張 煌 鄭重踐 福建省廈門市中醫(yī)院 361009

中藥臨床藥師通過對(duì)1例腸易激綜合征患者病例及其中西藥治療過程的剖析,綜合分析了患者在住院期間出現(xiàn)眩暈、心悸、乏力等癥狀的原因。發(fā)現(xiàn)患者上述不良反應(yīng)的發(fā)生與其服用代煎中藥中麻黃、黑順片、細(xì)辛三藥的使用不當(dāng)密切相關(guān)。

1 病例資料

患者女，55歲，以“反復(fù)中上腹痛、腹瀉1個(gè)月余”為主訴，門診擬“腸易激綜合征”于2019年3月24日收住入院。中醫(yī)診斷:泄瀉—寒熱錯(cuò)雜證，西醫(yī)診斷:(1)腸易激綜合征，(2)急性上呼吸道感染，(3)亞臨床甲亢。入院后主要予“注射用艾司奧美拉唑鈉”抑酸護(hù)胃，“磷酸鋁凝膠”保護(hù)胃黏膜，“酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片”調(diào)節(jié)腸道菌群，“美敏偽麻溶液”緩解感冒癥狀，“復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)”營養(yǎng)支持，“匹維溴銨片”解痙止痛，“琥珀酸美托洛爾緩釋片”控制心率，代煎中藥“烏梅丸化裁”溫陽止瀉、解表散寒。

患者神志清楚，形體消瘦，平素飲食無規(guī)律，性情急躁，多思慮，精神倦怠，易疲乏，偶有心悸，腹部喜溫喜按，喜熱飲食，稍食性溫之品則牙齦疼痛煩躁不安，口干口苦，腰酸，肢冷畏寒，納呆，偶有失眠，平素大便稀溏，完谷不化，日行1～2次，小便色黃，量少。20余年前患有“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，經(jīng)治療后恢復(fù)，已停藥多年。長期規(guī)律口服“琥珀酸美托洛爾緩釋片”，無食物、藥物過敏史，無煙酒嗜好，否認(rèn)藥物依賴，毒性及放射性物質(zhì)接觸史。1個(gè)月余前無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，大便稀溏，量少，偶有黏液，6～7次/d，伴便前中上腹陣發(fā)性悶痛不適，便后疼痛可緩解，無便血，無里急后重，自行服“喇叭丸”“行軍散”(具體用量不詳)大便質(zhì)好轉(zhuǎn)，可成形，但便次仍5～6次/d，為求進(jìn)一步系統(tǒng)診療，門診擬“腸易激綜合征”收住院。患者自發(fā)病以來，無惡寒發(fā)熱，無反酸燒心，無尿頻尿急尿痛，近期體重?zé)o明顯下降。

患者舌色紅、晦暗，舌質(zhì)胖嫩，苔黃厚，舌下脈絡(luò)無迂曲，伸舌靈活，舌體正常，脈象沉、細(xì)、數(shù)。皮膚黏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。雙側(cè)甲狀腺未見腫大。雙肺呼吸運(yùn)動(dòng)正常，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，心音正常，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部視診外形正常，未見胃腸型及異常蠕動(dòng)波，腹壁靜脈無曲張。觸診腹肌軟，臍周輕壓痛，無反跳痛，未捫及包塊。墨菲征陰性，麥?zhǔn)宵c(diǎn)無壓痛，各輸尿管壓痛點(diǎn)無壓痛。肝區(qū)無叩擊痛，雙腎區(qū)無叩擊痛，腸鳴音6次/min。

患者甲功六項(xiàng)檢查提示其促甲狀腺激素(TSH)0.23μIU/ml低于正常值，三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)檢查正常，血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便培養(yǎng)、生化全套檢查均未見異常，電子腸鏡未見明顯異常，心電圖檢查提示竇性心律、左心室高電壓、逆鐘向轉(zhuǎn)位。心臟、甲狀腺彩超提示心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常，左室整體收縮功能正常，左室舒張功能減退，甲狀腺左側(cè)葉結(jié)節(jié)，雙側(cè)頸部未見明顯腫大淋巴結(jié)。入院時(shí)檢查心率80次/min左右，血壓110/65mmHg(1mmHg=0.133kPa)左右。

