候萌萌 董士銘 南月敏

河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院中西醫(yī)結合肝病科 (河北 石家莊， 050051)

我國約有700萬人(0.51%)患有肝硬化，每年約33萬人死于乙型肝炎或丙型肝炎感染導致的肝硬化和原發(fā)性肝癌[1]，嚴重危害生命。祖國醫(yī)學定義肝硬化為“積聚”，即由于外邪內侵、臟腑失和致氣虛血瘀、濕熱蘊結，中西醫(yī)并用具有益氣化瘀，清熱解毒作用，可有效祛除外邪，逆轉肝硬化。

中華醫(yī)學會肝病學分會和消化病學分會等制定了《肝硬化診治指南》《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》及《肝硬化肝性腦病診療指南》等系列指南，中國中西醫(yī)結合學會肝病專業(yè)委員會撰寫的《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南(2019年版)》，中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會于2017年發(fā)布《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》，上述指南與共識對代償期和失代償期肝硬化及相關并發(fā)癥均提出了指導意見，亞太、歐洲及美國肝病研究協(xié)會亦制定了肝硬化臨床實踐指南。國際及國內指南均依據(jù)臨床醫(yī)學證據(jù)推薦肝硬化的分期診斷標準及治療措施。肝穿刺活組織學檢查是最可靠的診斷方法，但由于其有一定的創(chuàng)傷性，指南推薦了瞬時彈性成像技術、影像學技術、內鏡檢查及微創(chuàng)介入診斷技術，此外，也可應用患者年齡及外周血檢測指標建立的多種積分模型進行判斷。而在治療措施方面，早期肝硬化的主要治療措施為病因治療聯(lián)合中醫(yī)藥抗纖維化治療，失代償期肝硬化的治療措施為在前期治療基礎上，針對不同并發(fā)癥的協(xié)同治療。

1 肝硬化診斷技術及應用進展

肝硬化診斷需明確病因、評估肝臟炎癥及肝纖維化程度、并發(fā)癥發(fā)生及其嚴重程度，早期診斷主要依賴于病理學、影像學和實驗室檢查。

1.1 肝臟瞬時彈性成像 Fibroscan和Fibrotouch為廣泛應用于臨床評估肝臟硬度(LSM)的方法，依據(jù)病因不同診斷肝硬化LSM有一定差異，LSM≥17 kPa診斷乙型肝炎肝硬化，LSM≥14.6 kPa診斷丙型肝炎肝硬化。我們基于肝組織病理學對190例慢性肝病分析發(fā)現(xiàn)，診斷肝硬化的LSM中位數(shù)為21.7 kPa，敏感度94%，特異度92%，LSM值可能受肝臟炎癥活動影響，隨著轉氨酶、膽紅素水平的升高，LSM值增大，因此，采取有效的病因治療及抗炎治療，轉氨酶、膽紅素復常后檢測LSM，可提高肝硬化的診斷準確率[2]。

1.2 無創(chuàng)診斷計算模型 文獻報道多種模型用于肝纖維化的診斷，國內外指南推薦天門冬氨酸氨基轉移酶/血小板比值(APRI)和FIB-4指數(shù)評估肝纖維化，APRI >2.00，F(xiàn)IB-4>3.25診斷肝硬化。此外，聯(lián)合應用血清白蛋白、前白蛋白、血清膽紅素、凝血因子等生化學指標可評估肝功能及代償能力，有助于肝硬化及其嚴重程度的判斷及預后的評估，臨床常用Child-Pugh、終末期肝病模型(MELD)及MELD-Na等評分系統(tǒng)。

1.3 影像學檢查 腹部超聲、電子計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)廣泛應用于肝硬化的診斷。腹部超聲可評估肝臟、脾臟形態(tài)學，門靜脈寬度及血流速度、脾靜脈寬度等。腹部增強CT對于評估門腔側支循環(huán)、門靜脈血栓等門靜脈高壓情況具有獨特優(yōu)勢。在非酒精性脂肪性肝纖維化的診斷中磁共振彈性成像的準確性優(yōu)于肝臟瞬時彈性成像[3,4]，多模態(tài)肝臟MRI可鑒別肝臟硬化結節(jié)與腫瘤，評估肝臟儲備功能。

1.4 肝組織病理學檢查 明確致病因素、診斷肝硬化及嚴重程度的重要依據(jù)，目前常用評分標準包括Metavir、Knodell、Ishak、Laennec等。Sun等[5]提出的 P-I-R分類法，主要依據(jù)肝組織纖維間隔、膠原纖維、炎癥細胞等情況將肝硬化分為進展為主型、逆轉為主型和不確定型，有助于監(jiān)測肝纖維化的動態(tài)變化及評估預后。

