酒精毒性的易脆性組織之一［18］?？傊?，反復(fù)飲酒時酒精的毒性作用于前額葉，使其在結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)生變化，然而結(jié)構(gòu)和功能變化了的前額葉又促使患者失去控制地飲酒進而陷入惡性循環(huán)當(dāng)中，表現(xiàn)為對酒精的依賴程度不斷進展。因此筆者這些相關(guān)結(jié)果表明前額葉的皮層厚度變化可以作為AUD 的一個神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)。

表3 AUD 組與對照組比較腦溝深度有顯著差異的腦區(qū)

3.腦溝深度變化在AUD 中可能的神經(jīng)生理機制

腦溝深度也是大腦形態(tài)學(xué)指標(biāo)之一，已被廣泛地用來表征大腦皮層折疊。腦溝深度是指大腦表面突起的腦回間的溝裂深度，是發(fā)育、衰老、病態(tài)的既有特征［19］，其與白質(zhì)軸突張力、纖維牽拉和細胞構(gòu)筑等密切相關(guān)，其變化可能是由于皮質(zhì)與皮質(zhì)之間連接的白質(zhì)纖維機械張力改變所致，也在某種程度上反映了白質(zhì)的發(fā)育情況。人腦腦溝高度折疊，發(fā)出分支，顯示出復(fù)雜的時-空變化，并反映潛在的皮層形變信息。本研究發(fā)現(xiàn)AUD 患者腦溝深度存在變化，其中腦溝深度加深的腦區(qū)也主要分布在前額葉（雙側(cè)額極、眶額葉及右側(cè)前扣帶回），這與前面提及的大腦皮層厚度減低腦區(qū)重疊，再次印證了AUD 患者存在前額葉腦形態(tài)的變化，也反映出前額葉在AUD 發(fā)生、發(fā)展過程中擔(dān)任重要的角色。同時本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)島葉、顳上回與顳橫回的腦溝深度變淺。島葉在維持飲酒狀態(tài)方面起著重要作用，亦是酒精作用的靶區(qū)［20］。有學(xué)者支持島葉受損時，往往容易戒煙，復(fù)吸的可能性降低［21］，煙與酒均為易成癮物質(zhì)，同理推測島葉受損時，可能容易戒酒，復(fù)飲的可能性減低。島葉與腦內(nèi)其他結(jié)構(gòu)有著廣泛的聯(lián)系，如眶額葉、前扣帶回，然而上述提及的這些腦區(qū)與渴求調(diào)控相關(guān)［22］，推測島葉可能在AUD 患者對于酒精渴求的神經(jīng)生物機制中也起著重要的作用。因此了解腦溝深度的發(fā)育、衰老、病態(tài)變化信息，為腦結(jié)構(gòu)形變提供的潛在證據(jù)，將有助于疾病的診斷和治療，也是神經(jīng)解剖學(xué)研究的新途徑。

4.局限性

（1）在本研究中所有的被試均為男性，沒有納入女性，因此性別在酒精對于腦結(jié)構(gòu)有差別的影響不能體現(xiàn)。（2）樣本量不夠大，今后需要擴大樣本數(shù)量來增加研究結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性。（3）由于采用單中心的橫斷面設(shè)計，這使筆者對研究結(jié)論的因果關(guān)系的推測變得困難，也即我們不能明確皮層厚度減低的腦區(qū)是飲酒所致，還是為AUD這一現(xiàn)象的誘因。（4）皮層厚度及腦溝深度的差異存在側(cè)別不對稱，這使對于大腦偏側(cè)性的解釋變得困難。

綜上所述，本研究從皮層厚度和腦溝深度兩項指標(biāo)對AUD 患者腦形態(tài)學(xué)變化進行研究，發(fā)現(xiàn)AUD 組患者前額葉皮層變薄及前額葉和外側(cè)顳葉的腦溝深度異常變化，主要涉及認(rèn)知控制功能等功能腦區(qū)，這些結(jié)果為AUD 認(rèn)知功能下降提供了皮層解剖基礎(chǔ)。