2019年3月26日患者首次服用代煎中藥“烏梅丸化裁1”(烏梅5g、細(xì)辛6g、黑順片25g、黨參50g、黃芩6g、炮姜15g、桂枝10g、當(dāng)歸10g、黃連3g、麩炒蒼術(shù)10g、麻黃6g、黃柏10g)15min后，出現(xiàn)明顯眩暈、心悸、冒冷汗、乏力等癥狀，臨床密切觀察，但未做特殊處理，繼續(xù)服藥。2019年3月27—28日上述癥狀仍持續(xù)不減，且于晨起和傍晚時(shí)加重。2019年3月29日患者自述夜晚受涼，感冒癥狀加劇，中藥改“烏梅丸化裁2”(烏梅5g、黑順片9g、細(xì)辛3g、炮姜10g、桂枝10g、當(dāng)歸10g、黃連3g、黃柏10g、黃芪15g、仙鶴草30g、炙甘草5g、炒僵蠶10g、荊芥5g、防風(fēng)6g、白前10g、前胡10g)，西藥無變動(dòng)。2019年3月29—31日患者服用“烏梅丸化裁2”期間，眩暈、心悸、乏力、冒冷汗癥狀發(fā)作頻率，程度明顯減輕。2019年4月1日患者感冒癥狀有所好轉(zhuǎn)，中藥改用“烏梅丸化裁3”(烏梅5g、黑順片9g、細(xì)辛3g、炮姜10g、桂枝10g、當(dāng)歸10g、黃連3g、黃柏10g、黃芪15g、仙鶴草30g、炙甘草5g、防風(fēng)6g)，西藥無變動(dòng)，至2019年4月3日患者眩暈、心悸、乏力、冒冷汗癥狀已不明顯，腹痛、腹瀉較入院明顯減輕，于次日出院。

2 討論

患者2019年3月25日—4月3日住院期間使用的西藥有磷酸鋁凝膠、酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片、復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)、美敏偽麻溶液、琥珀酸美托洛爾緩釋片、注射用艾司奧美拉唑鈉。其中琥珀酸美托洛爾緩釋片、美敏偽麻溶液、注射用艾司奧美拉唑鈉說明書提示有可能引起頭痛、眩暈、心悸、出汗等不良反應(yīng)，但琥珀酸美托洛爾緩釋片為患者住院前就長期使用的藥物，其余西藥在患者住院期間其藥品種類及劑量均未做調(diào)整，患者眩暈、心悸、冒冷汗、乏力癥狀的出現(xiàn)和緩解與西藥的使用沒有時(shí)間相關(guān)性，西藥的使用造成患者出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的可能性較小。

患者首次服用“烏梅丸化裁1”15min后就出現(xiàn)眩暈、心悸、冒冷汗癥狀，其癥狀的發(fā)生時(shí)間、程度與服用中藥有較強(qiáng)的時(shí)間相關(guān)性，故考慮“烏梅丸化裁1”誘發(fā)患者眩暈、心慌、多汗、乏力的可能性較大。中醫(yī)講究整體觀念和辨證論治，中藥的毒副作用是隨著機(jī)體狀態(tài)或疾病狀態(tài)而發(fā)生變化的，如果患者的選方用藥不符合其中醫(yī)證型則容易引起不良反應(yīng)。故從中醫(yī)辨證角度看患者以“反復(fù)中上腹痛、腹瀉1個(gè)月余”為主訴入院，屬中醫(yī)“泄瀉”范疇?；颊咂剿仫嬍碂o規(guī)律，納呆，大便稀溏，形體消瘦，精神倦怠，易疲乏，偶有心悸、失眠，舌胖嫩，脈細(xì)數(shù)屬中醫(yī)心脾氣虛證表現(xiàn)，患者腹部喜溫喜按，喜熱飲食、腰酸，肢冷畏寒等一系列虛寒表現(xiàn)則屬中醫(yī)陽虛證，患者平時(shí)易上火，稍食性溫之品則牙齦疼痛，煩躁不安，口干口苦，小便色黃，量少，苔黃，脈數(shù)則屬實(shí)熱證表現(xiàn)，由此可見患者的中醫(yī)證型較為復(fù)雜既有虛又有實(shí)，既有寒又有熱，故本病中醫(yī)辨證為“寒熱虛實(shí)錯(cuò)雜”之“泄瀉”。而《傷寒論》中記載 “蛔厥者，烏梅丸主之。又主久痢”，《傷寒來蘇集》中記載“久痢則虛，調(diào)其寒熱，扶其正氣，酸以收之，其利自止”，可見久泄久痢，多呈脾胃虛寒，滑腸失禁，氣血不足而濕熱積滯未去之寒熱虛實(shí)錯(cuò)雜證，烏梅丸集寒熱、清補(bǔ)、收澀于一方[1]，用于該患者“寒熱虛實(shí)錯(cuò)雜”之“泄瀉”，總體來看藥證相符，因此可以基本排除由于辨證不準(zhǔn)確造成不良反應(yīng)的可能性。

