牛春燕,羅曉春

牛春燕,南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院)消化內(nèi)科 江蘇省南京市 211200

羅曉春,廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院內(nèi)鏡中心 福建省廈門市 361101

0 引言

酸相關(guān)疾病(acid-related disorders,ARDs)指與胃酸或胃酸分泌相關(guān)的一類疾病,包括胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)、消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染相關(guān)疾病、阿司匹林和非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)相關(guān)胃十二指腸不良事件,以及上消化道出血[1,2].近年來隨著內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)的開展,ESD術(shù)后并發(fā)癥(如上消化道出血和人工潰瘍)趨于增多.少見的有Zollinger-Ellison綜合征.

ARDs無論在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)或是療效方面均存在較大異質(zhì)性,而且對(duì)抑酸程度、抑酸持續(xù)時(shí)間、療程以及療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)不同.比如,胃潰瘍和十二指腸潰瘍的治愈標(biāo)準(zhǔn)為胃內(nèi)pH≥4,糜爛性食管炎(erosive esophagitis,EE)的治愈標(biāo)準(zhǔn)為胃內(nèi)pH≥3,上消化道出血的治愈標(biāo)準(zhǔn)為胃內(nèi)pH≥6[1,2].自從H2受體拮抗劑(histamine-2 receptor antagonists,H2RAs)和質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)問世以來,ARDs得到了很好的治療.但H2RAs很快就顯示出許多不足,包括作用時(shí)間相對(duì)較短、餐后胃酸分泌抑制不完全、抗分泌作用下降,以及治療后反跳性胃酸高分泌.PPIs已成為ARDs的一線治療藥物,然而,仍有相當(dāng)數(shù)量的患者對(duì)抑酸藥物的應(yīng)答不良,不能達(dá)到理想療效,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和疾病預(yù)后.PPIs在藥理學(xué)上存在一些局限性:(1)傳統(tǒng)的PPIs為延遲釋放劑型[3,4],需要3-5 d時(shí)間才能達(dá)到充分藥理作用(起效慢),需要餐前給藥,在酸性條件下很容易失活(酸不穩(wěn)定性);(2)需要在壁細(xì)胞的分泌小管內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性形式(需要酸激活)[5,6];(3)血漿半衰期為60-90 min (半衰期短),而胃質(zhì)子泵的半衰期為50 h,每天約有三分之一被新的生物合成所取代,這樣,在夜間合成的新質(zhì)子泵不能暴露于PPIs中,即使每天服用PPIs兩次,仍有低量酸分泌持續(xù)存在(夜間酸突破nocturnal acid breakthrough,NAB)[5],因此,對(duì)夜間酸分泌控制差;(4)生物利用度低;代謝受CYP2C19基因多態(tài)性影響;(5)此外,PPIs還可以通過抑制胃酸分泌或抑制藥物代謝相關(guān)酶而干擾其他藥物的代謝和效應(yīng)[7].這些局限性成為制約PPIs在ARDs中療效的重要因素,使ARDs的治療面臨諸多挑戰(zhàn):現(xiàn)有的抑酸藥物起效較慢,不能快速緩解癥狀和產(chǎn)生持久療效;夜間酸分泌尚缺乏有效控制方案;CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致患者個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)的巨大異質(zhì)性;維持癥狀長期緩解尚未達(dá)到理想狀態(tài).進(jìn)一步導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用上升、患者滿意度和生活質(zhì)量下降等社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).因此,亟待更多新型治療方案以供選擇.

1 新型抗分泌藥鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑:酸相關(guān)疾病治療的新選擇

新型抗分泌藥鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(potassiumcompetitive acid blockers,P-CABs)是一類吡咯衍生物,直接阻斷質(zhì)子泵的K+交換通道,理論上也屬于PPIs,但無需轉(zhuǎn)換為活性形式,具有一種非?？焖佟⒏?jìng)爭(zhēng)性強(qiáng)、可逆的酸分泌抑制作用,不需要酸活化,在酸性條件下穩(wěn)定,能迅速提高胃內(nèi)pH值,而且從質(zhì)子泵緩慢解離,因此不僅迅速起效、緩解癥狀,而且由于半衰期較PPIs延長,可保持持續(xù)、穩(wěn)定的抗分泌作用.第一代P-CAB(revaprazan,YH1885)在韓國和印度上市后,發(fā)現(xiàn)療效并不優(yōu)于奧美拉唑和埃索美拉唑,后來的P-CABs linaprazan(AZD0865)、soraprazan、CS526、YH4808也因未顯示出優(yōu)越性,并且引起轉(zhuǎn)氨酶升高,因此被停止研發(fā)[3].沃諾拉贊(Vonoprazan)是一種新型P-CABs,于2015年在日本首先上市.與傳統(tǒng)PPIs和其他P-CABs比較,抗分泌活性不依賴CYP2C19基因型[8],具有更迅速、強(qiáng)大和持久的酸抑制作用,幾乎沒有NAB[9],個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)差異微小[10].已被用于治療胃和十二指腸潰瘍、反流性食管炎以及預(yù)防低劑量阿司匹林或非甾抗炎藥相關(guān)的胃和十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)[11].

