陳通統(tǒng) 劉壽榮

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) (浙江 杭州，310051) 2.杭州市西溪醫(yī)院

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年全球大約有2.9億慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中只有約10%的患者被確診，最后接受抗病毒治療的只有480萬(wàn)[1]。隨著疾病的進(jìn)展，25%～40%的感染者發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[2]。我國(guó)是HBV感染的高發(fā)區(qū)，隨著乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的應(yīng)用，使我國(guó)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性檢出率從9.09%下降到了7.18%[3]。母嬰傳播是我國(guó)乙型肝炎傳播最主要的途徑，即使聯(lián)合免疫廣泛應(yīng)用，在乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽(yáng)性的高病毒載量的母親中，仍有11%阻斷失敗[4]。育齡女性中慢性HBV感染者占5%，其中半數(shù)以上為HBeAg陽(yáng)性[5]。因此，阻斷母嬰傳播對(duì)2030年消除病毒性肝炎這一公共衛(wèi)生威脅具有重要意義[6]?，F(xiàn)將抗病毒藥物阻斷母嬰傳播的新進(jìn)展綜述如下。

1 乙型病毒性肝炎母嬰傳播的高危因素

Zhang等[7]的研究結(jié)果顯示，納入研究的630名孕婦中，母體HBV DNA水平<6、6～7、>7 log10 copy/ml的母嬰傳播率分別為0%(0/387)、10.1%(7/69)和12.1%(21/174)。中國(guó)每年有新生兒1 600萬(wàn)，其中超過(guò)100萬(wàn)新生兒面臨著HBV傳播的風(fēng)險(xiǎn)，即使隨著聯(lián)合疫苗的應(yīng)用，HBV圍產(chǎn)期傳播已經(jīng)從原來(lái)的90%下降至約10%[8，9]，但是在HBV DNA水平高于200 000 IU/ml和/或HBsAg水平高于4.0～4.5 log10 IU/ml的HBeAg陽(yáng)性孕婦中，仍存在較高的免疫失敗風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。Zou等[11]也得出相同的結(jié)果，產(chǎn)前母體的HBV DNA <6.00、6.00～6.99、7.00～7.99、≥8.00 log10 copy/ml的母嬰阻斷失敗率分別為0%、3.2%(3/95)、6.7%(19/282)和7.6%(5/66)(P<0.001)。這表明，在采取被動(dòng)-主動(dòng)免疫預(yù)防措施后，母體HBV DNA水平越高，母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)也越大[7,10]。

HBeAg陽(yáng)性是病毒復(fù)制活躍和高度傳染性的標(biāo)志，Yonghao等[8]的研究結(jié)果顯示，不同HBeAg狀態(tài)的母親，母嬰傳播率明顯不同，產(chǎn)前HBeAg陽(yáng)性母親的嬰兒HBsAg陽(yáng)性率較高(9.7%，10/103)，而產(chǎn)前HBeAg陰性母親的嬰兒HBsAg陽(yáng)性率較低(3.4%，8/233)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。Zheng等[2]認(rèn)為，與HBeAg陰性的孕婦相比，HBeAg陽(yáng)性孕婦的母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)增加了9倍。Zhang等[7]也得出同樣的結(jié)論。雖然HBeAg陽(yáng)性母親所生嬰兒母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)高的機(jī)制尚不清楚，但是母體HBeAg陽(yáng)性和母體高水平病毒血癥密切相關(guān)[10]。

