范鐵艷，徐光勛，宋繼勇，湯睿，李昂，于里涵，盧倩，陳虹（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，肝膽胰中心 北京 100000）

上 皮 樣 血 管 內(nèi) 皮 瘤（epithelioid hemangio endothelioma，EHE）是較為少見的血管源性腫瘤。1982 年由Weiss 首次報道［1］，1984 年Ishak 等首次報道了肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤（hepatic epithelioid hemangio endothelioma，HEHE）［2］。該病可導(dǎo)致肝功能衰竭，是肝移植手術(shù)的少見病因。本院收治1 例HEHE 伴發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者行肝移植手術(shù)，并進行了跟蹤隨訪，現(xiàn)報道如下。

1 一般資料

患者女性，43 歲。因“發(fā)現(xiàn)肝占位7 年，腹脹伴雙下肢水腫加重3 個月”于2020 年3 月12 日入院?；颊? 年前常規(guī)體檢腹部B 超：肝內(nèi)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，最大47 mm×46 mm。肝臟病理：低度惡性血管內(nèi)皮瘤。未進一步診治。3 個月前出現(xiàn)腹脹、右上腹不適、納差、雙下肢水腫。腹部增強核磁提示：肝內(nèi)多發(fā)病變，融合成片，最大9 cm×8 cm，肝右葉為著。給予經(jīng)肝動脈栓塞治療。腹脹及雙下肢水腫逐漸加重，伴腰背部疼痛，給予對癥治療效果欠佳。PET-CT 提示：肝臟顯著增大，彌漫性病變呈多發(fā)不均勻代謝增高并多發(fā)無代謝區(qū)，考慮血管源性惡性腫瘤可能，肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤？血管肉瘤？肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。為進一步診治入院。

2 治療及預(yù)后

入院時體格檢查：腹部膨隆，腹軟，肝臟右肋緣下3 cm，劍突下5 cm，觸及質(zhì)韌，肝區(qū)、脾區(qū)叩擊痛陽性，移動性濁音陽性。雙下肢重度水腫。查血常規(guī)：白細胞為11.84×109/L，血紅蛋白為89.00 g/L，血小板為122.00×109/L。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶為2623.0 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶為6341.1U/L，總膽紅素為284.4 μmol/L，直接膽紅素為172.1 μmol/L，白蛋白為32.1 g/L，堿性磷酸酶為1753 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶為246 U/L。凝血六項：凝血酶時間為23.7 s，凝血酶原時間為26.9 s，凝血酶原時間活動度為28.4%，凝血酶原時間比值為2.41，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.55。腹部CT：肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，門脈內(nèi)血栓，下腔靜脈受壓狹窄——繼發(fā)性布加氏綜合征，脾腎靜脈分流，腹盆腔大量積液；腹盆壁皮下水腫，腹盆腔腸管水腫。胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)病灶，考慮轉(zhuǎn)移。頭顱核磁：腦白質(zhì)脫髓鞘變性改變（輕度）。骨掃描：右側(cè)第8、9 肋骨異常改變，考慮骨折所致可能性大，左側(cè)肱骨中段、雙側(cè)股骨中段異常所見，考慮良性病變，余全身骨骼未見異常改變。肺功能：輕度限制性通氣功能障礙（最大肺活量/預(yù)計值VCmax/pred）65.5%；第1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）87.30%；第1 秒用力呼氣容積（FEV1）：2.08 L，第1 秒用力呼氣容積/預(yù)計值（FEV1/pred）67.2 %；肺通氣儲備功能正常；小氣道功能正常；肺彌散功能中度下降。肺殘氣量占肺總量百分比中度升高。2020 年3 月14 日行肝移植手術(shù)，手術(shù)歷時8 h，無肝期約1.5 h，手術(shù)過程順利。術(shù)后病肝病理診斷結(jié)果：腫瘤細胞排列呈條索狀、巢團狀，部分位于竇隙內(nèi)生長，腫瘤細胞呈上皮樣，胞漿淡染或嗜酸性，部分腫瘤細胞可見胞漿內(nèi)腔隙，內(nèi)見紅細胞，細胞核輕-中度異型性，大部分區(qū)域壞死、玻璃樣變及鈣化，局部間質(zhì)黏液樣。腫瘤彌漫浸潤肝組織，侵犯但未突破肝被膜，可見多處脈管內(nèi)瘤栓，并可見神經(jīng)侵犯。門靜脈腔內(nèi)見瘤栓。肝門部、主動脈旁及十二組淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移瘤。腫瘤周圍肝組織彌漫壞死、出血，殘余肝細胞退變并淤膽，小膽管腔內(nèi)膽栓形成。免疫組化：Vimentin（+）、CD31（+）、CD34（+）、CD10（+）、HSP70（局灶+）、HepPar-1（肝細胞+）、GPC3（-）、AE1/AE3（-）、CK7（膽管+）、CK19（膽管+）、Ki-67（25%+）。結(jié)合臨床，符合肝上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤栓塞治療后改變。常規(guī)給予他克莫司聯(lián)合麥考酚鈉抗排斥反應(yīng)治療，該患者手術(shù)恢復(fù)順利。為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，肝移植術(shù)后1個月，將他克莫司換為西羅莫司。術(shù)后2 個月，CT 示肝內(nèi)多發(fā)低密度影，肺部結(jié)節(jié)較前進展，雙側(cè)胸腔積液，考慮腫瘤復(fù)發(fā)。行胸腔穿刺引流，胸水脫落細胞檢查提示上皮樣血管內(nèi)皮瘤轉(zhuǎn)移。予口服侖法替尼8 mg/d 抗腫瘤治療，病情進一步進展，術(shù)后4 個月患者死于呼吸功能衰竭、腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移、惡液質(zhì)。

