速睿君 李玲亦 田 悅 葛 菲 蔣愛(ài)梅

1 昆明醫(yī)科大學(xué)，云南省昆明市 650500； 2 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

乳腺癌為世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球均呈逐年升高的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著世界女性的生命健康，不可否認(rèn)，乳腺癌已經(jīng)成為全球婦女因癌癥死亡的主要原因之一。乳腺癌診斷與治療是基于我們對(duì)該疾病的認(rèn)知與理解，目前,乳腺癌的治療仍以手術(shù)切除為主,放、化療和免疫治療為輔。但乳腺癌的發(fā)病機(jī)制目前還有待進(jìn)一步探索，主要與基因組改變、激素破壞、代謝異常、蛋白質(zhì)失效、信號(hào)通路改變以及環(huán)境因素等不同生物學(xué)方面之間的復(fù)雜相互作用有關(guān)[1]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，胰島素樣生長(zhǎng)因子2(Insulin-like growth factor 2，IGF2)及其受體與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 IGF2的生物學(xué)特性

IGF2被稱(chēng)為胰島素樣生長(zhǎng)因子2，又被稱(chēng)為生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素A (Somatomedin A)，是由67個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，屬于胰島素樣生長(zhǎng)因子/胰島素信號(hào)通路家族的一員。它是一種有絲分裂肽，在胚胎發(fā)育過(guò)程中高表達(dá)，并在與侵襲性狀態(tài)相關(guān)的腫瘤中常呈過(guò)度表達(dá)[2]。IGF2的生理作用是調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育，該因子是由胰島素、胰島素受體的兩種異構(gòu)體、胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF1、IGF2及其受體IGF1R、IGF2R及其結(jié)合因子IGF1、IGF2BPs的兩個(gè)亞家族組成的復(fù)雜信號(hào)系統(tǒng)的要素之一。主要與其結(jié)合的三種受體就是:胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體 (IGF1R)、胰島素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子2受體(IGF2R)[3]。對(duì)不同類(lèi)型腫瘤細(xì)胞進(jìn)行的研究表明IGF2過(guò)表達(dá)，增加了IGF1R受體的發(fā)生率。盡管IGF1和IGF2的結(jié)構(gòu)相似，但它們的功能差別很大，有研究結(jié)果表明IGF2更多地參與了腫瘤的發(fā)生過(guò)程。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生IGF2，具有自分泌和旁分泌刺激IGF1R受體的能力[4]。作為目前所知功能最復(fù)雜多樣的生長(zhǎng)因子之一，IGF2是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移、分化和生存的蛋白激素， 同時(shí)具有不遵從孟德?tīng)柖伞⒁揽繂斡H傳遞某些遺傳學(xué)性狀的現(xiàn)象[5]。

2 IGF2及其受體與乳腺癌的相關(guān)性

目前多項(xiàng)研究表明，IGF2與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系。生物信息學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了IGFS在周細(xì)胞中的高表達(dá)促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。但事實(shí)上，除了調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂外，IGF系統(tǒng)還被證明了能促進(jìn)上皮性腫瘤中EMT表型的誘導(dǎo)[6]，在乳腺癌干細(xì)胞的維持中發(fā)揮重著要作用。這表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路參與了正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。

IGF2是有效的促細(xì)胞分裂劑，可以通過(guò)激活I(lǐng)GF-I和胰島素受體(IGF-IR，IR)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和存活信號(hào)，而IGF2的循環(huán)水平則受細(xì)胞通過(guò)IGF2受體的吸收調(diào)節(jié)。IGF1R可以被IGF1、IGF2和胰島素激活，IGF1R本身是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的α2β2跨膜酪氨酸激酶受體，它通過(guò)配體結(jié)合、自磷酸化和磷酸化信號(hào)通路如MAPK和PI3K/Akt發(fā)揮功能[7]。Vella Veronica等[8]曾對(duì)過(guò)表達(dá)的胰島素受體亞型A (IR-A)及其配體胰島素樣生長(zhǎng)因子2 (IGF2)在人乳腺癌(BC)細(xì)胞中的代謝影響做出研究，通過(guò)建立過(guò)表達(dá)人IGF2的人BC細(xì)胞MCF7，同時(shí)通過(guò)穩(wěn)定地感染人IR-A cDNA的IGF1R-ablated MCF7 (MCF7IGF1R-ve)細(xì)胞來(lái)關(guān)注IR-A的代謝作用。最終發(fā)現(xiàn)，MCF7/IGF2細(xì)胞的增殖和侵襲增加與好氧糖酵解和線粒體的生物發(fā)生和活性有關(guān)。在MCF7IGF1R-ve/IR-A細(xì)胞中，IGF2比胰島素有著更強(qiáng)的誘導(dǎo)侵襲作用。

