郭琴琴 曹大偉 張喆 張新日

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，太原 030000

繼2002年嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、2009年甲型H1N1流感和2012年中東呼吸系統(tǒng)綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)之后，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的暴發(fā)再次引起了人們對病毒性肺炎的關注。目前認為COVID-19致病機制可能與免疫系統(tǒng)過度激活有關，由于缺乏特異的治療藥物，輔助糖皮質激素治療就顯得尤為重要，但是由于其非特異免疫抑制作用及其他可能的不良反應，糖皮質激素的使用始終存在爭議。本文通過檢索國內外數(shù)據(jù)庫，對糖皮質激素在不同病毒性肺炎中應用現(xiàn)狀予以綜述，以期更好的服務于臨床。

1 糖皮質激素在流行性感冒中的應用

近十年來，關于糖皮質激素在流行性感冒(流感)患者中應用的研究有很多，但大多數(shù)為觀察性研究，只進行了一項隨機對照研究，且該研究因招募患者數(shù)量不足而被迫終止[1]。

1.1 糖皮質激素在季節(jié)性流感及甲型H1N1流感中的應用 大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)糖皮質激素治療會延長流感患者ICU住院時間，延遲病毒RNA清除，且容易繼發(fā)感染，增加流感患者死亡風險[2]。Moreno等[3]在2009-2014年對西班牙148個ICU的重癥流感患者進行了一項前瞻性隊列研究，以研究早期(ICU入院后24 h內)糖皮質激素治療對重癥流感肺炎患者的影響。該研究排除了因其他疾病及休克而接受糖皮質激素治療的患者，最終納入1 846例患者，其中604例(32.7%)患者接受了糖皮質激素治療，中位日劑量相當于80 mg甲基強的松龍(甲強龍)，中位持續(xù)時間為7 d，經(jīng)傾向性評分匹配后，COX(HR=1.32，95%CI：1.08～1.6，P＜0.006)和競爭風險分析(SHR=1.37，95%CI：1.12～1.68，P=0.001)顯示糖皮質激素的使用與ICU死亡率相關，與上述結論一致。繼發(fā)感染顯著增加流感患者死亡風險[4]，而病毒RNA清除與較短的住院時間獨立相關[2]。這些研究不支持在流感患者中使用糖皮質激素治療，而Quispe-Laime等[5]發(fā)現(xiàn)中小劑量甲強龍[＜1 mg/(kg·d)]聯(lián)合早期抗病毒治療能夠顯著改善甲型H1N1流感患者急性肺損傷和多器官功能障礙評分，降低住院死亡率。但該研究樣本量小，且沒有未接受糖皮質激素治療的患者作為對照組，說服力有限。因此除非臨床上有其他糖皮質激素治療指征(例如支氣管哮喘、COPD加重、難治性敗血性休克等)，否則不應使用糖皮質激素治療流感及其相關并發(fā)癥[6]。最近一項薈萃分析的結論與上述一致，即在流感患者中，糖皮質激素治療與病死率增加(OR=3.90，95%CI：2.31～6.60，15項研究；aHR=1.49，95%CI：1.09～2.02，6項 研 究)及 院 內 感 染(OR=2.74；95%CI：1.51～4.95)有關。但大多數(shù)研究的糖皮質激素使用劑量較大，缺乏小劑量糖皮質激素(相當于甲強龍≤40 mg/d)的研究數(shù)據(jù)，因此小劑量糖皮質激素對特定亞群的流感患者是否有益還需要進一步研究[7]。此外，有研究提示糖皮質激素療效可能與應用時機、劑量及疾病嚴重程度有關[8-10]，故未來應當進行一項設計嚴謹?shù)碾S機對照研究來明確糖皮質激素，尤其是中小劑量糖皮質激素在流感患者中的作用，且應考慮到上述因素、糖皮質激素類型及其他合并用藥等對其療效的影響。

1.2 糖皮質激素在高致病性禽流感中的應用 現(xiàn)有證據(jù)表明，糖皮質激素治療并不能使高致病性禽流感患者獲益。曹彬教授團隊對我國2013-2015年甲型H7N9病毒肺炎患者進行了研究，經(jīng)Cox回歸分析和傾向性評分匹配分析發(fā)現(xiàn)：與未接受糖皮質激素治療的患者相比，接受糖皮質激素治療的患者60天死亡率顯著升高(aHR=1.98；95%CI：1.03～3.79，P=0.04)，亞組分析顯示大劑量甲強龍(＞150 mg/d)治療顯著增加院內感染和死亡風險，延遲病毒清除，而中小劑量(20～150 mg/d)治療對病死率沒有顯著影響[11]。糖皮質激素治療可能與甲型H7N9流感病毒的耐藥性突變、病毒脫落時間延長和載量增高有關，而甲型H7N9病毒脫落時間延長與致死結果顯著相關[12]，這也許可以部分解釋糖皮質激素治療對H7N9流感患者病死率的影響。在甲型H5N1流感患者中也沒有觀察到糖皮質激素治療的益處，甚至可能增加死亡風險[13]。因此根據(jù)現(xiàn)有研究，不推薦在高致病性禽流感患者中常規(guī)使用糖皮質激素，但仍需進一步隨機對照試驗來證實。