3月29日起患者停用“烏梅丸化裁1”，先后使用“烏梅丸化裁2”和“烏梅丸化裁3”后，相應(yīng)的不良反應(yīng)癥狀明顯減輕。分析上述三個(gè)處方的用藥和劑量發(fā)現(xiàn)“烏梅丸化裁2”與“烏梅丸化裁3”處方相似。而與“烏梅丸化裁1”相較，“烏梅丸化裁2”和“烏梅丸化裁3”處方都有一個(gè)顯著的區(qū)別就是，不僅都去除了麻黃，而且黑順片和細(xì)辛的用量都明顯減少(黑順片劑量從25g減至9g，細(xì)辛劑量由6g減至3g)。麻黃、黑順片、細(xì)辛藥性峻猛，其毒副作用的發(fā)生在臨床上較為常見，文獻(xiàn)也多有報(bào)道。由此推測(cè)患者相應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生與麻黃、黑順片、細(xì)辛三藥的使用密切相關(guān)。

黑順片為附子的常用炮制品之一，中國藥典規(guī)定附子應(yīng)先煎、久煎，附子劇毒的原因是其含有毒性成分烏頭堿，烏頭堿性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水、加熱易被水解成相應(yīng)的單酯型烏頭堿，其毒性為烏頭堿的1/200～1/500，繼續(xù)水解得到烏頭原堿，毒性為烏頭堿的1/2 000～1/4 000[2]。先煎、久煎就可以使烏頭堿水解得更加充分，從而降低毒性。有報(bào)道對(duì)附子煎煮情況有詳細(xì)記載的附子中毒案例195例中就有92.82%的患者附子未先煎或久煎[3]。由此可見正確的煎煮時(shí)間對(duì)附子減毒是很重要的，而該患者使用處方中黑順片并未標(biāo)注先煎或久煎。從用量上看中國藥典規(guī)定其用量為3～15g，通常認(rèn)為其中毒劑量為30～60g，“烏梅丸化裁1”中黑順片用量為25g，超過藥典劑量，且接近中毒劑量。有文獻(xiàn)指出對(duì)從未服過附子的初診患者，宜從小量開始逐漸加量至顯效為度，可盡量避免毒副作用發(fā)生[4]，而該患者首劑用量就偏大，未按逐漸加量的使用原則，更易出現(xiàn)相應(yīng)不良反應(yīng)。從不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間上看，有報(bào)道在使用附子的113例病例中[3]，有 50.44%的患者在30 min內(nèi)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，其中10例患者自用藥后10min內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，這與該患者服藥后15min后出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間相吻合。從癥狀上看，附子的毒副作用在神經(jīng)系統(tǒng)上以四肢發(fā)麻、口舌發(fā)麻、抽搐、煩躁、眩暈表現(xiàn)為主，心血管系統(tǒng)以心律失常、心悸、血壓下降、血壓升高、心慌等表現(xiàn)為主，全身性損害還可表現(xiàn)出乏力，而患者眩暈、心悸、乏力的癥狀都屬于附子的常見不良反應(yīng)。由此可見，患者不良反應(yīng)的發(fā)生可能與黑順片使用不當(dāng)有關(guān)。

細(xì)辛具有一定的毒性，古代相傳細(xì)辛用量不可過錢(約3.3g)，中國藥典規(guī)定細(xì)辛的用量為1～3g，而本案例中的“烏梅丸化裁1”細(xì)辛用量達(dá)到6g，屬超劑量使用。目前雖有文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)一些臨床經(jīng)驗(yàn)[5]，細(xì)辛用量可達(dá)15～40g，臨床有些患者服用12～15g達(dá)1個(gè)月也未見任何副作用。但前提是采用普通煎煮方法，因?yàn)榧?xì)辛的主要毒性成分為揮發(fā)油，可導(dǎo)致眩暈、心悸、頭痛、出汗、煩躁、嘔吐、口渴、面紅、呼吸急促等，患者眩暈、心悸、出汗的表現(xiàn)也屬于細(xì)辛的常見不良反應(yīng)，目前國內(nèi)使用的中藥代煎機(jī)多采用密閉煎煮法，該患者服用的代煎中藥同樣為代煎機(jī)中密閉煎煮而成，其中的揮發(fā)油含量很可能較普通煎煮方法高出很多，在一定程度上也導(dǎo)致了代煎中藥相應(yīng)毒性的進(jìn)一步增加。