2 沃諾拉贊在酸相關(guān)疾病中的應(yīng)用

2.1 沃諾拉贊與胃食管反流病 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)屬于由多種發(fā)病機(jī)制引起的動(dòng)力障礙性疾病,動(dòng)力障礙主要包括食管下括約肌功能不全和功能障礙、食管清除異常以及高達(dá)40%的胃排空延遲,所有這些功能障礙都可導(dǎo)致食管粘膜長時(shí)間暴露于酸性胃內(nèi)容物[12],從而引起黏膜損害.PPIs已成為GERD治療最常用處方藥.然而,在一日2次的PPIs劑量下,仍有20%-40%的PPI-難治性GERD患者表現(xiàn)為持續(xù)的燒心和/或反流或者持續(xù)的夜間癥狀,以及20%-40%的高級(jí)別(C/D級(jí)) EE和非糜爛性反流病(NERD)失敗率、30%的維持治療復(fù)發(fā)率[13];另外,PPIs對(duì)餐后燒心、GERD并發(fā)癥及食管外癥狀并非十分有效[14].沃諾拉贊的8 wk RE治愈率接近100%,沃諾拉贊(20 mg 1次/日) 與蘭索拉唑(30 mg 1次/日) 在A/B級(jí)食管炎療效無差異,但在治愈高級(jí)別食管炎(C/D級(jí))和預(yù)防C/D級(jí)食管炎復(fù)發(fā)、食管炎總體癥狀緩解、食管炎癥狀緩解速度以及難治性GERD方面,均優(yōu)于傳統(tǒng)PPIs,在CYP2C19快代謝型者中具有持續(xù)優(yōu)勢(shì),PPI-耐藥食管炎治愈率高達(dá)87.5%[15-18].一項(xiàng)長期研究顯示,沃諾拉贊可以保持癥狀長期緩解,復(fù)發(fā)率較低,一個(gè)月和一年時(shí)維持癥狀緩解率為89%和81.6%[19].一項(xiàng)基于自評(píng)式問卷(FSSG)的最新研究顯示,沃諾拉贊對(duì)EE、NERD、PPI-耐藥GERD的初始治療和維持治療均有效,明顯改善患者燒心癥狀和滿意度,24 wk時(shí)各組緩解率分別為38.9%、45%及30%[20],即在提高生活質(zhì)量方面具有顯著效果.PPI-耐藥EE患者應(yīng)用沃諾拉贊后,胃pH>4時(shí)間百分比顯著增加,從26.5%增加到78.0%,食管pH<4的時(shí)間百分比降低,此外,酸清除時(shí)間和反流事件的總數(shù),包括酸和近端反流事件均顯著減少,表明沃諾拉贊是PPI-耐藥RE患者的有效選擇[16,21].沃諾拉贊還可以改善與GERD伴隨的上腹部疼痛、餐后疼痛、便秘和腹瀉[22].

2.2 沃諾拉贊與幽門螺旋桿菌感染 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染與酸相關(guān)疾病尤其是消化性潰瘍相關(guān),與胃惡性腫瘤密切相關(guān).目前H.pylori的全球整體根除率正在下降,主要原因在于抗生素耐藥逐漸增多和胃酸抑制不足.理想根除方案需具備兩個(gè)條件:有效根除率>90%,以及安全性[23].提高胃內(nèi)pH值可使細(xì)菌進(jìn)入生長期,對(duì)抗生素如阿莫西林和克拉霉素的敏感性增加,因此控制胃內(nèi)特別是夜間pH、延長的抑酸時(shí)間,對(duì)保持聯(lián)合抗菌的殺菌活性至關(guān)重要,以沃諾拉贊為基礎(chǔ)的根除方案在根除率、耐受性和不良反應(yīng)方面優(yōu)于傳統(tǒng)PPIs[24].一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn),沃諾拉贊(20 mg bid)+阿莫西林(500 mg tid)二聯(lián)治療作為一線和二線方案,對(duì)H.pylori的根除率分別達(dá)到95%和90%,無需使用第二種抗菌藥,如克拉霉素[25],提示這種優(yōu)化的雙重療法(劑量、給藥次數(shù)和持續(xù)時(shí)間)可以作為一種簡(jiǎn)單、可靠和有效的一線根除治療方案,提高H.pylori的總體根除率[26].高劑量PPI和阿莫西林雙重治療的基本機(jī)制是,H.pylori對(duì)阿莫西林的耐藥率非常低,在胃pH值較高(>6)時(shí)對(duì)H.pylori的殺菌作用會(huì)增強(qiáng).pH>6時(shí)細(xì)菌進(jìn)入復(fù)制狀態(tài),對(duì)阿莫西林敏感性增加[27].沃諾拉贊在根除克拉霉素耐藥H.pylori菌株時(shí)優(yōu)于傳統(tǒng)PPIs[28],這為克服克拉霉素耐藥、提高H.pylori根除率提供了有前景的選擇.另外,沃諾拉贊、阿莫西林和克拉霉素均經(jīng)CYP3A4代謝,因此聯(lián)合給藥可能導(dǎo)致清除延遲[6],從而延長血漿滯留時(shí)間、延長藥物持效時(shí)間.以沃諾拉贊為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案也顯示出高達(dá)98%的H.pylori根除率[29].美國和歐洲正在進(jìn)行基于沃諾拉贊的二聯(lián)方案和三聯(lián)方案治療H.pylori感染的3期臨床試驗(yàn)[30],如果有效性和安全性得到證實(shí),那么將為H.pylori根除提供新的方案,同時(shí)在減少抗生素使用和降低抗生素耐藥、降低醫(yī)療成本、提高H.pylori根除率方面做出很大貢獻(xiàn).

