余冠華, 姜 爭

0 引言

結(jié)直腸癌作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率居第三、死亡率居第二的惡性腫瘤[1], 是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤, 據(jù)估計至2035年全球結(jié)直腸癌患者人數(shù)將增加至250萬人.隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和飲食結(jié)構(gòu)改變, 中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率近年來也逐步上升, 我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率在全部惡性腫瘤中居第三位和第五位, 新發(fā)病例和死亡病例分別達(dá)37.6萬和19.1萬人. 糖尿病作為以慢性高血糖為特征的代謝性疾病, 與結(jié)直腸癌有共同的發(fā)病危險因素, 如肥胖、高脂及低纖維飲食、缺乏運動等[2]. 流行病學(xué)調(diào)查顯示我國18歲及以上人群糖尿病患病率高達(dá)11.2%[3], 同時根據(jù)WHO預(yù)測至2035年全球糖尿病人數(shù)也將增加至5.92億人. 結(jié)直腸癌和糖尿病作為兩大嚴(yán)重威脅人類健康的疾病, 兩者之間的相關(guān)性及內(nèi)在的關(guān)聯(lián)機制受到關(guān)注. 國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展具有密切相關(guān)性, 即糖尿病患者的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險升高, 糖尿病可視為結(jié)直腸癌的獨立危險因素. 兩者潛在的發(fā)病機制可能包括高胰島素血癥、高血糖、慢性炎癥與氧化應(yīng)激等病理生理學(xué)改變, 上述病理生理改變和降糖藥物治療可能會參與結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展過程, 從而增加糖尿病患者的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險并對其預(yù)后產(chǎn)生不良影響. 本文將對糖尿病及降糖治療對結(jié)直腸癌發(fā)病和預(yù)后的影響以及其中的病理生理學(xué)機制進(jìn)行綜述.

1 流行病學(xué)

1.1 糖尿病對結(jié)直腸癌發(fā)病的影響國內(nèi)外有多項流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)糖尿病與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān), 其中尤以兩項大型的隊列研究具有代表性.

一項來自China Kadoorie Biobank的隊列研究調(diào)查了超過50萬人來自十個省份的糖尿病患者中結(jié)直腸癌的發(fā)病情況[4]. 經(jīng)過十年的隨訪, 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者人群具有更高的結(jié)直腸癌發(fā)病率, 糖尿病患者相較健康人發(fā)生結(jié)直腸癌的危險比(hazard ratio, HR)為1.18, 95%可信區(qū)間(confidential interval, CI)為1.04-1.39. 就腫瘤發(fā)生部位而言, 發(fā)生直腸癌和結(jié)直腸癌的風(fēng)險相近. 但是糖尿病和結(jié)直腸癌的相關(guān)性在男性患者中表現(xiàn)的更為明顯. 并且糖尿病和結(jié)直腸癌的相關(guān)性隨著隨訪時間的增加而降低, 最終在隨訪患者診斷糖尿10年以后便不再具有相關(guān)性. 對于這個現(xiàn)象可能的原因為隨著糖尿病病程的延續(xù), 患者因內(nèi)源性胰島素生成耗竭逐漸由高胰島素血癥轉(zhuǎn)變?yōu)榈鸵葝u素血癥, 從而高胰島素血癥刺激細(xì)胞增殖的作用減弱[5]. 該隊列研究還調(diào)查了未被確診為糖尿病的人群, 并且研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨機血糖水平同樣與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān). 一項Meta分析研究同樣也得出更高水平的空腹血糖與結(jié)直腸癌發(fā)病率升高相關(guān)[6].

第二個大型隊列研究共調(diào)查1217000名美國女性護(hù)士及51529名男性醫(yī)生[7]. 經(jīng)過26年隨訪, 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性糖尿病患者發(fā)生結(jié)直腸癌的危險比為1.42 (95%CI: 1.21-1.81), 而在女性中糖尿病與結(jié)直腸癌相關(guān)性并不顯著(HR: 1.17; 95%CI: 0.98-1.39). 與第一個隊列研究結(jié)果相似, 其中直腸癌和結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險相近. 雌激素可能是導(dǎo)致男性和女性糖尿病患者在結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險上的差異, 因為雌激素可以增加外周組織對胰島素的敏感性, 進(jìn)而可以部分抵消高胰島素血癥的促癌作用. 并且已有研究發(fā)現(xiàn)雌激素與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)關(guān)系.

