周皖舒 顧長斌 陶周善

1 皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科，安徽省蕪湖市 241000； 2 皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科

心力衰竭是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，隨著人口老齡化和心血管疾病危險因素的流行，心衰患病率呈逐年遞增趨勢，而且心衰患者預后極不樂觀。目前估計在中國約有450萬成年心衰患者，在全世界范圍內流行率超過2 300萬[1-2]。認識到神經(jīng)內分泌系統(tǒng)[包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)]是心衰發(fā)生發(fā)展的原因是20世紀的重大進展。針對SNS的β受體阻滯劑；針對RAAS的血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)和醛固酮受體拮抗劑(MRA)已成為治療射血分數(shù)降低性心衰(Heart failure with reduced ejection fraction ，HFrEF)的基石。盡管使用了這些標準的治療藥物，心衰的發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療支出仍然較高。對更有效藥物治療的需求日益增加，結合藥物創(chuàng)新的進展，導致了血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑(ARNI)的發(fā)明，在最近的具有里程碑意義的 PARADIGM-HF 研究中，與陽性對照組依那普利相比，沙庫巴曲/纈沙坦(SV)在心血管獲益方面顯示出令人信服的證據(jù)[3]。然而有研究顯示SV可能對其他心血管疾病如射血分數(shù)保留性心衰(Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、高血壓、心肌梗死后狀態(tài)和腎臟疾病等均有益。本文簡要總結了SV的治療適應證和使用SV的缺陷。

1 SV的作用機制

SV是首個ARNI類藥物，它是ARB和腦啡肽酶抑制劑(NEPI)的組合，具有雙靶點調節(jié)作用。其作用機制包括阻斷血管緊張素受體，從而防止血管緊張素Ⅱ與受體結合，以此調節(jié)腎素—血管緊張素系統(tǒng)。它也抑制腦啡肽酶(NEP)，后者可以降解內源性血管活性肽，如利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質激素等。抑制NEP會增加這些物質的水平，從而對抗神經(jīng)內分泌過度激活的不良反應，最終發(fā)揮其利尿排鈉、舒張血管以及抗心肌重構作用。

2 SV在心血管疾病方面應用

2.1 心力衰竭

2.1.1 HFrEF：PARADIGM-HF試驗[3]是一項三期、隨機、雙盲、對照試驗，共納入8 442名紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、左心室射血分數(shù)(LVEF) ≤40%的患者，除心衰標準治療之外隨機接受每天2次劑量200mg的SV或10mg依那普利。主要終點是心血管死亡或心衰住院。由于SV治療組在預定截止時間前獲得了顯著的心血管獲益，這項研究在中位隨訪27個月后終止。在27個月的隨訪中，SV與依那普利相比復合主要終點降低20% (HR = 0.80，P<0.001)。此外，SV組心血管死亡風險降低20% (HR=0.80，P<0.001)，因心力衰竭惡化住院風險降低21%(HR=0.79，P<0.001)，全因死亡風險降低16%(HR=0.84，P<0.001)，并且該藥顯著改善了心衰患者的癥狀和生活質量。大量事后分析表明，無論年齡、收縮壓、LVEF、心衰風險評分、血糖狀況和是否有心內裝置，SV都優(yōu)于依那普利[4-5]。最近的分析[3,6]顯示，SV治療HFrEF的臨床療效不受性別、地理差異和心衰病因(缺血性和非缺血性)的影響。鑒于其卓越的臨床獲益，SV迅速受到國際權威指南推薦，歐美及我國心衰治療指南均將SV作為HFrEF的Ⅰ類推薦。

2.1.2 HFpEF：關于SV在心力衰竭患者中的安全性和有效性的最早臨床數(shù)據(jù)來自一項PARAMOUNT 研究[7]，該研究隨機抽取了301例NYHAⅡ～Ⅲ級慢性HFpEF患者，這些患者基線N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高、LVEF≥45%，采用雙盲方式接受SV或纈沙坦治療36周，并評估NT-proBNP水平的變化。在12周時，SV組NT-proBNP的降低值比纈沙坦治療組大。在第36周時，SV治療組左房大小和心功能分級有明顯改善。PARAGON試驗[8]是比較ARNI與ARB在HFpEF患者中治療結果的前瞻性研究，對基線NT-proBNP水平升高的約4 822名HFpEF患者進行SV對比纈沙坦對心血管死亡和心衰住院的主要綜合結局進行評估，結果發(fā)現(xiàn)與纈沙坦對比，SV能降低 13%的主要終點事件，雖然差異無統(tǒng)計學意義。但亞組分析結果表明在女性和 LVEF ≤ 57% 人群中，SV組的主要終點事件發(fā)生率顯著下降。有學者分析盡管總體的研究結果是陰性的，但這項試驗有助于確定哪些患者可以從SV治療中獲益。