2.1 IGF2印記缺失與乳腺癌 基因組印記是基因的表觀遺傳調(diào)控，它是根據(jù)親本來(lái)源實(shí)現(xiàn)單等位基因表達(dá)，通過(guò)在生殖細(xì)胞中建立標(biāo)記印跡控制區(qū)(ICRs)或在受精后建立差異甲基化區(qū)域(DMRs)，印記缺失(LOI)便是這種單等位基因表達(dá)的缺失。印記缺失已經(jīng)被證實(shí)與多種疾病有關(guān)，乳腺癌便是其中之一，隨著近年來(lái)對(duì)IGF2的研究深入，研究者發(fā)現(xiàn)，IGF2的印記缺失及其信號(hào)通路與乳腺惡性腫瘤關(guān)系密切。IGF2轉(zhuǎn)錄由基因組印記調(diào)控，這是通過(guò)母體等位基因上的差異甲基化區(qū)(DMR)的甲基化來(lái)實(shí)現(xiàn)[9]，該基因在大多數(shù)組織中是在父系等位基因上表達(dá)。IGF2的精確調(diào)控可以保障大多數(shù)組織中單等位基因的表達(dá)，在正常的組織發(fā)育中需要的都是精確的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮正常的生理作用和功能，而異常的IGF2基因印記(LOI)缺失則可能會(huì)引起IGF2的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖，加速腫瘤的發(fā)生發(fā)展[10]。這些研究都證實(shí)，印記缺失會(huì)引起IGF2的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而激活I(lǐng)GF1R和AKT1，這是引發(fā)腫瘤細(xì)胞增殖的一個(gè)重要因素。

2.2 IGFBP與乳腺癌 除IGF2外，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFS)及其結(jié)合蛋白(IGFBP)的循環(huán)水平也被證實(shí)與乳腺癌(BC)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)軸在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞自我更新中起著重要作用，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)信號(hào)系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，它通過(guò)調(diào)節(jié)增殖、存活、有絲分裂、遷移、衰老、血管生成和自噬等多種細(xì)胞過(guò)程，影響人體幾乎每一個(gè)器官。IGFBPs在細(xì)胞中具有多種功能，這些功能可以是細(xì)胞內(nèi)的或(和)細(xì)胞外的[11]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2(IGFBP 2)是IGF2 mRNA結(jié)合蛋白(IGFBP)家族的成員，它與胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝和腫瘤發(fā)生有關(guān)，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)亞細(xì)胞mRNA的定位、穩(wěn)定性和翻譯它與IGF的結(jié)合位點(diǎn)具有富含半胱氨酸的氨基和羧基末端結(jié)構(gòu)域[12]。 已經(jīng)有多個(gè)病例對(duì)照研究報(bào)道IGF2BP2 rs4402960與癌癥進(jìn)展相關(guān)。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶rs4402960 GT+TT基因型或T等位基因的患者乳腺癌易感性顯著增加。Dai[14]的研究表明，IGF2BP2可以調(diào)節(jié)IGF2的翻譯，增加PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，這與另一項(xiàng)研究中報(bào)道的MIR-1193通過(guò)抑制IGF2BP2蛋白水平，可以抑制ERK和PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，進(jìn)一步抑制人乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲相一致[15]。另外，在Cao等[16]的報(bào)道中提到，免疫組化顯示乳腺癌患者其IGF2BP2常為升高狀態(tài)。它在66%的乳腺癌組織中表達(dá)，但在正常乳腺組織中檢測(cè)率較低。且它的高表達(dá)與較短生存率相關(guān)，尤其是三陰性乳腺癌相關(guān)的亞型，其生存率一般較差。