1.2 糖尿病對結(jié)直腸癌預(yù)后的影響糖尿病不僅是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素, 多項研究發(fā)現(xiàn)糖尿病對結(jié)直腸癌患者的預(yù)后亦有消極影響. 研究表明罹患糖尿病與結(jié)直腸癌患者死亡率存在相關(guān)性, 即相較未合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者而言, 合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者術(shù)后長期全因死亡率明顯增高[8]. 此外另有研究表明患有糖尿病的結(jié)直腸癌患者的總生存期(overall survival, OS)更短. 相較未患糖尿病的結(jié)直腸癌患者, 罹患糖尿病的結(jié)直腸癌患者的無復(fù)發(fā)生存期大約減少5年. 即使在這些患糖尿病的結(jié)直腸癌患者中, 糖化血紅蛋白水平低于7.5%的患者的腫瘤特異性生存期也優(yōu)于糖化血紅蛋白水平高于7.5%的患者[9]. 但是糖尿病對總生存期的影響因不同的腫瘤部位而異: 合并糖尿病可能會降低近端結(jié)腸癌患者的總生存期, 而對于遠(yuǎn)端結(jié)腸癌和直腸癌患者的總生存期不會產(chǎn)生顯著影響[10,11]. 鑒于近端及遠(yuǎn)端結(jié)腸癌和直腸癌在生物學(xué)特性和治療方案存在差異, 那么糖尿病對不同部位腫瘤預(yù)后的影響也可能有所區(qū)別. 就無復(fù)發(fā)生存率而言, 有研究指出患糖尿病的結(jié)直腸癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯高于未合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者, 并且腫瘤復(fù)發(fā)是大部分患糖尿病的結(jié)直腸癌患者死亡原因[12].

綜上所述, 雖然多數(shù)研究都表明合并糖尿病可能會對結(jié)直腸癌患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響, 但目前關(guān)于糖尿病影響結(jié)直腸癌預(yù)后的部分研究結(jié)論仍存在分歧, 糖尿病與結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)性需要進(jìn)一步研究. 此外, 腫瘤轉(zhuǎn)移與結(jié)直腸癌患者預(yù)后密切相關(guān), 其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌主要的擴(kuò)散途徑, 而肝臟則是結(jié)直腸癌最為常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移靶器官, 結(jié)直腸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移將會嚴(yán)重影響患者預(yù)后. 一項納入1624名患者的研究發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)率移明顯高于單純結(jié)直腸癌患者, 表明合并糖尿病將會顯著增加結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[13]. 另有一項納入852名結(jié)直腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)患糖尿病的結(jié)直腸癌患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[14], 其他研究也指出合并糖尿病會增加結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險, 糖尿病可以被視為結(jié)直腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[13]. 患糖尿病的結(jié)直腸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高的原因可能由于糖尿病所致的高胰島素血癥、高血糖及慢性炎癥等促癌因素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transition, EMT), 同時上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達(dá)促進(jìn)腫瘤新生血管的生成, 并且肝臟產(chǎn)生的胰島素樣生長因子水平升高使肝臟微環(huán)境改變, 最終共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移. 糖尿病對結(jié)直腸癌預(yù)后產(chǎn)生不良影響的具體機制有待未來更多研究進(jìn)行明確.

2 糖尿病促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的機制研究

2.1 高血糖由于2型糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗, 因此高胰島素血癥和高血糖是糖尿病患者最為突出的病理生理學(xué)特征. 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者糖化血紅蛋白水平的升高與其結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān), 即長期處于高血糖狀態(tài)的糖尿病患者更易罹患結(jié)直腸癌[15]. 高血糖增加結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的潛在發(fā)病機制可歸納為以下幾種: 首先, 不同于正常組織細(xì)胞可以利用多種營養(yǎng)物質(zhì)(如葡萄糖、氨基酸及脂肪酸)獲取能量, 腫瘤細(xì)胞對于葡萄糖具有高親和力, 而葡萄糖的糖酵解是腫瘤細(xì)胞獲取能量的主要途徑. 這種發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中的代謝方式轉(zhuǎn)變也被稱為“Warburg效應(yīng)”. 因此結(jié)直腸癌細(xì)胞需要攝取血液循環(huán)中更多的葡萄糖來滿足其旺盛的生長與增殖需要, 而糖尿病患者體內(nèi)高血糖環(huán)境則可以為腫瘤細(xì)胞提供更加豐富的營養(yǎng)來源, 從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長, 導(dǎo)致患者病情惡化. 然而這項理論在動物實驗中卻未能得到成功驗證. 鏈霉素誘導(dǎo)的高血糖小鼠模型可以避免高胰島素血癥對實驗結(jié)果的影響, 其動物實驗證實單純高血糖狀態(tài)反而會抑制人類前列腺癌、胰腺癌及乳腺癌細(xì)胞的生長[16], 但是目前尚無關(guān)于結(jié)直腸癌的鏈霉素誘導(dǎo)高血糖小鼠模型實驗. 除此以外, 流行病學(xué)研究也表明1型糖尿病并不會增加結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險. 這些實驗可能說明當(dāng)高胰島素血癥不存在時, 高血糖可能并不會促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展, 而高胰島素血癥可能在結(jié)直腸癌發(fā)生過程發(fā)揮更為重要的作用. 其次, 長期高血糖引起的代謝紊亂可能會導(dǎo)致慢性氧化應(yīng)激發(fā)生和超氧化物(如活性氧)的蓄積, 從而對細(xì)胞DNA造成損傷進(jìn)而造成基因突變并干擾其修復(fù), 誘導(dǎo)癌變的發(fā)生. 高血糖可以導(dǎo)致促炎因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)生成增多, 引發(fā)體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng), 有利于形成腫瘤微環(huán)境[17]. 除此以外, 長期高血糖可以使晚期糖化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)及其受體的表達(dá)水平[18]升高, 而AGEs和RAGE的結(jié)合不僅會引起氧化應(yīng)激, 還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移[19]. 除AGEs的表達(dá)升高, 細(xì)胞外基質(zhì)同樣是糖化作用的靶組織. 糖化后的細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生硬化, 有利于TNF-α誘導(dǎo)EMT, 同時高血糖也能夠通過缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1)/VEGF通路促進(jìn)腫瘤新生血管的生長, 兩者均可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[20]. 除此以外, 腫瘤細(xì)胞通過旺盛的糖酵解將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸排至細(xì)胞外基質(zhì)形成酸性微環(huán)境, 進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解, 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[21]. 另有研究發(fā)現(xiàn)高血糖可以減弱抑癌基因p53的抗凋亡作用, 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長. 綜上所述, 高血糖狀態(tài)可能會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移.