2 糖皮質激素在冠狀病毒性肺炎中的應用

2.1 糖皮質激素在SARS、MERS中的應用 既往關于SARS的研究表明，過度活躍的免疫反應和細胞因子風暴綜合征與SARS病情迅速進展惡化相關，正確合理的使用糖皮質激素能夠減弱異常免疫反應，抑制細胞因子、趨化因子升高[14]，從而改善臨床癥狀及影像學表現(xiàn)，降低患者病死率[15]。但也有研究表明糖皮質激素不能改善患者預后，還會引起病毒清除延遲、繼發(fā)感染、骨質疏松/缺血性骨壞死、精神疾病等[16]，使患者生活質量下降。但這些可能與SARS流行期間糖皮質激素使用劑量大，持續(xù)時間長有關。MERS患者糖皮質激素治療的相關研究中，也沒有明確證據(jù)表明糖皮質激素治療能使患者獲益，而且可能導致病毒清除延遲[17]。

2.2 糖皮質激素在COVID-19中的應用

2.2.1 糖皮質激素治療COVID-19的理論基礎

2.2.1.1 細胞因子風暴綜合征和繼發(fā)性噬血細胞綜合征新型冠狀病毒侵入人體后，早期多因病毒載量增多引起發(fā)熱、干咳等非特異癥狀，而在感染后7～10 d左右可能會引發(fā)過度免疫反應，導致細胞因子風暴，引起急性肺損傷和多器官功能衰竭[18]。細胞因子、D-二聚體和血清鐵蛋白水平與疾病嚴重程度呈正相關[19]，這些指標提示在重癥患者中可能發(fā)生繼發(fā)性噬血細胞綜合征。淋巴細胞，尤其是CD8+T細胞減少是預后不佳的獨立預測因素[20]，而T淋巴細胞數(shù)量與血清IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子α濃度呈負相關[21]。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)糖皮質激素治療可以使總淋巴細胞計數(shù)增多，這可能是因為抗炎作用引起的淋巴細胞增加大于糖皮質激素對淋巴細胞的溶解作用。因此應對COVID-19患者氧合功能密切觀察，并對重癥患者的炎癥因子、鐵蛋白及D-二聚體進行監(jiān)測，同時利用繼發(fā)性噬血細胞綜合征評分系統(tǒng)(HScore)辨別高?；颊撸⒓皶r給予恰當?shù)奶瞧べ|激素治療。

2.2.1.2 血管緊張素轉換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)激活劑 新型冠狀病毒感染人體細胞的作用靶點是ACE2，ACE2能降低血管緊張素Ⅱ水平，對呼吸、心血管系統(tǒng)和腎臟起到保護作用，而新型冠狀病毒感染會導致ACE2水平降低，并破壞這種保護作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)糖皮質激素可激活人上皮細胞和巨噬細胞中ACE2的表達，還可以有效抑制M1巨噬細胞分泌IL-6[22]。

2.2.1.3 病理發(fā)現(xiàn) 對COVID-19死亡患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)肺部病變主要為彌漫性肺泡損傷，可見肺水腫和透明膜形成，提示ARDS[23]。因此對于重癥患者，應考慮合理使用糖皮質激素和呼吸支持，防止ARDS的發(fā)展。尸檢還發(fā)現(xiàn)肺部小動脈血管內血小板-纖維蛋白血栓形成[23]，而在炎癥活動期，糖皮質激素可以減少纖維蛋白原和促凝血因子，增加抗凝血因子[24]，減少血栓的形成。此外，Copin等[25]報道了法國6例COVID-19死亡患者的尸檢結果，有5例患者肺部表現(xiàn)為典型的急性纖維素性機化性肺炎。急性纖維素性機化性肺炎是一種罕見的急性肺損傷，治療上往往需糖皮質激素聯(lián)合機械通氣或體外膜肺氧合等輔助治療。

2.2.1.4 危重癥相關皮質醇不足 在COVID-19危重癥患者中，下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活可能鈍化，導致危重癥相關皮質醇不足[26]。糖皮質激素治療可以緩解危重癥相關皮質醇不足，促進肺部和全身炎癥的消退，改善病死率[27]。

