沈敏 張麗 何玉琴 洪慶山 江魁明 江肖松

完全型雄激素不敏感綜合征（complete androgen insensitivity syndrome，CAIS）是雄激素不敏感綜合征的較常見類型，為X 連鎖隱性遺傳病。經(jīng)分子診斷證實(shí)的男性CAIS 患病率約1/99100～1/20400［1］。因雄激素受體（androgen receptor，AR）基因突變導(dǎo)致AR 對(duì)雄激素完全無答應(yīng)。患者性腺為睪丸，但表現(xiàn)為女性外生殖器。本研究回顧性分析10 例CAIS 患者的MRI 和臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

1.臨床資料

收集2013 年6 月～2020 年11 月我院婦科收治并確診的10 例CAIS 患者的MRI 和臨床資料。1 例行基因檢測(cè)確診，余9 例經(jīng)臨床和手術(shù)病理綜合診斷。CAIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Wisniewski 等［2］提出的標(biāo)準(zhǔn)：染色體為核型為46，XY，性腺為睪丸伴正常女性外陰表型；未行性腺切除術(shù)時(shí)，青春期可自發(fā)女性化（無月經(jīng)初潮），血清睪酮正?；蛟龈呔闯霈F(xiàn)男性化；青春期后腋毛及陰毛稀少或無；AR 基因突變是確診的必要條件。本研究獲得所有患者監(jiān)護(hù)人知情同意并通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.影像學(xué)檢查

采用GE 1.5 T 超導(dǎo)型MRI 掃描儀，8 通道體部相控線圈。行橫斷位、冠狀位、矢狀位平掃和增強(qiáng)掃描。掃描序列：FSE T1WI 橫斷位：TR 778 ms，TE 12 ms，矩陣288×192，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1 mm；FSE T2WI 脂肪抑制序列橫斷位：TR 3365 ms，TE 98 ms，矩陣288×256，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1 mm；T2WI 脂肪抑制序列冠狀位：TR 3529 ms，TE 106 ms，矩陣288×256，視野280 mm×280 mm，層厚4 mm，層間距1 mm；擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）采用SE-EPI 序列，TR 4772 ms，TE 80 ms，b 值分別取0 和800 s/mm2；所用對(duì)比劑為Gd-DTPA，采用LAVA 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列行6期動(dòng)態(tài)掃描，經(jīng)肘靜脈注射，劑量0.1 mmol/kg，流率2 ml/s。

3.圖像分析

采集的圖像分別由2 名高年資放射科醫(yī)師共同閱片，意見不統(tǒng)一時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致。重點(diǎn)觀察有無子宮、附件及陰道情況。觀察異位性腺的部位、形態(tài)、大小、信號(hào)及增強(qiáng)掃描強(qiáng)化特點(diǎn)。增強(qiáng)掃描強(qiáng)化程度以延遲期腸壁和血管為參考（低于腸壁為輕度強(qiáng)化，等于血管為明顯強(qiáng)化，二者之間為中度強(qiáng)化）。同時(shí)觀察異常性腺有無合并腫瘤或其他生殖泌尿系統(tǒng)異常。

結(jié)果

1.臨床資料

10 例患者中，平均年齡（22.5±7.7）歲，平均身高（168.5±4.8）cm，平均體重（56.1±6.5）kg?；颊吲R床資料見表1。10 例盆腔觸診空虛，未觸及子宮，雙側(cè)附件區(qū)未觸及異常。9 例可探及陰道，1 例無陰道。5 例有腹股溝疝手術(shù)史，雙側(cè)3 例，單側(cè)2 例。1 例既往行雙側(cè)乳腺纖維瘤切除術(shù)。5 例有家族史，家族中有姨媽和/或姐妹不孕或確診CAIS，其中本組2 例為親姐妹。均無母親妊娠期服藥史。

10 例CAIS 染色體核型均為46，XY。1 例AR基因檢測(cè)示（NM_000044）c.2062G＞A（p.A688T）半合子。性激素水平檢測(cè)LH 平均值為（25.0±11.7）IU/L，睪酮平均值為（19.6±8.0）nmol/L。其余FSH、雌二醇、孕酮水平未見明確異常。

2.治療和病理檢查

9 例患者行性腺切除術(shù)，其中7 例經(jīng)腹腔鏡手術(shù)，1 例為開放手術(shù)，1 例右側(cè)行開放手術(shù)，左側(cè)為腹腔鏡手術(shù)。1 例同時(shí)行腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)。1 例性腺暫未切除，行外陰成形術(shù)。