2.2 高胰島素血癥與胰島素樣生長因子軸由于胰島素抵抗, 所以2型糖尿病患者體內(nèi)普遍存在高胰島素血癥. 流行病學(xué)研究指出結(jié)直腸癌及腺瘤的發(fā)生與2型糖尿病呈正相關(guān), 然而這種相關(guān)性在1型糖尿病和妊娠期糖尿病患者中并未發(fā)現(xiàn)[22]. 因此, 高胰島素血癥和胰島素樣生長(insulin-like growth factor, IGF)因子可能在糖尿病增加結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險中發(fā)揮作用. 胰島素/胰島素樣生長因子家族主要包括三種配體(胰島素、IGF-1、IGF-2)、三種受體(胰島素受體、IGF-1受體及IGF-2受體)、IGF結(jié)合蛋白(insulin growth factor binding protein1-6, IGFBP1-6)、IGF結(jié)合蛋白酶以及胰島素受體底物. 首先, 胰島素作為公認(rèn)的生長因子和有絲分裂促進(jìn)因子, 可以促進(jìn)細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞凋亡. 研究表明胰島素可以通過劑量依賴的模式促進(jìn)結(jié)腸癌上皮細(xì)胞的DNA合成及細(xì)胞周期[23], 并且動物實驗也發(fā)現(xiàn)注射胰島素可以誘導(dǎo)結(jié)直腸上皮細(xì)胞癌變[24]. 胰島素可以與胰島素受體、IGF-1受體結(jié)合并激活兩個與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號通路: PI3K/mTOR和MAPK信號通路. 這兩個信號通路的激活可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和蛋白質(zhì)合成、抑制細(xì)胞凋亡, 有利于結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展. 此外, 高胰島素血癥還可以抑制與細(xì)胞自噬相關(guān)基因的表達(dá)水平, 降低自噬對細(xì)胞癌變的抑制作用[25]. 同時, IGFBPs可以與IGF-1競爭性結(jié)合從而抑制其活性, 而高胰島素血癥能夠降低IGFBP1和IGFBP2的水平, 從而間接增加IGF-1的水平和生物活性[26]. IGF-1在結(jié)構(gòu)和功能上與胰島素類似, 可以與IGF-1受體結(jié)合后激活下游磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路發(fā)揮促癌作用. 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn), 肢端肥大癥的患者體內(nèi)具有較高的IGF-1水平, 其患者更容易罹患結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌[27]. 此外, IGF-1水平及活性增高還可以視作肝癌等惡性腫瘤的易感因素. 當(dāng)IGF-1與胰島素受體或IGF-1受體結(jié)合后, 可以刺激細(xì)胞在有絲分裂過程中由G1期向S期的轉(zhuǎn)變, 同時延長細(xì)胞存活時間并抑制細(xì)胞凋亡[28,29]. 另外, IGF-1還可以通過誘導(dǎo)VEGF表達(dá)以及調(diào)節(jié)E-cadherin-β-catenin復(fù)合物的功能, 從而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移[30]. 在人類結(jié)直腸癌細(xì)胞系中, 研究發(fā)現(xiàn)IGF-1受體mRNA的表達(dá)水平增加[31], 而當(dāng)IGF-1受體表達(dá)被抑制時, 人類結(jié)直腸癌細(xì)胞系的生長也隨之受到抑制[32].