1.5 失代償期肝硬化并發(fā)癥嚴重程度評估 失代償期肝硬化出現(xiàn)肝功能減退及食管胃底靜脈曲張、腹水、肝性腦病等門靜脈高壓表現(xiàn)。外周血常規(guī)、肝臟及腎臟生化學、腫瘤標志物以及影像學等評估脾功能亢進、腹水、肝腎綜合征及肝細胞癌等并發(fā)癥情況。內鏡檢查可評估門靜脈高壓性胃病、食管胃靜脈曲張程度及出血風險，肝靜脈壓力梯度也可評估門靜脈高壓嚴重程度，肝性腦病診斷及分期主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及血氨水平。

2 肝硬化的中西醫(yī)結合治療進展

2.1 病因治療 肝硬化的病因包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染、長期飲酒、自身免疫性肝損傷及藥物性肝損傷等。病因治療是防治肝硬化進展，減少終末期肝病的根本措施。國內外指南均明確推薦乙型肝炎肝硬化一線抗病毒藥物恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋[6,7]，并建議長期治療。存在腎損傷高危因素的人群，如老年人，糖尿病、高血壓病或曾患腎臟疾病患者優(yōu)先選用丙酚替諾福韋。慢性丙型肝炎為可治愈的疾病，根據(jù)藥物特點和國家醫(yī)保目錄，索磷布韋/維帕他韋用于基因1～6型HCV感染的丙型肝炎肝硬化患者。基因1型HCV感染的丙型肝炎肝硬化患者選用索磷布韋/雷迪帕韋，代償期肝硬化亦可選用艾爾巴韋/格拉瑞韋[8]。自身免疫性肝炎肝硬化應用糖皮質激素維持治療。原發(fā)性膽汁性膽管炎首選熊去氧膽酸(UDCA)，療效不佳伴有高脂血癥患者可聯(lián)合應用苯扎貝特或非諾貝特；UDCA應答不佳、不耐受者國外指南推薦換用奧貝膽酸治療[9]。肝豆狀核變性肝硬化患者避免食用富含銅食物，應用青霉胺、二巰基丙磺酸、鋅制劑等驅銅治療[10]。針對酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病相關肝硬化，可在改變生活方式、調節(jié)飲食結構基礎上治療相關糖脂代謝紊亂。布加綜合征等肝臟血管病以植入支架解除梗阻治療、降低門靜脈壓力等治療為主[11]。

2.2 抗纖維化治療 目前，尚無經(jīng)臨床驗證的有效抗纖維化西藥，中醫(yī)中藥在抗纖維化方面發(fā)揮重要作用。中醫(yī)學理論中肝纖維化基本病機為“虛損生積、正虛血瘀”，以“益氣養(yǎng)陰、活血化瘀”為主要治法[12]。臨床常用中成藥物包括扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片及強肝膠囊等。扶正化瘀膠囊聯(lián)合抗病毒治療可改善乙肝肝硬化患者臨床癥狀，門靜脈血流及Child-Pugh評分、Ishak評分等均有明顯改善，且未增加明顯不良反應[13,14]。我們自主研發(fā)的益氣活血方聯(lián)合抗病毒治療研究證實，可顯著改善患者消化道及全身癥狀，降低LSM、APRI及FIB-4水平[15]。

2.3 肝硬化并發(fā)癥治療

2.3.1 食管胃底靜脈曲張及出血 食管胃底靜脈曲張是肝硬化最常見的并發(fā)癥。出血風險較大(Child-Pugh B、C級或紅色征陽性)的輕度或中重度靜脈曲張建議非選擇性β受體阻滯劑預防靜脈曲張破裂出血，首選普萘洛爾，小劑量起始逐漸增至最大耐受量。非選擇性β受體阻滯劑不耐受或藥物療效不佳，可選用內鏡下曲張靜脈套扎、硬化或組織膠治療、硬化或組織膠治療[16]。食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化最嚴重的并發(fā)癥，應積極止血、減少活動性出血，糾正低血容量性休克，防治肝性腦病。常用降門靜脈壓力藥物包括血管加壓素及其類似物(特利加壓素)、十四肽生長抑素及其類似物(奧曲肽)。藥物治療失敗可行內鏡下治療。藥物、內鏡治療無效或醫(yī)療條件不滿足急診胃鏡，盡快采用三腔兩囊管壓迫止血可穩(wěn)定血流動力學，挽救患者生命。生命體征穩(wěn)定后考慮內鏡下治療或行經(jīng)頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術，Child-Pugh C級患者考慮肝移植。食管胃底靜脈曲張病機為血瘀，扶正化瘀膠囊聯(lián)合普萘洛爾可降低靜脈曲張出血率[17]。