其他危險(xiǎn)因素還包括遺傳因素、胎盤因素，基因型/S突變、母乳喂養(yǎng)、羊膜穿刺術(shù)等[5,10]。中國(guó)HBV母嬰傳播防治指南(2019年版)認(rèn)為母乳喂養(yǎng)并沒(méi)有增加?jì)雰焊腥綡BV的風(fēng)險(xiǎn)[4]，建議慢性HBV感染母親在嬰兒接受聯(lián)合免疫后母乳喂養(yǎng)。也有研究認(rèn)為只要新生兒進(jìn)行充分免疫預(yù)防，母乳喂養(yǎng)是可行的[5,7]。但是母親有乳頭皸裂、滲血；嬰兒有口腔潰瘍或者黏膜損傷時(shí)，建議停止母乳喂養(yǎng)。Zhang等[7]認(rèn)為，剖宮產(chǎn)和陰道分娩嬰兒的免疫預(yù)防失敗風(fēng)險(xiǎn)分別為7.7%和11.3%(P>0.05)，但未進(jìn)一步分析。剖宮產(chǎn)可以分為緊急剖宮產(chǎn)和擇期剖宮產(chǎn)，由于緊急剖宮產(chǎn)和陰道分娩時(shí)，胎兒暴露于母親子宮收縮過(guò)程的時(shí)間更久，所以，陰道分娩和緊急剖宮產(chǎn)比擇期剖宮產(chǎn)可能具有更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。Pan等[10]認(rèn)為，正常產(chǎn)程和/或先兆早產(chǎn)期間，持續(xù)的子宮收縮可能會(huì)擾亂胎盤功能或經(jīng)胎盤滲漏導(dǎo)致母胎間微量輸血，或者由于嬰兒吞咽感染性液體從而增加母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來(lái)自北京的大型回顧性研究結(jié)果顯示，將HBsAg陽(yáng)性孕婦分為陰道分娩組、選擇性剖宮產(chǎn)組與緊急剖宮產(chǎn)組，出生后嬰兒12 h內(nèi)均接受HBIG和出生時(shí)及1至6個(gè)月內(nèi)接種額外兩劑乙型肝炎疫苗[12]。與陰道分娩組(3.4%，P=0.032)和緊急剖宮產(chǎn)(4.2%，P=0.020)相比，擇期剖宮產(chǎn)(1.4%)的母嬰傳播率更低。進(jìn)一步分析，由于陰道分娩組和擇期剖宮產(chǎn)組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將兩組合并為非擇期剖宮產(chǎn)組，與擇期剖宮產(chǎn)組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，擇期剖宮產(chǎn)組比非擇期剖宮產(chǎn)組的母嬰傳播率顯著降低(1.4%vs3.6%，P=0.017)，同樣的結(jié)果在HBeAg陽(yáng)性孕婦子集中(2.6%vs6.7%，P=0.015)和高HBV DNA孕婦子集中(2.9%vs7.6%，P=0.015)也能觀察到。高HBV DNA孕婦通過(guò)擇期剖宮產(chǎn)所生嬰兒中，母嬰傳播率為2.9%(非擇期剖宮產(chǎn)為7.6%)，這表明在高HBV DNA水平孕婦中，擇期剖宮產(chǎn)是一種可行的選擇。予以聯(lián)合免疫后，由于HBV DNA<6 log 10 copy/ml的孕婦中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HBV的母嬰傳播，因此，作者認(rèn)為只有當(dāng)孕婦分娩前HBV DNA水平≥106copy/ml或者2×105IU/ml時(shí)，才能進(jìn)行擇期剖宮產(chǎn)預(yù)防母嬰傳播。

2 乙型病毒性肝炎母嬰阻斷的抗病毒治療

2016年AASLD指南建議HBV DNA水平>2×105IU/ml的HBsAg陽(yáng)性孕婦口服核苷/核苷酸類似物抗病毒治療，以減少HBV在圍產(chǎn)期傳播的風(fēng)險(xiǎn)[13]。2017年EASL指南認(rèn)為，HBV的圍產(chǎn)期傳播主要發(fā)生在分娩時(shí)，所以大多數(shù)慢性HBV感染的預(yù)防措施主要是出生后12 h內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用HBIG和乙型肝炎疫苗，這項(xiàng)措施使得母嬰傳播傳播率從90%下降至10%。而免疫預(yù)防失敗主要發(fā)生在HBV DNA>2×105IU/ml和/或HBsAg水平高于4.0～4.5 log 10 IU/ml的HBeAg陽(yáng)性孕婦中，因此對(duì)這類孕婦，建議行抗病毒治療以降低母嬰傳播率[9]。2019年中國(guó)指南同樣認(rèn)為，對(duì)于HBV DNA>2×105IU/ml的孕婦應(yīng)行抗病毒治療，而2×104≤HBV DNA≤2×105IU/ml的孕婦，應(yīng)充分溝通與評(píng)估后決定是否抗病毒治療。