因為循環(huán)中90%左右的IGF-1與IGFBP3結(jié)合, 所以IGF-2是體內(nèi)循環(huán)中主要的胰島素樣生長因子, 其血漿濃度是IGF-1的3.5倍[33]. 與IGF-1類似, IGF-2也可以與胰島素受體和IGF-1受體結(jié)合并激活下游的腫瘤相關(guān)信號通路(如PI3K/mTOR和MAPK信號通路)[34,35]. 因此IGF-2同樣具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用, 是促進(jìn)結(jié)直腸上皮細(xì)胞癌變的驅(qū)動因子[36,37]. 研究發(fā)現(xiàn)IGF-2是結(jié)直腸癌組織和腺瘤組織表達(dá)差異最明顯的基因, 同時與正常腸道組織相比, 結(jié)直腸癌組織中IGF-2也是表達(dá)最為豐富的基因[38]. 多項Meta分析表明體內(nèi)高水平的IGF-1和IGF-2均與結(jié)直腸癌風(fēng)險呈正相關(guān)[39], 并且IGF-2的過表達(dá)與侵襲性更強的腸癌類型密切相關(guān)[40]. 但I(xiàn)GF-2受體的功能卻與IGF-1受體不同: IGF-2受體可以通過與IGF-2特異性結(jié)合的方式分解血液循環(huán)中的IGF-2. 在正常組織中, IGF-2的表達(dá)受限于基因印記, 而在結(jié)直腸癌腫瘤組織中, 這種基因印記的解除使得IGF-2 mRNA的表達(dá)得以升高[41-43]. 因此, IGF-2基因印記的解除也被認(rèn)為發(fā)生在結(jié)直腸癌發(fā)生及進(jìn)展的早期事件[44].

2.3 肥胖和炎癥反應(yīng)80%以上的2型糖尿病患者伴隨肥胖, 糖尿病與肥胖聯(lián)系緊密并且兩者相互影響形成惡性循環(huán): 肥胖誘導(dǎo)生成的炎癥因子可以對分泌胰島素的胰島β細(xì)胞造成損傷, 而2型糖尿病導(dǎo)致的高血糖和高胰島素血癥又會促成肥胖[45]. 肥胖有利于形成以氧化應(yīng)激、促炎因子和脂肪因子水平升高為特點的腫瘤微環(huán)境[46]. 脂肪組織可生成并分泌炎性因子、游離脂肪酸、促血管生成因子以及細(xì)胞外基質(zhì)的多種成分, 這些物質(zhì)在腫瘤微環(huán)境中可以刺激腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移. 因此, 肥胖及高血糖引發(fā)的炎癥反應(yīng)可能是結(jié)直腸癌潛在的發(fā)病因素[47]. 由于肥胖患者脂肪組織過多堆積導(dǎo)致血管生成相對不足, 脂肪組織處于缺氧狀態(tài), 從而使巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤于脂肪組織中并分泌具有促癌作用的炎癥因子: IL-1β, IL-6和TNF-α[48]. TNF-α與其受體結(jié)合可激活FAS、MAPK及NF-κB等信號通路, 這些信號通路與細(xì)胞增殖和腫瘤的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān)[49]. IL-1β可以增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá), 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與增殖, 同時還可以使鄰近組織也分泌VEGF, IL-6, TNF-α和TGF-β等其他有利于腫瘤進(jìn)展的細(xì)胞因子[50]. IL-6與其受體結(jié)合可以激活JAK1/STAT3信號通路, 該信號通路可以抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞分裂[51]. 有研究發(fā)現(xiàn)這些炎癥因子還可以促進(jìn)胰島素抵抗, 進(jìn)而與高胰島素血癥、高血糖共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[52]. 除上述幾種炎癥因子以外, 瘦素和脂聯(lián)素等脂肪因子也具有促癌作用. 瘦素與其受體結(jié)合可以激活JAK/STAT3, MAPK, PI3K/Akt等信號通路, 研究發(fā)現(xiàn)在胃腸道腫瘤中瘦素受體表達(dá)增加, 并且常與不良預(yù)后相關(guān), 其他研究也發(fā)現(xiàn)瘦素的過表達(dá)可直接作為結(jié)直腸癌預(yù)后不良的指標(biāo)[53]. 脂聯(lián)素不僅是一種抑炎因子, 而且還可以抑制瘦素相關(guān)的信號通路. 動物實驗發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素被敲除的小鼠炎癥因子基因表達(dá)水平和新生腸道腫瘤數(shù)目均增多[54]. 另外肥胖還可對腸道菌群造成不良影響. 具體表現(xiàn)為肥胖使腸道通透性增高, 腸道細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖進(jìn)入腹腔, 從而形成有利于腫瘤發(fā)生的全身低度炎癥反應(yīng)[55,56]. 高脂飲食的小鼠腸道內(nèi)革蘭氏染色陽性細(xì)菌數(shù)量顯著增加, 而隨之增加的腸道菌群產(chǎn)生代謝產(chǎn)物(如膽汁酸)則可以造成細(xì)胞DNA損傷, 有助于細(xì)胞癌變.

2.4 胃腸動力障礙隨著糖尿病病程的延長, 大多數(shù)2型糖尿病患者都會出現(xiàn)腸道自主神經(jīng)病變等并發(fā)癥, 使腸道自主神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯下降, 導(dǎo)致患者胃腸動力發(fā)生障礙, 患者多表現(xiàn)為腸道內(nèi)容物排空時間延長, 導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞與腸內(nèi)容物中的致癌物質(zhì)接觸時間也隨之延長. 同時研究也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸內(nèi)容物中膽汁酸濃度較正常人增高[57-59], 進(jìn)一步增加結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險. 除膽汁酸外, 腸內(nèi)容物中還存在其他致癌因子(如ammonium及fecapentaene-12)可以促進(jìn)腸粘膜上皮細(xì)胞發(fā)生癌變[60]. 其中膽汁酸的代謝產(chǎn)物和膽石酸可以對腸道上皮細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能造成損傷[61], 脫氧膽酸可以和EGFR結(jié)合并激活RAS-ERK1/2信號通路, 促進(jìn)腸道細(xì)胞增殖[62]. 除此以外, 膽汁酸還可以誘導(dǎo)活性氧的生成[63], 同時激活Wnt-β-cadherin信號通路[64]和PI3K信號通路, 并抑制P53的表達(dá), 抑制細(xì)胞凋亡[65].