2.3 沃諾拉贊與NSAIDs相關(guān)性胃十二指腸損傷NSAIDs是應(yīng)用最廣泛的藥物之一,每天有超過3000萬人服用NSAIDs,30%-50%的NSAIDs使用者表現(xiàn)為內(nèi)鏡下黏膜損傷及消化性潰瘍,上消化道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加3-5倍[31].胃酸可能是NSAIDs誘發(fā)黏膜損傷的必要條件,即pH依賴性,酸性損傷程度取決于NSAIDs局部作用導(dǎo)致的胃酸反彌散程度[32].在胃酸分泌增加的患者中,NSAIDs引起的胃黏膜損害加重,而胃內(nèi)pH越高,黏膜損傷的范圍、程度以及可能性就越低.NSAIDs和類固醇激素還可導(dǎo)致H.pylori感染及增加消化性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)[33].很大一部分患者需要持續(xù)服用NSAIDs,隨著時(shí)間推移,即使同步聯(lián)合PPIs治療,也會(huì)失去保護(hù)作用.胃潰瘍和十二指腸潰瘍的治療要求為胃內(nèi)pH≥4,沃諾拉贊因延長的酸分泌控制時(shí)間,保持胃內(nèi)的高pH,有望提供更好的黏膜保護(hù)作用,在阿司匹林和NSAIDs相關(guān)潰瘍的復(fù)發(fā)以及NSAIDs相關(guān)潰瘍的二級(jí)預(yù)防中顯示出有效性和安全性[34,35],但尚有待于NSAIDs相關(guān)潰瘍的一級(jí)預(yù)防臨床數(shù)據(jù).H.pylori感染和高?；颊呤褂肗SAIDs是消化性潰瘍的兩個(gè)主要危險(xiǎn)因素,因此,能夠真正24 h胃酸控制,從而提供更好黏膜保護(hù)和NSAIDs相關(guān)潰瘍一級(jí)預(yù)防,以及提高H.pylori根除率是H.pylori感染和NSAIDs相關(guān)潰瘍未滿足的臨床需求.沃諾拉贊對(duì)于長期低劑量阿司匹林應(yīng)用者復(fù)發(fā)性潰瘍預(yù)防的療效和安全性正在臨床Ⅲ期研究評(píng)估中[29].