2.1 富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF) 越來(lái)越多的證據(jù)表明TDF在預(yù)防母嬰傳播具有安全性和有效性。在一項(xiàng)中國(guó)大型隨機(jī)對(duì)照研究中[14]，200例HBeAg陽(yáng)性且HBV DNA>2×105IU/ml的孕婦隨機(jī)分配到常規(guī)護(hù)理組和治療組，分別于妊娠32周至產(chǎn)后4周接受常規(guī)護(hù)理而不接受抗病毒或口服TDF 300 mg/d，所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫，觀察隨訪至產(chǎn)后28周。結(jié)果顯示，無(wú)論是意向性治療分析還是方案分析，TDF組的母嬰傳播率均低于對(duì)照組，分別為5%vs18%(P=0.007)和0%vs7%(P=0.01)。而母嬰安全狀況相似(2%vs1%，P=1.00)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者認(rèn)為在孕晚期HBV DNA>2×105IU/ml的HBeAg陽(yáng)性孕婦中，接受TDF治療的孕婦母嬰傳播率遠(yuǎn)低于接受常規(guī)護(hù)理而不接受抗病毒治療的孕婦，且具有良好的安全性。Hyun等[15]的一項(xiàng)薈萃分析也報(bào)道了同樣的結(jié)果，與對(duì)照組(僅接受聯(lián)合免疫)相比，接受TDF治療的孕婦有效降低了母嬰傳播率，且未觀察到明顯母嬰不良事件，僅母體肌酸激酶(CK)水平升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.50)。有研究報(bào)告稱由于骨密度和礦物質(zhì)含量的變化，暴露于TDF的胎兒和嬰兒有發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。而最近在泰國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，慢性HBV感染的孕婦從孕28周至產(chǎn)后2個(gè)月分別接受TDF治療與安慰劑治療。主要觀察指標(biāo)是分娩及出生后12個(gè)月母親的總髖部骨密度和母親和嬰兒的腰椎骨密度，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有明顯證據(jù)表明孕婦在孕28周至產(chǎn)后2個(gè)月服用TDF會(huì)對(duì)分娩及出生后1年母嬰骨密度造成影響[16]。

2.2 替比夫定(LdT) 中國(guó)南京的一項(xiàng)單中心前瞻性研究評(píng)估了210例慢性HBV感染孕婦及214例嬰兒的長(zhǎng)期安全性和有效性。孕婦從孕20～32周服用 LdT 600 mg/d，157例孕婦在產(chǎn)后1個(gè)月停止服用LdT，55例孕婦選擇繼續(xù)服用，8例改用其他抗病毒藥物，共有214例嬰兒出生，201例完成隨訪。出生時(shí)，接受LdT治療母親所生嬰兒中有11.68%(25/214)HBsAg陽(yáng)性，但無(wú)一監(jiān)測(cè)到HBV DNA。1年后隨訪，無(wú)一例HBsAg陽(yáng)性，也未檢測(cè)到HBV DNA。而在隨訪期間，大多數(shù)嬰兒的頭圍、身高及體重與中國(guó)兒童標(biāo)準(zhǔn)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但有2例(0.934%)嬰兒在隨訪期間診斷為先天性巨結(jié)腸畸形，1例兩歲時(shí)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，繼續(xù)隨訪至4歲時(shí)自然閉合。隨后作者隨機(jī)挑選100例嬰兒參加丹佛發(fā)育篩查測(cè)試(DDST)，最終DDST合格率為97.82%，2例嬰兒父母因拒絕再次測(cè)試而認(rèn)定失敗。因此作者認(rèn)為，LdT在妊娠中、晚期治療可能被認(rèn)為對(duì)母嬰都是安全的，并且在預(yù)防圍產(chǎn)期傳播方面是有效的[3]。最近Hu等[17]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，即使排除了許多與先天異常相關(guān)的潛在疾病的孕婦，仍有2.3%的先天異常率，高于中國(guó)一般嬰兒出生缺陷率(1.5%)。在LdT組，1例男孩在出生時(shí)被診斷為厭食癥，另1例男孩在出生時(shí)診斷為腦癱，還有1例女孩在17個(gè)月大時(shí)仍不能獨(dú)立行走，被診斷為運(yùn)動(dòng)障礙(母親懷孕期間經(jīng)歷過(guò)羊水過(guò)少)。由于不能確定慢性HBV感染孕婦所生嬰兒的出生缺陷率，所以作者認(rèn)為，目前尚不能排除LdT與嬰兒出生缺陷之間是否有聯(lián)系。