2.5 免疫系統(tǒng)損害正常機體通過免疫系統(tǒng)能夠識別并且及時清楚突變的腫瘤細(xì)胞, 以預(yù)防腫瘤的發(fā)生. 機體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫, 其中以細(xì)胞免疫為主, 體液免疫的作用相對較弱, 兩者相互協(xié)作共同殺傷腫瘤細(xì)胞. CD4+T細(xì)胞在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用, CD4+/CD8+比值可以用來反應(yīng)機體的免疫狀態(tài), 其比值下降說明機體免疫功能收到損害, 從而使腫瘤細(xì)胞可能逃逸免疫監(jiān)視從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生. 隨著糖尿病的發(fā)展, 患者免疫系統(tǒng)也隨之受到損害. 國外研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CD4+T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值均下降[66], 說明糖尿病可以造成機體抗腫瘤免疫系統(tǒng)紊亂, 使惡性腫瘤發(fā)生的可能性增加. 除此以外, 固有免疫細(xì)胞中的NK細(xì)胞也具有識別并殺傷腫瘤細(xì)胞的作用. 另有研究發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者體內(nèi)NK細(xì)胞的細(xì)胞活性下降, 其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力也同樣減弱[67]. 高血糖還可以影響細(xì)胞內(nèi)維生素C的代謝過程, 進(jìn)而對機體的免疫功能產(chǎn)生損害. 因此糖尿病可能通過損害機體正常的抗腫瘤免疫系統(tǒng)來促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展.

3 降糖藥物對結(jié)直腸癌的影響

3.1 二甲雙胍二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線口服降糖藥, 被廣泛用于2型糖尿病患者, 其主要的藥理作用為通過增加外周組織對胰島素的敏感性并且抑制肝糖原輸出來降低血糖. 二甲雙胍作為胰島素增敏劑, 有助于改善胰島素抵抗, 進(jìn)而降低高胰島素血癥、IGF及高血糖的促癌作用, 抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展. 除此以外, 二甲雙胍還可以通過激活A(yù)MPK及下調(diào)mTOR信號通路進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的代謝及有絲分裂, 同時還可以抑制包括TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子以及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá), 從而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平、阻止腫瘤血管生長的抗癌作用. 并且二甲雙胍還可以選擇性殺傷腫瘤干細(xì)胞以并增強免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用[68]. 一項納入10861例2型糖尿病患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)口服二甲雙胍能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險[69]. 另一項隊列研究也表明糖尿病患者服用二甲雙胍后結(jié)直腸癌的發(fā)病率降至健康人群的結(jié)直腸癌發(fā)病水平[70]. 一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者接受二甲雙胍聯(lián)合FOLFOX6化療方案治療后療效及5年生存率均明顯優(yōu)于僅接受FOLFOX66化療方案的患者[71]. 國外研究同樣也發(fā)現(xiàn)罹患結(jié)直腸癌的糖尿病患者在術(shù)后服用二甲雙胍可以降低死亡率[72], 并且其他研究也發(fā)現(xiàn)接受二甲雙胍治療的糖尿病合并結(jié)直腸癌患者總生存期優(yōu)于未應(yīng)用二甲雙胍的結(jié)直腸癌患者[73]. 綜上所述, 二甲雙胍不僅可以降低糖尿病患者發(fā)生結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險, 還可以改善合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者預(yù)后, 可以考慮作為治療糖尿病合并結(jié)直腸癌的一線降糖藥.