表1 本組CAIS 臨床資料

術(shù)后病理18 個(gè)病灶均證實(shí)為睪丸組織。8 個(gè)位于腹股溝內(nèi)環(huán)上方，5 個(gè)腹股溝管皮下，3 個(gè)髂窩，2 個(gè)髂外血管內(nèi)側(cè)。4 個(gè)睪丸伴高分化支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤，2 個(gè)伴支持細(xì)胞瘤，1 個(gè)伴高分化支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤和纖維瘤，1 個(gè)伴高分化支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤和纖維瘤。3 個(gè)合并副中腎管囊腫。

3.MRI 表現(xiàn)

病因表現(xiàn)：10 例患者均可見雙側(cè)異位睪丸。盆腔內(nèi)均未見子宮和雙側(cè)附件，9 例可見陰道下段，長度約4～8 cm，1 例陰道缺如。全部病例未見其他泌尿生殖系統(tǒng)異常。

性腺一般表現(xiàn)：異位睪丸大小約1.9 cm×1.5 cm×1.1 cm～3.7 cm×2.5 cm×1.6 cm。20 個(gè)睪丸中，位于腹股溝內(nèi)環(huán)處10 個(gè)，腹股溝管5 個(gè)，髂窩3 個(gè)，盆腔髂外血管內(nèi)側(cè)2 個(gè)。2 個(gè)呈條索狀，余均呈橢圓形。10 個(gè)睪丸未合并腫瘤者（圖1），T1WI 呈均勻等信號(hào)，T2WI 呈均勻稍高信號(hào)，DWI 均呈高信號(hào)，邊界清；增強(qiáng)掃描呈均勻強(qiáng)化，其中6 個(gè)輕度強(qiáng)化，4 個(gè)中度強(qiáng)化。

性腺特殊表現(xiàn)：8 個(gè)睪丸合并性索-間質(zhì)腫瘤和/或精原細(xì)胞瘤者，4 個(gè)T2WI 呈均勻稍高信號(hào)，4個(gè)信號(hào)不均，內(nèi)見結(jié)節(jié)狀低信號(hào)（圖2）；增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不均，2 個(gè)輕度強(qiáng)化，6 個(gè)明顯強(qiáng)化，內(nèi)見結(jié)節(jié)狀或纖維分隔樣強(qiáng)化影（圖3）。3 個(gè)合并副中腎管囊腫，表現(xiàn)為異常睪丸旁囊性灶，增強(qiáng)后無強(qiáng)化。

討論

1.CAIS 的病因與臨床表現(xiàn)

雄激素不敏感綜合征（androgen insensitirity syndrome，AIS）是46，XY 性發(fā)育異常最常見的原因之一［3］，發(fā)病率為1:100000～1:90000［4］。由位于Xq11-q12 區(qū)域的AR 基因突變所致。根據(jù)雄激素不敏感的程度分為三類：（1）CAIS，外生殖器完全女性化；（2）部分AIS（partial androgen insensitirity syndrome，PAIS），表現(xiàn)多樣，以女性為主或男性為主或外生殖器模糊；（3）輕度AIS（mild androgen insensitirity syndrome，MAIS），男性外生殖器伴青春期男性化異常［3］。

圖1 病例9，雙側(cè)睪丸伴副中腎管囊腫。a)T2WI 脂肪抑制橫斷位示左側(cè)睪丸位于腹股溝內(nèi)環(huán)上方（箭）；b)右側(cè)睪丸位于腹股溝管，呈均勻稍高信號(hào)（箭），右側(cè)睪丸伴副中腎管囊腫（箭頭）；c)T1WI 橫斷位示左側(cè)睪丸呈均勻等信號(hào)（箭）；d)DWI（b＝800 s/mm2）示左側(cè)睪丸呈均勻高信號(hào)（箭）；e)增強(qiáng)T1WI 橫斷位示左側(cè)睪丸輕度均勻強(qiáng)化（箭）；f)術(shù)后鏡下病理（HE，×10）示病灶由睪丸組織構(gòu)成，未見成熟精子