中國藥典規(guī)定麻黃口服常用量為1.5～6g，“烏梅丸化裁1”中麻黃用量為6g，達(dá)到藥典規(guī)定的最大劑量。麻黃的不良反應(yīng)[5]主要表現(xiàn)為頭痛、眩暈、心悸、耳鳴、出汗、面紅、惡心嘔吐、煩躁、血壓升高、視物不清等，與患者的不良反應(yīng)如頭痛、眩暈、心悸、出汗等癥狀相似。麻黃堿、偽麻黃堿、麻黃揮發(fā)油既是麻黃的毒性成分也是其有效成分，麻黃堿、偽麻黃堿與麻黃揮發(fā)油一樣都具有揮發(fā)性，普通煎煮過程中有一部分會(huì)隨水蒸氣蒸出，而在本案例中代煎中藥在密閉容器中煎煮，藥液中麻黃堿、偽麻黃堿、麻黃揮發(fā)油含量很可能較普通煎煮方法高很多，這也是引起代煎中藥“烏梅丸化裁1”毒性較大的一個(gè)重要因素。此外在服用“烏梅丸化裁1”的同時(shí)該患者還使用美敏偽麻溶液，該藥的主要成分之一即鹽酸偽麻黃堿，與麻黃同用可導(dǎo)致偽麻黃堿用量進(jìn)一步增加，增大相應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，無論是從時(shí)間相關(guān)性來看還是從癥狀表現(xiàn)來看，患者不良反應(yīng)的發(fā)生與其服用代煎中藥中麻黃、黑順片、細(xì)辛三藥的使用不當(dāng)密切相關(guān)。麻黃、黑順片、細(xì)辛三藥的不良反應(yīng)均與患者的癥狀表現(xiàn)均有一定相似性，中藥具有多成分、弱效應(yīng)、協(xié)調(diào)整合的作用特點(diǎn)，體現(xiàn)在作用機(jī)制層面即通過多靶點(diǎn)、多通路、多途徑共同發(fā)揮藥理作用[6]，目前雖未見麻黃、黑順片、細(xì)辛三藥聯(lián)合使用在不良反應(yīng)上協(xié)同作用的相關(guān)研究，但仍不排除存在協(xié)同作用而增大不良反應(yīng)的可能性。

本案例也反映了中藥煎煮方法的重要性，中藥的煎煮方法對(duì)藥物毒性有很大的影響，本案例在中藥的煎煮方法上可以進(jìn)一步優(yōu)化，首先應(yīng)避免采用密閉容器煎煮，以減少藥液中揮發(fā)油含量，降低麻黃、細(xì)辛的毒性，其次黑順片可通過先煎或久煎的方法，延長煎煮時(shí)間，提高烏頭堿的水解率以降低毒性。

此外，配伍是中藥的一大優(yōu)勢(shì)，合理的配伍可以起到很好的減毒增效作用，因此本案例的中藥處方還可以考慮在配伍上做一些優(yōu)化，如在處方中適當(dāng)配伍甘草、干姜、綠豆等以降低麻黃、附子、細(xì)辛的毒性。

該患者臨床診斷為亞臨床甲亢，亞臨床甲亢[7]主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH低于正常值，T3、T4正常，從檢查結(jié)果看，該患者符合亞臨床甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)。亞臨床甲亢原本就容易引起眩暈、心慌、心悸、多汗、乏力，雖服用中藥前沒有相應(yīng)癥狀，但此類患者在治療過程中若再使用類似麻黃、附子、細(xì)辛等同樣可以引起上述癥狀的中藥，則可能較常人更容易誘發(fā)相應(yīng)不良反應(yīng)，因此對(duì)此類患者在藥物的選擇上應(yīng)盡量避免有類似副作用的藥物。假如因病情需要必須使用，則需要注意藥物的用量不宜過大，起始劑量應(yīng)小，用藥過程中臨床密切觀察一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)采取停藥或改變藥物品種、劑量等必要措施，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。