3.2 胰島素2型糖尿病早期因存在胰島素抵抗而使胰島β細(xì)胞代償性增加胰島素分泌形成高胰島素血癥, 然而隨著糖尿病病情進(jìn)展β細(xì)胞分泌胰島素的功能進(jìn)行性下降直至內(nèi)源性胰島素生成耗竭, 此時患者必須應(yīng)用外源性胰島素來控制高血糖甚至維持生命. 如前所述, 胰島素作為生長因子和有絲分裂促進(jìn)因子, 可以促進(jìn)細(xì)胞的生長和增殖、影響細(xì)胞周期并抑制細(xì)胞凋亡, 同時高胰島素血癥還會增加IGF的水平及活性, IGF可以通過上調(diào)VEGF表達(dá)刺激腫瘤血管生長進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移. 動物實驗發(fā)現(xiàn)注射外源性胰島素可以促進(jìn)小鼠體內(nèi)結(jié)腸癌的生長[74], 同時隊列研究也表明人內(nèi)C肽水平(胰島素生成過程中的產(chǎn)物, 可準(zhǔn)確反映體內(nèi)胰島素水平)升高與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險增加密切相關(guān)[75,76]. 因此長期使用外源性胰島素會使2型糖尿病患者循環(huán)中胰島素水平升高, 從而增加胰島素誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險. 研究發(fā)現(xiàn)長期胰島素治療的2型糖尿病患者發(fā)生腸腺瘤的風(fēng)險增大[77]. 多項Meta分析[78-80]及隊列研究[81,82]也表明相較未使用胰島素的2型糖尿病患者, 長期進(jìn)行胰島素治療的2型糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險也顯著升高. 除此之外, 其他研究也指出胰島素治療還會對合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者預(yù)后產(chǎn)生消極影響, 即使用外源性胰島素治療與合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及更晚的術(shù)后病理分期呈正相關(guān)[83]. 綜上所述, 外源性胰島素治療可能與糖尿病患者發(fā)生結(jié)直腸癌密切相關(guān), 而且還可能對合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者預(yù)后造成消極影響.

3.3 噻唑烷二酮類降糖藥噻唑烷二酮是另一種重要的口服降糖藥, 主要通過激活過氧化物酶增殖體活化受體γ(peroxisome proliferators activated receptor γ, PPARγ)使外周靶組織增加胰島素敏感性來降低血糖, 并可以促進(jìn)脂肪的重新分布, 其代表藥為羅格列酮和吡格列酮. 噻唑烷二酮和二甲雙胍同屬胰島素增敏劑, 可以改善患者胰島素抵抗, 從而降低胰島素和IGF的促癌作用. PPARγ在正常腸道上皮細(xì)胞及腸腺瘤和腸癌細(xì)胞中高表達(dá)[84], 研究發(fā)現(xiàn)PPARγ激動劑具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及分化的抗癌活性[85], 可以抑制結(jié)腸細(xì)胞及結(jié)腸變性隱窩癌變[84]. 但是關(guān)于噻唑烷二酮的臨床試驗尚未得出統(tǒng)一的結(jié)論. 一項納入606583名2型糖尿病患者的病例對照實驗發(fā)現(xiàn)使用羅格列酮治療的糖尿病患者的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險低于從未使用過該藥的其他患者, 但是羅格列酮的這種保護(hù)作用卻并未在吡格列酮中體現(xiàn)[85,86]. 另一項病例對照研究同樣表明噻唑烷二酮類降糖藥均可以降低糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病率[84]. 一項Meta分析也表明使用噻唑烷二酮類降糖藥的糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險有所降低[87,88]. 然而仍有其他臨床研究未能得出上述結(jié)論, 這些研究表明噻唑烷二酮治療與糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低并不具備相關(guān)性[89]. 因此, 關(guān)于噻唑烷二酮治療與結(jié)直腸癌的相關(guān)性還需更多高質(zhì)量的臨床研究來進(jìn)一步確定.

3.4 磺脲類及α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥磺脲類降糖藥屬于促胰島素分泌劑, 作用于胰島β細(xì)胞膜上的三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道, 刺激β細(xì)胞分泌胰島素. 目前關(guān)于磺脲類降糖藥與結(jié)直腸癌發(fā)病率的研究有限, 并且研究結(jié)論尚不一致. 一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)使用磺脲類降糖藥后可以顯著增加65歲以上糖尿病患者的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險, 但是對于65歲以下的糖尿病患者沒有影響. 同時該研究還發(fā)現(xiàn)磺脲類中格列齊特會降低腸癌風(fēng)險, 而如格列美脲等其他磺脲類降糖藥均會增加腸癌發(fā)病風(fēng)險[90]. 除此以外, 一項Meta分析同樣表明磺脲類降糖藥物可能會增加糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病率[91], 而另一項Meta分析則得出磺脲類藥物與腸癌發(fā)生并無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)[92]. α-葡萄糖苷酶抑制劑是另外一種重要的降糖藥, 主要通過抑制小腸對碳水化合物的吸收, 降低餐后高血糖, 代表藥物為阿卡波糖. 一項納入1343484名糖尿病患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)服用阿卡波糖能夠降低糖尿病患者腸癌發(fā)病率, 服用阿卡波糖對糖尿病患者起到保護(hù)作用[93]. 有關(guān)磺脲類及α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥與結(jié)直腸癌癌發(fā)病風(fēng)險的研究數(shù)量有限且結(jié)論存在分歧, 仍待更多相關(guān)研究.

4 討論

糖尿病和結(jié)直腸癌存在共同的發(fā)病危險因素, 糖尿病與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān). 高胰島素血癥和高血糖無疑是糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的最重要的病理生理學(xué)基礎(chǔ). 由于2型糖尿病患者存在胰島素抵抗, 胰島素的代償性分泌增多可間接升高IGF水平及生物活性, 因此高胰島素血癥通過胰島素樣生長因子軸的促癌作用增加糖尿病患者罹患腸癌風(fēng)險.