2.2.2 糖皮質激素治療COVID-19的研究現(xiàn)狀 目前，關于糖皮質激素在COVID-19中的使用已開展了多項研究，其臨床效益存在許多爭議。早期一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)糖皮質激素治療可能會增加院內感染，延長病毒清除和住院時間，甚至與較高的病死率相關[28-29]。如今，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)糖皮質激素治療可以使COVID-19患者獲益，緩解患者臨床癥狀，改善氧合功能，減少氧療和機械通氣需求，縮短住院時間，降低ICU住院率和死亡風險[30-31]。一項完全隨機對照研究(RECOVERY)納入了英國約15%的COVID-19患者，該研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎上加用地塞米松(6 mg/d，最多10 d)能夠降低病死率(RR=0.83，95%CI：0.75～0.93，P＜0.001)，縮短住院時間；亞組分析還發(fā)現(xiàn)，地塞米松治療使接受有創(chuàng)機械通氣的患者死亡風險降低1/3(激素組29.3%比對照組41.4%，RR=0.64，95%CI：0.51～0.81)，僅接受吸氧而未接受機械通氣的患者死亡風險降低1/5(激素組23.3%比對照組26.2%，RR=0.82，95%CI：0.72～0.94)，在未接受呼吸支持的患者中沒有觀察到任何益處(激素組17.8%比對照組14.0%，RR=1.19，95%CI：0.91～1.55)[32]，表明糖皮質激素治療對于重癥患者的作用更加顯著。該研究還發(fā)現(xiàn)地塞米松治療對患病1周以上患者病死率更有益，可能是因為這一階段主要由過度免疫反應主導。隨后進行的一項納入7個隨機對照試驗的前瞻性薈萃分析也表明，糖皮質激素治療與COVID-19危重患者較低的病死率有關(OR=0.66，95%CI：0.53～0.82，P＜0.001)[33]。亦有證據(jù)表明糖皮質激素治療不是病毒清除延遲的獨立危險因素[34]，且不影響IgG抗體產生[35]。基于以上研究，WHO及ATS更新了指南，推薦在重型及危重型COVID-19患者中使用糖皮質激素[36-37]。

但是以上研究對于糖皮質激素的不良反應評估不充分，且最佳糖皮質激素類型、劑量、給藥時間、療程等沒有確切的結論。早期有觀察性研究表明應在非重癥COVID-19患者進展期、發(fā)生ARDS前或者輕度ARDS時及時給予中小劑量糖皮質激素治療[30-31，38]，以防止演變?yōu)閲乐氐腁RDS和增加機械通氣需求，錯過最佳治療窗口，這個時間窗大約是發(fā)病7～10 d[38]，與RECOVERY試驗結果相一致。Lu等[39]進行的回顧性研究中糖皮質激素的中位劑量為氫化可的松等效劑量200 mg/d，在調整與死亡相關的混雜變量及給藥時間后發(fā)現(xiàn)劑量每增加10 mg，死亡風險增加4%。而Fernández-Cruz等[30]發(fā)現(xiàn)中小劑量糖皮質激素治療與沖擊治療均能使COVID-19患者獲益。最近一項隨機對照研究(Metcovid)發(fā)現(xiàn)COVID-19患者接受0.5 mg/kg甲強龍，2次/d，治療5 d后，病死率并沒有得到改善(安慰劑組38.2%比激素組37.1%，P=0.629)[40]。該研究與RECOVERY試驗結果不一致的原因可能是糖皮質激素類型(甲強龍比地塞米松)、療程(5 d比10 d)、劑量(按等效劑量計算，Metcovid試驗每日劑量較大)、給藥時間等存在差異，因此需進行更多隨機對照研究以尋找最佳給藥方案。且應當對RECOVERY試驗原始隊列進行長期隨訪，觀察長期預后及相關危害。

3 糖皮質激素在呼吸道合胞病毒肺炎中的應用

近年來呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)被認為是成人呼吸道感染的重要病原體，病死率較高。目前證據(jù)表明宿主免疫反應參與了RSV感染的發(fā)病[41]。第四屆歐洲白血病感染會議指南指出在RSV肺炎治療中，雖然糖皮質激素治療增加了病毒載量，但是對呼吸功能有明顯改善[42]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)地塞米松可以明顯抑制RSV感染引起的黏液產生，但在體外和體內模型中均發(fā)現(xiàn)地塞米松增加了RSV感染水平，延遲病毒清除，這與地塞米松引起免疫應答減弱和體內淋巴細胞浸潤減少有關，這些發(fā)現(xiàn)為糖皮質激素可以減輕RSV感染患者的呼吸道癥狀，而不能改善預后提供了解釋[43]。因此，使用糖皮質激素前應權衡獲益和潛在的風險，例如繼發(fā)感染等，且如果使用，應限制在較短的療程內，同時根據(jù)患者免疫情況適當予以免疫球蛋白。