2.2 高血壓 SV已被證明能有效降低收縮壓(SBP)和舒張壓，且沒有明顯的副作用[7,9-10]。Ruilope等人[9]首次在一項研究中證實，SV在降低血壓方面優(yōu)于纈沙坦單藥治療。PARAMOUNT研究[7]將NYHAⅡ～Ⅲ級、NT-proBNP水平>400pg/ml、保留射血分數(shù)(LVEF≥45%)的患者隨機分為兩組，分別給予每日2次SV200mg或每日2次纈沙坦160mg，結果顯示與纈沙坦組相比，治療12周及36周時SV組SBP均顯著降低。PARAMETER研究[10]顯示SV在夜間尤為有效，與奧美沙坦相比，它能更大幅度地降低主動脈中心收縮壓和脈壓。SV可增加利鈉和利尿，但不影響電解質平衡，是鹽敏感高血壓患者較好的治療選擇。由于高鹽飲食和遺傳易感性，亞洲人群可能更受益于SV治療。

2.3 心肌梗死后二級預防 心肌梗死后的心臟重構在心衰的發(fā)展中起著重要的作用，而心衰的發(fā)展又隨著心臟重構的持續(xù)進行而不斷進展。大量臨床前研究證據(jù)支持SV對心肌梗死患者有效[11-12]。Kompa等研究團隊證明了腦啡肽酶抑制劑成分抑制了心肌肥厚而不抑制纖維化，而纈沙坦(ARB成分)抑制了心肌肥厚和纖維化[11]。然而，SV比單獨的腦啡肽酶抑制劑或ARB表現(xiàn)出更高水平的抗心臟纖維化和肥厚。最近，野生型心肌梗死小鼠模型被隨機給予安慰劑、依那普利或SV治療。結果表明SV可顯著降低急性心肌梗死后炎性細胞因子(包括白細胞介素-1β)水平、RAAS活性，降解巨噬細胞外基質，預防心梗后心臟破裂等風險的發(fā)生[12]。正在進行的PARADISE-MI試驗假設，與雷米普利相比，SV可能降低急性心肌梗死患者的心血管死亡等復合終點事件，結果預計于2019年公布，然而結果尚未公布。目前仍需大規(guī)模的臨床試驗驗證急性心肌梗死后SV的心臟保護作用。

2.4 心律失常 PARADIGM試驗顯示SV可以降低死亡率，然而眾所周知，HFrEF患者死亡的一個重要原因是突發(fā)心律失常死亡，部分學者分析這可能與SV抗心律失常有關。de Diego等人[13]的一項試驗收集了120名安置植入式心臟復律除顫器(ICD)和嚴重左室功能障礙(LVEF<40%)的患者數(shù)據(jù)，所有患者前9個月接受 ACEI/ARB、β受體阻滯劑和 MRA，后9個月將所有 ACEI/ARB 改為SV。分析心律失常事件及ICD干預情況。作者發(fā)現(xiàn)，將SV加入標準的心衰最佳藥物治療中可以顯著減少非持續(xù)性室性心動過速、持續(xù)性室性心動過速和適當?shù)腎CD放電；由于每小時室性早搏(PVC)的減少，雙心室起搏也增加。Castiello等[14]的1例病例報道中提出，使用SV后使室上性快速性心律失常(包括房顫發(fā)生率和隨之而來的ICD不當干預)也減少了，盡管沒有統(tǒng)計學意義。根據(jù)上述的試驗，我們可以推斷SV可能具有抗心律失常的特性，未來需要更多的研究證實這個問題。