胰島素、IGF-1、IGF-1受體、IGFBP是胰島素樣生長因子軸中最主要的成分.IGF-1作為公認(rèn)的有絲分裂促進(jìn)因子, 通過與IGF-1受體結(jié)合后發(fā)揮刺激細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞周期的作用, 并且可以誘導(dǎo)VEGF表達(dá)以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移.已有流行病學(xué)研究表明肢端肥大癥患者體內(nèi)IGF-1水平較正常人明顯升高, 其罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險也顯著升高. 此外, 動物實驗同樣證明IGF-1具有促進(jìn)腫瘤生長的作用. 而IGFBP3作為IGF-1最主要的結(jié)合蛋白, 能夠通過與循環(huán)中的IGF-1結(jié)合來降低其生物活性. 研究表明循環(huán)中IGFBP3水平越低、IGF-1水平越高, 罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險也隨之升高[94,95]. 因此, 除卻臨床中常用的結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物, 糖尿病患者血清中IGF-1水平和IGF-1與IGFBP3比值有希望成為早期篩查結(jié)直腸癌、監(jiān)測腸癌病情以及判斷預(yù)后的重要指標(biāo).

在胰島素樣生長因子軸中, IGF-1受體與胰島素、IGF-1等配體結(jié)合后發(fā)生磷酸化并且激活下游PI3K/mTOR、MAPK等與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的信號通路, 進(jìn)而有助于腫瘤發(fā)生和進(jìn)展. 同時研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌組織中IGF-1受體表達(dá)明顯高于正常組織, 并且IGF-1受體表達(dá)升高與更晚的腸癌分期及患者預(yù)后不良呈正相關(guān)[96]. 因此, IGF-1受體可能是潛在的抗癌治療靶點. IGF-1受體結(jié)構(gòu)可分為胞外負(fù)責(zé)與配體結(jié)合的兩條α鏈、兩條跨膜的β鏈以及胞內(nèi)可發(fā)生磷酸化的酪氨酸激酶, 故目前IGF-1受體靶向藥分為抗IGF-1受體單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑和IGF配體抗體. 其中抗IGF-1受體抗體能夠阻斷IGF-1受體與其配體結(jié)合并且誘導(dǎo)IGF-1受體發(fā)生內(nèi)化及降解, 而酪氨酸激酶抑制劑則是通過與IGF-1受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域競爭性結(jié)合來抑制其發(fā)生磷酸化. MK-0646是一種抗IGF-1受體單克隆抗體, 其可以與IGF-1受體特異性結(jié)合而不會對胰島素受體產(chǎn)生影響. 研究發(fā)現(xiàn)MK-0646可以誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞凋亡, 抑制腸癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)成瘤能力. 與對照組相比, 服用MK-0646后的小鼠皮下腫瘤的體積和質(zhì)量均明顯下降. 該研究同樣表明小分子酪氨酸激酶抑制劑OSI-906不僅可以誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞凋亡的同時還可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖, 進(jìn)而抑制小鼠皮下長癌組織的生長[97]. 另有研究表明抗IGF-1受體單抗CP751, 871同樣具有抗癌活性. CP751, 871單藥治療可以抑制Colo-205腸癌細(xì)胞系在小鼠體內(nèi)的成瘤能力, 并且當(dāng)CP751, 871與化療藥物5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時亦可增強其抑制腸癌細(xì)胞生長的作用[98]. 此外, 另一種胰島素/IGF-1受體酪氨酸激酶抑制劑PQIP經(jīng)動物實驗證實也能夠增強奧沙利鉑、伊利替康以及5-氟尿嘧啶對HT-29、LS513、HCT116等腸癌細(xì)胞系的抑制作用[99].

與上述幾項臨床前研究相比, IGF-1受體靶向藥的臨床研究的結(jié)果卻不如人意. 一項針對難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二期臨床實驗結(jié)果表明靜脈注射抗IGF-1受體單抗CP-751, 871后患者并未得到生存獲益, 參加實驗的168名患者均未出現(xiàn)完全或者部分緩解[100]. 另一項針對晚期結(jié)直腸癌患者的二期臨床實驗同樣表明抗IGF-1受體單抗SCH717454并不能改善患者預(yù)后[101].此外, 臨床試驗發(fā)現(xiàn)抗IGF-1受體單抗MK-0646[102]及IMC-A12[103]與表皮生長因子受體拮抗劑西妥昔單抗(Cetuximab)聯(lián)合治療并不會增強西妥昔單抗的抗癌活性, 對晚期腸癌患者預(yù)后亦無積極影響. 對于一線化療方案失敗的晚期腸癌患者應(yīng)用抗IGF-1受體單抗AMG 479(ganitumab)聯(lián)合四氫葉酸、伊利替康和5-氟尿嘧啶后也不會延長患者中位無進(jìn)展生存期[104]. 以上幾項關(guān)于IGF-1受體靶向藥的臨床實驗結(jié)果表明抗IGF-1受體單抗對于未加選擇的結(jié)直腸癌患者并不會帶來額外的生存收益, 同時IGF-1受體靶向藥還可能會導(dǎo)致患者血糖升高, 這對于罹患結(jié)直腸癌的糖尿病患者的血糖管理也會造成不良影響[105]. 盡管大多數(shù)涉及IGF-1受體靶向藥的臨床實驗以失敗告終, 但在這些臨床研究中仍有少數(shù)患者在抗IGF-1受體單抗治療獲益, 目前如何對臨床中這部分患者進(jìn)行識別和區(qū)分仍是抗IGF-1受體單抗由臨床前實驗走向臨床應(yīng)用途中亟待解決的問題.