圖2 病例4，左側(cè)睪丸伴高分化支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤和纖維瘤，右側(cè)睪丸伴高分化支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤和纖維瘤。a)T1WI 橫斷位示雙側(cè)睪丸位于腹股溝管，呈均勻等信號(hào)（箭）；b)、c)T2WI 脂肪抑制橫斷位及冠狀位示雙側(cè)睪丸信號(hào)不均，內(nèi)見結(jié)節(jié)狀低信號(hào)（箭）；d)增強(qiáng)T1WI 冠狀位示雙側(cè)睪丸強(qiáng)化不均，左側(cè)睪丸內(nèi)結(jié)節(jié)狀低信號(hào)增強(qiáng)可見明顯強(qiáng)化（箭）

圖3 病例6，雙側(cè)睪丸伴支持細(xì)胞瘤。a)T2WI 脂肪抑制橫斷位示左側(cè)睪丸位于髂窩區(qū)，呈較均勻稍高信號(hào)（箭）；b)增強(qiáng)T1WI 橫斷位示左側(cè)睪丸明顯不均勻強(qiáng)化，內(nèi)見纖維分隔樣強(qiáng)化（箭）；c)T2WI 脂肪抑制冠狀位示盆腔未見子宮及雙側(cè)附件，左側(cè)異位睪丸呈橢圓形（箭）；d)增強(qiáng)T1WI 矢狀位示子宮及陰道上段缺如，陰道下段呈盲端

CAIS 是AIS 最常見的類型。典型臨床表現(xiàn)為青春期原發(fā)性閉經(jīng)、嬰幼兒腹股溝腫塊或陰唇腫脹伴隱睪［5］。本組患者主要因青春期月經(jīng)未來潮就診（7/10）。由于Y 染色體的存在，CAIS 患者的最終身高通常比健康女性要高［6］。CAIS 主要表現(xiàn)為男性內(nèi)生殖器和女性外生殖器。在胎兒第7 周時(shí)，原始睪丸在腹部發(fā)育并產(chǎn)生睪酮。因胚胎組織對(duì)雄激素完全無反應(yīng)，中腎管不能分化為附睪、輸精管和精囊［7］。但睪丸仍正常產(chǎn)生苗勒管抑制因子，阻礙副中腎管發(fā)育為子宮、宮頸、卵巢和陰道上段［8］，因此CAIS 患者子宮、雙側(cè)附件缺如，與本研究相符合。殘余副中腎管可合并囊腫，本組3 個(gè)睪丸合并副中腎管囊腫。此外，外生殖器和泌尿生殖竇靶器官對(duì)雄激素?zé)o應(yīng)答，進(jìn)而分化成女性外陰和陰道下段［9］。本組10 例患者均表現(xiàn)為女性外陰。9 例可見陰道盲端，1 例陰道缺如，推測(cè)可能因合并泌尿生殖竇的其他發(fā)育異常所致。雄激素過度芳香化形成雌二醇促使乳房發(fā)育正常，乳頭、乳暈可發(fā)育差。受雄激素作用異常影響，陰毛和腋毛缺如或稀疏。本研究中半數(shù)乳房發(fā)育正常（5/10），陰毛腋毛缺如或稀疏（10/10），與既往研究相仿［4,7］。CAIS 患者雙側(cè)腹股溝疝在嬰兒期的發(fā)病率為1%～2%［10,11］。本組5 例有腹股溝疝手術(shù)史（雙側(cè)3例，單側(cè)2 例）。筆者認(rèn)為與異位睪丸下降不全，引起鞘狀突發(fā)育不良有關(guān)。5 例有家族史，但確診時(shí)間仍較晚。提示當(dāng)女性伴腹股溝疝或家族史中有不孕患者時(shí)，要注意行染色體檢查，以早期發(fā)現(xiàn)AIS 患者。CAIS 典型的激素特征是睪酮較正常男性升高或正常，伴隨LH升高、FSH 及雌二醇正常［12］。本組全部患者睪酮和LH 均升高。

在治療方面，若在嬰兒期因腹股溝腫脹發(fā)現(xiàn)CAIS，可早期行性腺切除術(shù)并補(bǔ)充激素以誘導(dǎo)青春期發(fā)生。但因青春期前惡變可能性低，有研究表明生殖細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)約0.8%～2.0%，在青春期前可忽略［13,14］。本組1例合并精原細(xì)胞瘤者年齡（30 歲）亦超過青春期。此外，保留睪丸可促使青春期自發(fā)產(chǎn)生。目前更推薦將性腺切除術(shù)推遲到成年早期［15］。盡管部分患者仍處于青春期內(nèi)，本組9 例均行性腺切除術(shù)，一對(duì)親姐妹中的妹妹先行外陰成形術(shù)，性腺切除術(shù)擇期進(jìn)行。文獻(xiàn)報(bào)道仍有高達(dá)75%的CAIS 患者選擇保留性腺［16］。因缺乏可靠的腫瘤標(biāo)記物，有學(xué)者建議在CAIS 患者的隨訪過程中應(yīng)每年行一次MRI 檢查，觀察睪丸是否發(fā)生惡變［17］。