除此之外，IGF2 mRNA結(jié)合蛋白1(IGF2BP1)也被多項(xiàng)研究證實(shí)在實(shí)體癌癥中是E2F驅(qū)動(dòng)的標(biāo)志轉(zhuǎn)錄后增強(qiáng)子，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1(IGFBP1)是一種分泌型蛋白，可作為一種負(fù)調(diào)節(jié)因子，與胰島素樣生長(zhǎng)因子配體競(jìng)爭(zhēng)，從而阻止配體受體的激活[17]。它能夠通過(guò)穩(wěn)定編碼E2F1等檢查點(diǎn)陽(yáng)性調(diào)節(jié)因子的mRNA來(lái)促進(jìn)G1/S細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)變，還能穩(wěn)定E2F驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄本，這就直接表明該蛋白在E2F驅(qū)動(dòng)的基因表達(dá)中具有“超級(jí)”增強(qiáng)子的作用。它不僅僅是一種非催化轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，還可以上調(diào)腫瘤生長(zhǎng)，并且與實(shí)體癌的不良預(yù)后相關(guān)[18]。一項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)75%(27/36)的間變性甲狀腺癌(ATC)和0.5%(1/204)的低分化和高分化甲狀腺癌組織中IGF2BP1蛋白陽(yáng)性。這表明了IGF2BP1蛋白的表達(dá)在間變性甲狀腺癌中的診斷優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步證實(shí)了IGF2BP1是間變性甲狀腺癌最有前景的單基因標(biāo)記之一，這對(duì)于幫助鑒別這種高級(jí)別的惡性腫瘤和其他甲狀腺癌，指導(dǎo)手術(shù)決策、治療和術(shù)后/治療監(jiān)測(cè)策略是必不可少的[19]，這也對(duì)IGF2BP在乳腺癌中的表達(dá)提供了新思路，提示了IGF2及其結(jié)合蛋白在乳腺癌中的潛在預(yù)后價(jià)值。不難看出，IGF2的活性可以通過(guò)決定蛋白質(zhì)的受體和IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)的差異表達(dá)而得到進(jìn)一步控制。這種多方面的復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制強(qiáng)調(diào)了準(zhǔn)確表達(dá)和活化IGF2的重要性。

2.3 IGF2在乳腺癌化療耐藥中的作用 化療作為目前乳腺癌治療中的一個(gè)重要的輔助治療手段，在腫瘤治療過(guò)程中，往往會(huì)由于化療手段的不規(guī)范，或者是化療患者本身的體質(zhì)及其他很多原因，許多患者都會(huì)出現(xiàn)化療耐藥，這也是目前腫瘤治療中亟待解決的一大難題?；熌退幵隗w內(nèi)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,乳腺癌的耐藥除與腫瘤細(xì)胞本身有關(guān)以外，還受微環(huán)境中各間質(zhì)成分的介導(dǎo)作用影響，了解IGF2的耐藥機(jī)制和IGF2抑制劑在其形成中的作用，有助于制定一種新的抗癌治療策略。目前認(rèn)為IGF-1R抑制劑治療的失敗僅與IR-A受體的刺激有關(guān)。然而，還沒(méi)有數(shù)據(jù)可以解釋它是否也是由IGF2刺激雜交受體IR/IGF1R的能力引起的。IGF2除了對(duì)信號(hào)級(jí)聯(lián)有抑制作用外，還具有抑制p53活性的作用，這明顯促進(jìn)了含有缺陷遺傳物質(zhì)細(xì)胞的增殖[4]。在另外一項(xiàng)分子機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，BCAFs細(xì)胞系CD44可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的存活、PTX耐藥和抑制PTX誘導(dǎo)的凋亡,特別是胰島素樣結(jié)合生長(zhǎng)因子2 mRNA-結(jié)合蛋白3(IGF2BP3)與CD44 mRNA可增強(qiáng)CD44的表達(dá),進(jìn)而可以誘導(dǎo)IGF2的表達(dá)，其可能機(jī)制為通過(guò)激活乳腺癌細(xì)胞中的Hedgehog信號(hào)通路,促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)化療耐藥[20]。

3 結(jié)論與展望

目前關(guān)于IGF2和人類(lèi)惡性腫瘤的研究均提示IGF2是腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素之一，更是重要的多功能調(diào)節(jié)因子之一,具有促進(jìn)DNA復(fù)制以及蛋白質(zhì)合成,加速腫瘤細(xì)胞有絲分裂等作用。IGF2的過(guò)表達(dá)可能有助于人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞的增殖、代謝以及化療耐藥。關(guān)于IGF2及其受體與人類(lèi)惡性腫瘤的相關(guān)性研究及其具體機(jī)制還需進(jìn)一步探索，了解IGF2與人類(lèi)惡性腫瘤的關(guān)系，或可為人類(lèi)診斷、治療疾病及評(píng)估預(yù)后提供新思路。