4 糖皮質激素在腺病毒肺炎中的應用

腺病毒肺炎在健康成人發(fā)病且進展為重癥肺炎的病例逐漸增多，在世界范圍內存在散發(fā)或暴發(fā)流行[44]。相關研究發(fā)現(xiàn)腺病毒肺炎的發(fā)病可能與局部促炎因子過度釋放有關[45]，且重癥患者全身炎癥反應更重，T淋巴細胞計數(shù)明顯更低[46]，提示腺病毒致病機制可能與T淋巴細胞增殖、活化受抑制有關，因此在使用糖皮質激素抗炎治療時，應同時兼顧調節(jié)免疫功能。目前沒有確切證據(jù)表明糖皮質激素治療能改善腺病毒肺炎的生存率，Takahashi等[47]報道了1例重癥腺病毒肺炎合并高細胞因子血癥的患者，用甲強龍沖擊治療3 d后呼吸窘迫癥狀得到迅速改善。還有學者認為在腺病毒肺炎中早期使用糖皮質激素可以阻斷肺纖維化、閉塞性細支氣管炎等肺部并發(fā)癥的進程[48]，但在相關研究中并未證實[44]。目前國內腺病毒診療指南建議輕癥患者應避免使用糖皮質激素，而持續(xù)高熱(≥39℃)，短期內進展迅速和/或有明顯呼吸窘迫，達到急性肺損傷或ARDS診斷標準患者可短期內使用糖皮質激素治療，注意防止并發(fā)癥發(fā)生，可酌情使用胸腺肽、丙種球蛋白等非特異性免疫增強劑[49]。

5 糖皮質激素在漢坦病毒肺綜合征(Hantavirus pulmonary syndrome，HPS)中的應用

漢坦病毒感染可導致HPS和腎綜合征出血熱，對全球公共衛(wèi)生安全造成威脅。糖皮質激素經(jīng)常被用于嚴重的HPS患者，芬蘭一家醫(yī)院首次描述了糖皮質激素對于合并嚴重低氧血癥HPS的療效，應用糖皮質激素后氧合指數(shù)及肺損傷評分得到明顯改善[50]。Tapia等[51]也發(fā)現(xiàn)大劑量甲強龍治療可減少死亡和休克發(fā)生，而該團隊隨后進行的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)對于HPS心肺期患者來說，大劑量甲強龍治療似乎是安全的，但是也未能提供顯著的臨床益處，因此并不支持糖皮質激素用于HPS的治療[52]。需要進行大樣本量隨機對照試驗來確定糖皮質激素在HPS中的作用。

6 糖皮質激素在水痘肺炎和麻疹病毒肺炎中的應用

關于水痘肺炎和麻疹病毒肺炎中糖皮質激素治療的研究很少。有研究表明在抗病毒治療和其他支持治療的基礎上，糖皮質激素治療可以有效改善水痘肺炎患者的臨床癥狀和氧合功能，且有縮短機械通氣時間及住院時間的趨勢[53-54]。也有病例報道提示輔助糖皮質激素治療對麻疹病毒肺炎有效[55]。

7 小結與展望

整體來說，糖皮質激素治療病毒性肺炎的臨床效益仍存在爭議。目前的研究結果表明甲型H1N1流感、季節(jié)性流感及禽流感患者尚不能從糖皮質激素治療中獲益，因此除非有其他需糖皮質激素治療的指征，否則不應使用糖皮質激素治療流感及其并發(fā)癥。此外，關于小劑量糖皮質激素在流感患者中的應用值得進一步研究。COVID-19非重癥患者進展期或重癥及危重癥患者可短期接受中小劑量糖皮質激素治療，但具體應用時機、劑量、療程、藥物類型、目標患者的選擇及長期預后仍需進一步隨機對照試驗來確定。關于糖皮質激素治療RSV肺炎、腺病毒肺炎等的研究較少，且缺乏大樣本量研究，臨床醫(yī)師應權衡利弊，慎重使用。在使用糖皮質激素治療時，臨床醫(yī)師應積極采取預防措施防止發(fā)生骨質疏松、骨壞死及繼發(fā)感染等糖皮質激素相關的并發(fā)癥。不同病毒致病機制有所不同，發(fā)展為嚴重疾病的時間不一，因此不同類型病毒性肺炎的治療不能混為一談，糖皮質激素治療在COVID-19或流感患者中的研究結論不應類推到其他病毒性肺炎中。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突