2.3.2 腹水 依據(jù)《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》，一線治療包括限鈉(4～6 g/d)聯(lián)合螺內酯、呋塞米等利尿劑, 托拉塞米或布美他尼可改善對呋塞米治療效果不佳患者利尿劑敏感性[18]。效果不佳可考慮縮血管活性藥物(特利加壓素和米多君)及托伐普坦等其他利尿劑。頑固性腹水推薦早期連續(xù)大量放腹水(4～6 L/d)，同時補充人血白蛋白(4～8 g/1 000 ml腹水)，聯(lián)合應用特利加壓素可提高療效[19]。腹水在中醫(yī)屬于“鼓脹”范疇，主要病理病機為肝失疏泄，脾失健運，腎失氣化[20]，治療以扶正祛邪、活血化瘀、益氣利水，臨床上可采用中藥敷貼、灌腸、針灸等內外結合治法促進腹水消退[21]。

2.3.3 自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP) 多由于腹水、低蛋白血癥、腸道菌群移位所致，一旦診斷，應積極腹腔穿刺放液、利尿、補充白蛋白，并開始經(jīng)驗性抗菌治療，48～72 h評估治療效果，必要時依據(jù)細菌培養(yǎng)結果調整抗菌藥物。社區(qū)獲得輕、中度SBP患者，首選三代頭孢菌素單藥治療。醫(yī)院獲得或近期應用β-內酰胺類抗菌藥物的SBP患者，應根據(jù)藥敏試驗或選擇以碳青霉烯類抗生素為基礎的聯(lián)合治療。老年、頻繁住院、接受腹腔穿剌置管術等侵入性操作患者，易發(fā)生多重耐藥菌感染，可選擇哌拉西林/他唑巴坦，或頭孢哌酮舒巴坦或碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)合達托霉素、萬古霉素或利奈唑胺經(jīng)驗性治療策略。利福昔明強效抑制腸道內細菌，減少細菌移位，可預防SBP反復發(fā)生。中醫(yī)學認為肝硬化合并SBP多見熱毒證，茵陳蒿湯具有清熱解毒、通腑攻下之功效，聯(lián)合抗生素治療可顯著改善療效及預后[22]。

2.3.4 急性腎損傷及肝腎綜合征 多發(fā)生于肝硬化合并腹水患者，過度利尿、感染、大量胃腸道出血、應用腎毒性藥物及靜脈造影劑可誘發(fā)急性腎損傷。糾正可逆性誘發(fā)因素，聯(lián)合應用特利加壓素和人血白蛋白可顯著改善腎功能，提高生存率，連續(xù)靜脈給藥可減少特利加壓素的缺血不良反應。特利加壓素不耐受患者，可考慮持續(xù)靜脈去甲腎上腺素聯(lián)合人血白蛋白治療。中西醫(yī)結合可聯(lián)合應用溫腎利水湯[23]。

2.3.5 肝性腦病 上消化道出血、大量放腹水、過度利尿及進食不當為常見誘因，積極去除誘因是治療的重要措施。藥物治療可早期緩解癥狀，L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸及支鏈氨基酸降低血氨水平，乳果糖、拉克替醇及利福昔明調節(jié)腸道微生態(tài)，有效降低內毒素，減少氨的吸收。依據(jù)不同證型辨證論治，可選用解毒化瘀方合安宮牛黃丸、紫雪丹清熱解毒，開竅醒神；或菖蒲郁金湯加減合蘇合香丸化濕除濁, 滌痰開竅；或羚羊角湯加減滋補肝腎，清熱熄風；或參附湯合生脈散加減益氣養(yǎng)陰，回陽固脫。依據(jù)“肝-腸-腦”軸的理論采用大黃煎劑保留灌腸“通腑開竅、通腑保肝”可促進腸道毒性物質排出、降低血氨水平、顯著改善撲翼樣震顫、昏迷等臨床癥狀[24]。此外，針刺十三鬼穴具有開竅醒神、改善神志之功效[25]。

綜上所述，綜合應用無創(chuàng)診斷技術、影像學及肝組織病理學檢查可評估肝硬化及相關并發(fā)癥，抗肝纖維化中藥為祖國醫(yī)學獨有優(yōu)勢，中西醫(yī)結合優(yōu)化診治方案的實施可提高療效，改善預后。嚴重肝功能失代償療效不佳者應考慮肝移植。