除高胰島素血癥以外, 高血糖同樣是增加糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的重要因素. 日常血糖管理對于2型糖尿病患者十分重要, 處于早期2型糖尿病的患者可通過改變生活方式來使血糖得到控制, 然而隨著疾病發(fā)展大部分患者需要在此基礎(chǔ)上使用口服降糖藥使血糖達(dá)到理想控制, 但是到疾病后期胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能逐漸降低時, 患者便需要外用胰島素來控制血糖甚至維持生命. 如前所述, 多項研究發(fā)現(xiàn)胰島素增敏劑二甲雙胍在改善胰島素抵抗控制血糖的同時具有多種抗癌作用, 口服二甲雙胍可以降低糖尿病患者結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險, 并且能夠?qū)喜⑻悄虿〉慕Y(jié)直腸癌患者預(yù)后產(chǎn)生積極影響, 使患者獲得生存收益. 因此, 二甲雙胍可以考慮作為具有腸癌高危因素的糖尿病患者的一線降糖藥. 噻唑烷二酮類藥物也屬于另一種胰島素增敏劑, 目前關(guān)于噻唑烷二酮類降糖藥對糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的影響尚無統(tǒng)一結(jié)論. 部分臨床研究結(jié)果表明噻唑烷二酮類降糖藥(如羅格列酮)可以降低腸癌發(fā)病風(fēng)險, 然而仍有部分臨床試驗并未發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類降糖藥的這種保護(hù)作用. 此外, 多項研究表明促胰島素分泌劑磺脲類藥物可能會增加腸癌發(fā)病風(fēng)險, 而α-葡萄糖苷酶抑制劑則被認(rèn)為有助于降低腸癌發(fā)病風(fēng)險. 目前關(guān)于磺脲類降糖藥和α-葡萄糖苷酶抑制劑對糖尿病患者罹患腸癌風(fēng)險影響的臨床研究較為有限, 尚待進(jìn)一步探究. 除了上述口服降糖藥, 對于晚期糖尿病患者外用胰島素是不可避免的治療選擇. 胰島素本身作為生長因子, 具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、抑制細(xì)胞凋亡的促癌作用, 動物實驗和流行病學(xué)研究均證實高水平的胰島素能夠增加結(jié)直腸癌發(fā)病率, 促進(jìn)腫瘤組織生長. 使用胰島素控制血糖的糖尿病患者大多處于疾病后期, 由于長期高血糖造成機體免疫功能降低、誘發(fā)慢性炎癥和氧化應(yīng)激以及腸道自主神經(jīng)損傷導(dǎo)致腸內(nèi)容物中的致癌物質(zhì)與腸粘膜接觸時間延長, 這些患者本身罹患結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的風(fēng)險增大, 而外源性應(yīng)用胰島素治療又加重了體內(nèi)高胰島素血癥, 從而進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展. 目前有研究發(fā)現(xiàn)長效胰島素類似物甘精胰島素和地特胰島素的使用并不會引起糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加[106,107], 但是同時也有研究指出甘精胰島素和地特胰島素與人胰島素對糖尿病患者發(fā)生腸癌風(fēng)險的影響并無差別[108]. 鑒于胰島素治療可以增加糖尿病患者患癌風(fēng)險, 長效胰島素類似物是否可以成為保護(hù)糖尿病患者的替代治療選擇尚需更多臨床試驗加以驗證. 因此, 對于具有結(jié)直腸癌高危因素以及已經(jīng)合并結(jié)直腸癌的糖尿病患者如何進(jìn)行合理規(guī)范的血糖管理和降糖治療仍是值得關(guān)注和研究的問題.

5 結(jié)論

綜上所述, 糖尿病和結(jié)直腸癌存在密切相關(guān)性, 糖尿病可視為結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素. 糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌風(fēng)險增高的病理生理學(xué)機制可能與高血糖、高胰島素血癥及胰島素樣生長因子軸、慢性炎癥與氧化應(yīng)激、胃腸動力障礙以及免疫功能損害有關(guān). 除此之外, 糖尿病還可能會促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移, 對結(jié)直腸癌患者預(yù)后造成消極影響, 糖尿病損害結(jié)直腸癌患者預(yù)后的具體機制尚需進(jìn)一步深入研究. 糖尿病患者作為結(jié)直腸癌的高危人群, 臨床上亟待避免增加結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的降糖治療規(guī)范, 并且建議對糖尿病患者進(jìn)行腸鏡檢查、腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測等早期篩查, 從而做到糖尿病人群結(jié)直腸癌的早診早治.