2.4 沃諾拉贊與ESD術(shù)后潰瘍和上消化道出血 術(shù)后潰瘍和消化道出血是ESD最常見并發(fā)癥,ESD后胃潰瘍愈合通常需要8 wk,但也取決于病變大小、位置、H.pylori感染和胃萎縮程度.目前PPIs是預(yù)防ESD后出血和治愈潰瘍的常用藥物,但對(duì)于最有效的治療方案尚存爭(zhēng)議.沃諾拉贊為ESD后人工潰瘍提供了更快速有效的治療,在治療的前2周內(nèi),沃諾拉贊比PPIs更有效地治療H.pylori陽性ESD誘發(fā)的胃潰瘍患者,4 wk潰瘍愈合率顯著高于其他PPIs[7].一項(xiàng)回顧和前瞻性研究及一項(xiàng)Meta分析研究表明,沃諾拉贊可預(yù)防和減少ESD后出血(包括遲發(fā)性出血),并促進(jìn)潰瘍愈合,機(jī)制可能與ESD期間高胃pH值有關(guān)[36],當(dāng)延長療程至8 wk或聯(lián)合黏膜保護(hù)劑時(shí),療效更為顯著[37].沃諾拉贊還能有效預(yù)防使用持續(xù)抗血栓治療(抗血小板藥物如低劑量阿司匹林,西洛他唑等;抗凝藥物如華法林或直接口服抗凝劑)患者的ESD術(shù)后出血[38].持續(xù)的胃內(nèi)pH>6,可促進(jìn)血小板聚集、血栓形成和穩(wěn)定性,對(duì)上消化道出血有益.出血性胃十二指腸潰瘍時(shí)纖溶活性增強(qiáng),而胃酸抑制可降低其活性.多個(gè)指南認(rèn)為大劑量靜脈注射PPIs可降低近期出血,并有可能減少內(nèi)鏡治療的需要.然而,傳統(tǒng)的PPIs作為胃保護(hù)劑難以達(dá)到長時(shí)間維持胃液pH≥6,所提供的抑酸時(shí)間、抑酸效應(yīng)尚未達(dá)到最佳,尤其是對(duì)高?；颊?如:高齡(>65歲,特別是>70歲),有消化性潰瘍病史,病情危重,H.pylori感染,同時(shí)使用2種或以上NSAIDs,使用其他類型胃損傷藥物[32].口服沃諾拉贊的藥效學(xué)特性可達(dá)到與靜脈注射PPIs相同或更好的效果,可能滿足上消化道出血管理中未滿足的的需求.一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析結(jié)果表明,PPIs和H2RAs治療可顯著降低食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)患者的出血率,但抑酸治療組和未接受抑酸治療組之間死亡率、潰瘍、胸痛、吞咽困難和吞咽困難的發(fā)生率以及住院時(shí)間沒有顯著差異[39],提示PPIs和H2RAs在改善這類患者預(yù)后方面尚存不足.目前尚未見P-CABs應(yīng)用于靜脈曲張性上消化道出血的臨床研究.鑒于P-CABs在ARDs中的應(yīng)用,可能具有潛在應(yīng)用前景.P-CABs能否達(dá)到快速治愈任何潰瘍及其并發(fā)的出血,并防止遠(yuǎn)期潰瘍復(fù)發(fā),提供長時(shí)間抑酸,改善預(yù)后(如減少再出血、輸血、外科手術(shù)的需求,降低死亡率),能否在靜脈曲張性上消化道出血治療中提供新的選擇,需要進(jìn)一步研究和觀察.

3 沃諾拉贊的不足和不良反應(yīng)

3.1 不足 P-CABs耐藥的NERD確實(shí)存在,可能與弱酸反流或功能性燒心有關(guān)[15,40].最近一項(xiàng)系統(tǒng)性分析顯示,以沃諾拉贊為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案的優(yōu)勢(shì)僅在一線H.pylori根除方案中明顯,在二線方案中則不優(yōu)于傳統(tǒng)PPIs[28].另一項(xiàng)最新Meta-analysis指出,沃諾拉贊僅在根除克拉霉素耐藥H.pylori菌株時(shí)優(yōu)于傳統(tǒng)PPI,但在根除克拉霉素敏感H.pylori菌株時(shí)與傳統(tǒng)PPIs療效相似[41].現(xiàn)有的2項(xiàng)研究比較了沃諾拉贊和PPIs對(duì)胃潰瘍和十二指腸潰瘍的療效,結(jié)果未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[42,43],可能與病例選擇的偏倚以及病例數(shù)量較少有關(guān),尚有待于進(jìn)一步研究.

3.2 不良反應(yīng) 已報(bào)道的沃諾拉贊治療引起的不良事件包括鼻咽炎、腹瀉、便秘、上呼吸道炎癥、跌倒、胃腸炎和濕疹[11],星塵狀胃粘膜[44],出血性小腸結(jié)腸炎[45],這需要進(jìn)一步觀察并且引起重視.幾乎所有與PPIs相關(guān)的不良反應(yīng)都發(fā)生在長期治療的患者中,通過定期評(píng)估患者對(duì)抑酸治療的需求,盡可能縮短治療時(shí)間,可以消除或大大降低不良后果的風(fēng)險(xiǎn).任何新的治療方法都可能導(dǎo)致過度使用和濫用,P-CABs也不例外,應(yīng)當(dāng)重視.評(píng)估沃諾拉贊(10 mg或20 mg)對(duì)治愈后EE 5年維持治療的安全性研究正在日本進(jìn)行[46].

4 結(jié)論

綜上所述,沃諾拉贊因其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性,在酸相關(guān)疾病的治療中顯示出等同于或優(yōu)于傳統(tǒng)PPIs的抗分泌療效,為ARDs治療面臨的挑戰(zhàn)提供了新的選擇,尤其是對(duì)于PPIs難治性酸相關(guān)疾病或PPIs未滿足的臨床需求,但因臨床應(yīng)用時(shí)間并非很長,遠(yuǎn)期療效和安全性、耐受性仍有待于進(jìn)一步觀察.