3 討 論

EHE 是一種少見的中、低度惡性血管源性腫瘤，其惡性程度介于良性血管瘤與血管內(nèi)皮肉瘤之間，可發(fā)生在淺表或深部軟組織和血管內(nèi)、肝、肺、骨等。HEHE 發(fā)病率很低，好發(fā)于20 ～ 40 歲女性［3-4］。病因不明，可能與口服避孕藥、肝炎、肝外傷、長期接觸石棉或氧化釷等有關(guān)［5］。臨床表現(xiàn)多變，可表現(xiàn)為從惰性病程到疾病迅速進展。研究表明EHE 發(fā)生與特異性染色體t（1；3）（p36.3；q25）易位有關(guān)［6-7］。HEHE 多累及雙側(cè)葉，單發(fā)者以累及右葉更為常見［8］。

EHE 的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)化指南，治療方式包括化療、消融、抗血管生成藥物、手術(shù)切除和肝移植［9-12］，但有限的治療經(jīng)驗不能提供足夠的數(shù)據(jù)來評估其臨床意義。有學(xué)者總結(jié)了30 年的HEHE 患者臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療的患者的生存率明顯高于非手術(shù)治療的患者，肝切除或肝移植是治療HEHE 有效手段［13］。即使患者存在肝外轉(zhuǎn)移，肝移植仍是治療無法切除的HEHE 的非常有效的手段［14］。HEHE 占行肝移植全部病因的0.8%［12］。國內(nèi)HEHE 行肝移植相關(guān)文獻報告較少，僅見少量個案報道。上海復(fù)旦大學(xué)王正昕團隊報道2 例、浙江大學(xué)鄭樹森團隊報道9 例［15-16］。但是研究認為HEHE 肝移植治療時機的選擇十分重要，無肝外轉(zhuǎn)移時盡早行肝移植手術(shù)，患者受益更多［12］。文獻復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)HEHE 較大的數(shù)據(jù)分析僅見于3 個分析。學(xué)者總結(jié)1987 — 2018 年美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)記錄的HEHE 患者肝移植術(shù)后5 年生存率為77%［17］。而歐洲肝移植注冊中心149 例因HEHE 肝移植患者5 年生存率略低于美國［18］。2020 年的最新的文獻報道，HEHE 的1 年、5 年、15 年的生存率分別為94.0%、82.6%和41.3%。雖然HEHE 屬于中、低度惡性腫瘤，但肝移植治療HEHE 較肝細胞肝癌預(yù)后好。歐洲肝移植登記系統(tǒng)總結(jié)1984 — 2014 年的數(shù)據(jù)顯示微血管的侵犯、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是移植術(shù)后復(fù)發(fā)的高風(fēng)險因素，而與是否存在術(shù)前肝外轉(zhuǎn)移無相關(guān)性［19］。Grotz 等［20］報道美國梅奧診所30 例HEHE 患者，肝移植和肝切除兩組1、3、5 年生存率無差異，提出肝移植適用于不能切除的腫瘤患者，遠處轉(zhuǎn)移并非肝移植的禁忌證。Remiszewski 等［21］認為，不可切除且無肝外轉(zhuǎn)移的HEHE 為肝移植手術(shù)的最佳指征。肝移植治療HEHE 較肝細胞肝癌預(yù)后好。HEHE 行肝移植患者臨床資料分析有、無肝外轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在1、5、10 年生存率方面無差異［18］。而微血管侵犯患者1、5、10 年生存率較無微血管侵犯患者生存率更差。最大腫瘤直徑≤10 cm或多個腫瘤直徑總和≤10 cm、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量≤10 個、腫瘤侵犯肝段數(shù)量≤4 個的患者生存期更長，生存率更高［13］。