2.3 拉米夫定(LAM) 北京一項(xiàng)研究共有249例慢性HBV感染孕婦納入研究，160例用LAM 100 mg/d抗病毒治療，其中66例于孕中期(孕13～26周)開(kāi)始服用，94例于孕后期(孕28～30周)開(kāi)始服用。所有嬰兒于出生后6 h內(nèi)接受聯(lián)合免疫預(yù)防，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LAM治療組的母嬰傳播發(fā)生率明顯低于未治療組0%vs5.6%(P=0.005)，然而不同時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始LAM治療的母嬰傳播率并沒(méi)有差別。LAM組觀察到5例出生缺陷：1例腭裂，2例手多指，2例耳廓畸形。中期妊娠組(n=1)與晚期妊娠組(n=4)的出生缺陷率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未經(jīng)治療的母親所生的新生兒未發(fā)現(xiàn)先天性畸形或出生缺陷[18]。雖然美國(guó)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處的數(shù)據(jù)證實(shí)，在HIV人群的母嬰阻斷過(guò)程中，暴露于LAM的出生缺陷率與普通人群中相當(dāng)，但是缺少長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，也不能以此類推慢性HBV感染孕婦中有類似的安全性。同時(shí)，在孕中期開(kāi)始服用LAM，有產(chǎn)生LAM耐藥突變的可能，導(dǎo)致未來(lái)抗病毒治療的交叉耐藥，特別是核苷類似物。因此作者認(rèn)為，LAM抗病毒治療應(yīng)推遲到孕晚期。其他類似研究也得出相同結(jié)論，認(rèn)為孕晚期服用LAM阻斷乙型肝炎母嬰傳播具有較高的有效性及安全性[19,20]。

3 聯(lián)合免疫

全世界每年約有1 600萬(wàn)新生兒，而其中面臨HBV感染風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒約有100萬(wàn)。而乙型肝炎疫苗是預(yù)防乙型肝炎母嬰傳播的重要手段，即使接種第一劑疫苗(24 h內(nèi))對(duì)阻斷HBV垂直傳播也非常重要。1992年，中國(guó)政府啟動(dòng)一項(xiàng)計(jì)劃，要求新生兒出生后常規(guī)接種3劑疫苗：出生時(shí)、出生1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)[6,8]。嬰兒乙型肝炎三系覆蓋率從1992年的30%提高到2015年的99.6%。及時(shí)出生劑量覆蓋率從1992年的22.2%提高到2015年的95.6%[6]。2010年底，中國(guó)啟動(dòng)了預(yù)防艾滋病、梅毒、乙型肝炎傳播的項(xiàng)目，HBsAg陽(yáng)性孕婦的新生兒將在出生后24 h內(nèi)接種HBIG疫苗100 IU。中國(guó)河南的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，出生后12 h內(nèi)及時(shí)接種第一劑乙型肝炎疫苗的嬰兒乙型肝炎感染率為4.6%，明顯較出生12 h后接種乙型肝炎疫苗的感染率低(14.3%)[8]，作者還發(fā)現(xiàn)及時(shí)接種第二劑乙型肝炎疫苗也可顯著降低HBV感染率。同時(shí)，研究表明出生時(shí)接種5 μg乙型肝炎疫苗的感染率顯著高于接種10 μg乙型肝炎疫苗的嬰兒(P=0.002)。HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染孕婦中使用HBIG可顯著降低乙型肝炎母嬰傳播的發(fā)生率。

4 總結(jié)

目前，抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播還存在一些問(wèn)題：①目前缺少抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播的長(zhǎng)期安全性研究，同時(shí)由于分組標(biāo)準(zhǔn)不同、病例失訪及研究本身存在的局限性，使得結(jié)論不一。②當(dāng)慢性HBV感染孕婦出現(xiàn)肝硬化/肝癌或慢性乙型肝炎合并脂肪肝孕婦中抗病毒治療預(yù)防母嬰傳播效果及安全性問(wèn)題有待進(jìn)一步討論。③仍有病毒載量低(103～106copy/ml)的孕婦發(fā)生HBV母嬰傳播，對(duì)于這部分患者的高危因素還有待進(jìn)一步研究。目前仍需大量的高質(zhì)量大規(guī)模多中心病例對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證藥物有效性及安全性問(wèn)題。