2.5 慢性腎臟病(CKD) 臨床前研究顯示，SV增加利鈉利尿以及減少尿蛋白的同時，通過減輕氧化應激、炎癥反應和纖維化等機制改善腎功能，在終末期CKD中具有很好的效果，與纈沙坦相比，SV在腎次全切大鼠模型中有效地延緩了腎功能的進展[15]。在備受矚目的PARADIGM-HF試驗中，SV的腎安全性優(yōu)于依那普利的腎安全性[3]。UK HARP-Ⅲ研究[16]旨在調查SV(97/103mg，2次/d)與厄貝沙坦(300mg，1次/d)對慢性腎病患者腎功能的中短期影響。414名參與者被隨機分配，比較SV與厄貝沙坦，以評估SV治療12個月后對腎小球濾過率(GFR)和蛋白尿的影響。結果顯示兩組在12個月時測量的GFR基本一致，且使用SV組中蛋白尿并沒有顯著降低，但研究人員并不排除其對CKD長期進展的益處。一項隨機對照試驗的薈萃分析[17]將SV與厄貝沙坦、纈沙坦和依那普利進行比較，研究發(fā)現(xiàn)，SV顯著提高GFR[MD=1.90,95%CI(0.30,3.50)，P=0.02]。但仍需要進一步的臨床研究證實這些數(shù)據(jù)。

2.6 糖尿病和其他內分泌影響 在PARADIGM-HF試驗[3]中，SV也顯示出積極的穩(wěn)定血糖作用。與依那普利相比，納入試驗的HFrEF合并糖尿病患者，SV治療后糖化血紅蛋白降低幅度更大。事實上，作者解釋說，多方面原因可解釋這種對代謝的積極影響：NEP對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的降解可解釋SV的抗高血糖作用[18]；由于人脂肪細胞中NEP的表達以及其促進餐后脂肪分解和脂質氧化的能力，SV也可能干擾脂質代謝[19]。這些研究結果顯示，SV有除心血管疾病外的多效性作用。

2.7 其他 有學者認為SV在降低肺動脈壓、減少瓣膜返流、改善內皮功能以及治療外周動脈疾病等方面也有一定的作用，相關研究尚在進一步的開展和進行中[20]。

3 SV的耐受性和安全性

SV的不良反應主要包括癥狀性低血壓、血管性水腫、高鉀血癥和認知風險等。在PARADIGM-HF試驗[3]中，接受SV治療的患者低血壓發(fā)生率高于依那普利治療組(分別為14%和9%，P<0.001)，但一般不影響患者繼續(xù)服藥，極少因此終止試驗，且因低血壓而停止治療的患者數(shù)量沒有顯著差異(SV組為0.9%，依那普利組為0.7%)。SV組血管性水腫的風險也高于依那普利組，但無顯著差異。依那普利組咳嗽、腎功能不全、高鉀血癥等發(fā)生率均顯著高于SV組。此外，因NEP參與了β淀粉樣肽的清除，故有人提出由于SV增加腦中β淀粉樣肽的積累從而可能對認知功能有潛在長期的影響[21]，相關研究試驗正在進行以回答這個問題。

4 總結

SV的發(fā)現(xiàn)代表了心血管疾病尤其是心衰治療方面的重大進展。由于腦啡肽酶及其抑制劑的多效性，SV可以發(fā)揮各種有益作用，如舒張血管、利鈉利尿、減輕體重、增加胰島素敏感性等，致使雖然SV用于心血管疾病的研究主要集中在心衰領域，但其在治療重要心血管危險因素如高血壓、糖尿病等方面也顯示出了巨大的前景。SV作用機制的研究繼續(xù)為它在心臟重構、血管內皮功能等方面的心血管作用提供了積極的數(shù)據(jù)。目前正在進行的大量臨床試驗將研究這種ARNI對HFrEF患者的實質性臨床益處是否會擴展到其他類型的心血管疾病。然而，必須研究SV對認知功能的影響，以便在預期壽命較長的人群中常規(guī)使用SV。隨著時間的推移，正在進行的針對各種病癥的SV治療試驗將闡明其有效性和安全性，并將擴大這種突破性藥物的現(xiàn)有適應證。目前，擴大SV的治療適應證和開發(fā)針對心血管疾病不同亞群的新ARNI仍然具有廣闊的前景。