對于HEHE 肝移植術(shù)后免疫抑制劑的選擇，目前無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，他克莫司、環(huán)孢素及西羅莫司均可使用。文獻報道2 例肝移植治療HEHE，術(shù)中均用激素500 mg +巴利昔單抗20 mg 誘導(dǎo)，術(shù)后第四天第二劑巴利昔單抗20 mg，早期采用他克莫司+嗎替麥考酚酯二聯(lián)免疫抑制方案，他克莫司血藥濃度為8 ～ 12 μg/L［22］。低劑量的環(huán)孢素和西羅莫司也可用于肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者肝移植術(shù)后免疫抑制劑的選擇。有學(xué)者報道2 例HEHE 應(yīng)用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司治療進展期HEHE 療效顯著［23］。肝移植術(shù)后有36%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間平均15.6 個月。對于肝移植術(shù)后HEHE 復(fù)發(fā)的報道較少。1 例患者接受300 萬單位劑量的干擾素α-2b 治療肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，臨床癥狀完全緩解。然而在治療第4 個月，發(fā)生了活檢證實的輕度移植物排斥反應(yīng)。遂停用干擾素治療并給予類固醇激素沖擊與環(huán)孢素轉(zhuǎn)化為他克莫司抑制排斥反應(yīng)，復(fù)查CT 發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊部分消退，肝臟病變完全消退。因此作者認為皮下注射干擾素α-2b 有助于緩解癥狀和縮小腫瘤體積，但可能誘發(fā)移植排斥反應(yīng)。干擾素治療最有利的時機可能是在肝移植術(shù)前，以潛在地減緩腫瘤生長和防止轉(zhuǎn)移［24］。

分析本例患者發(fā)病過程呈現(xiàn)慢性病程急劇加重，在肝移植術(shù)后短期即出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移傾向，我們推測該例患者腫瘤生物學(xué)行為可能出現(xiàn)惡性傾向，提示預(yù)后較差。即使給予免疫抑制方案調(diào)整、靶向治療等手段，仍無法遏制病情進展。盡管相關(guān)文獻顯示對于存在轉(zhuǎn)移的HEHE 可行肝移植治療，5 年生存率尚可。我們認為對于肝移植治療HEHE尚需進一步研究。如對于腫瘤侵襲性的其他潛在生物學(xué)標(biāo)志物，如有絲分裂指數(shù)、高細胞數(shù)、壞死/纖維化區(qū)域、細胞多形性和遺傳標(biāo)記物等的深入研究；免疫抑制方案的充分論證，如mTOR 抑制劑西羅莫司治療進展期肝臟EHE 應(yīng)用價值、新的抗血管生成藥物和靶向藥物等在未來的肝移植領(lǐng)域中應(yīng)用亦值得期待［25-26］。