2.MRI 在CAIS 的應(yīng)用價(jià)值

MRI 軟組織分辨率高，通過多方位和多序列成像可清楚顯示盆腔結(jié)構(gòu)［18］。本組10 例患者均可清楚觀察到子宮及雙側(cè)附件缺如、殘余陰道和異常性腺。對(duì)于異常性腺的顯示，由于病灶偏小且呈稍高信號(hào)，橫斷位T2WI 上不易與腸管區(qū)分。冠狀位T2WI 脂肪抑制序列更易顯示雙側(cè)睪丸，多表現(xiàn)為對(duì)稱性類橢圓形結(jié)節(jié)。DWI 上睪丸呈高信號(hào)，其發(fā)現(xiàn)病灶的靈敏度高。本研究中有6 個(gè)睪丸在橫斷位T2WI 上無法確認(rèn)病灶，通過DWI 序列輔助才確認(rèn)睪丸位置。既往研究認(rèn)為AIS 最常見的并發(fā)腫瘤為精原細(xì)胞瘤和性腺母細(xì)胞瘤，其他腫瘤如絨毛膜癌、畸胎瘤、胚胎性腫瘤、腺瘤以及支持和/或間質(zhì)細(xì)胞腫瘤亦有報(bào)道［19,20］。本研究中，伴支持間質(zhì)細(xì)胞腫瘤居多（8/18），僅1 例伴發(fā)精原細(xì)胞瘤。此外，有2 例分別合并兩種、三種腫瘤，較為罕見。10 個(gè)無伴腫瘤病變的睪丸T2WI 信號(hào)均勻，輕～中度均勻強(qiáng)化。伴有腫瘤病變的睪丸，T2WI上部分病灶信號(hào)不均。其中1 個(gè)睪丸病理結(jié)果顯示伴發(fā)精原細(xì)胞瘤，直徑為0.5 cm，與MRI 上測(cè)得的大小一致，T2WI 呈低信號(hào)，增強(qiáng)掃描可見明顯結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化。其余7 例并發(fā)支持-間質(zhì)細(xì)胞腫瘤的患者，3 例T2WI 信號(hào)不均，增強(qiáng)掃描5 例明顯強(qiáng)化，6 例可見纖維分隔樣強(qiáng)化。筆者認(rèn)為，CAIS患者的睪丸出現(xiàn)惡變幾率較高，但是大部分病灶較小，無法在MRI 上明確辨認(rèn)病變部位，但是一旦出現(xiàn)了結(jié)節(jié)樣、纖維分隔樣明顯不均勻強(qiáng)化，高度提示睪丸并發(fā)腫瘤，應(yīng)及早切除性腺。

3.CAIS 的鑒別診斷

CAIS 的鑒別包括雄激素合成障礙、睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能障礙、MRKH（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome）綜合征和混合性腺發(fā)育不全等。雄激素合成障礙可能是睪丸激素合成途徑中任何酶的缺陷或黃體生成素受體功能障礙的結(jié)果。睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能障礙的女性染色體核型為46，XY，睪酮水平很低，缺乏青春期發(fā)育，有低促性腺素性功能減退癥。MRKH 綜合在女性表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、子宮缺失和陰道盲端、泌尿系異常［21］。與CAIS 不同的是，其染色體核型為46，XX，卵巢功能正常，血清雄激素和雌激素濃度正常，因此腋毛和陰毛正常［22］。

綜上所述，MRI 軟組織分辨率高，可對(duì)盆腔結(jié)構(gòu)行一站式檢查，明確異常性腺的位置、大小，通過信號(hào)及增強(qiáng)特點(diǎn)分析，有助于判斷是否合并腫瘤。若睪丸T2WI 信號(hào)不均，增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化，見結(jié)節(jié)狀或纖維分隔樣強(qiáng)化時(shí)，要注意合并腫瘤的可能性。因此，MRI 可作為CAIS 性腺術(shù)前影像評(píng)估和未手術(shù)時(shí)隨訪的有效檢查方法，為臨床全面評(píng)估和指導(dǎo)治療提供幫助。