顧寧

（東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，江蘇 南京210096）

納米材料在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究日益增多，包括脂質(zhì)體、聚合物納米粒、金屬與氧化物納米材料、納米碳材料等，其因獨(dú)特的納米特性，展示出誘人的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。

納米技術(shù)的精髓不僅僅在于材料或器件的小尺寸，更在于精準(zhǔn)測控，即所謂“搬動”原子、分子的制造與控制技術(shù)?，F(xiàn)在看來，這與目前快速發(fā)展的諸如基因編輯、蛋白質(zhì)調(diào)控等是異曲同工。在此研究基礎(chǔ)上，諸如納米材料的類酶效應(yīng)、滲透性增強(qiáng)與滯留效應(yīng)（EPR）等逐漸被揭示并正被探索新的功效，為納米醫(yī)學(xué)的建立奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

納米醫(yī)學(xué)材料及器件一般可分為4類：一是檢測與診斷用納米材料，基本是用于生物樣本的體外檢測和分析，如金屬與半導(dǎo)體量子點(diǎn)等，也包括抗菌材料；二是組織修復(fù)替代用納米材料，如納米磷酸鹽、生物基納米材料等；三是先進(jìn)藥物載體與物理治療用材料，例如磷脂、光熱轉(zhuǎn)換材料等；四是診療一體化材料，即具有多功能性的通過經(jīng)血管等途徑進(jìn)入體內(nèi)的材料，其把醫(yī)學(xué)診斷與治療有機(jī)結(jié)合起來，縮短醫(yī)療時程，提高診療效率，如將磁共振影像增強(qiáng)結(jié)合磁熱治療或磁控藥物釋放的鐵基納米材料等，由此為醫(yī)學(xué)的智能化或范式變革提供必需的支撐。納米材料表面功能化結(jié)合特定的靶分子，靶向輸送藥物，再通過體內(nèi)pH、酶、溫度以及氧化還原電位變化等刺激，或者通過外界刺激信號（光、磁場、微波和超聲）的激發(fā)，在靶部位可控釋放藥物。這樣的智能化設(shè)計，使藥物的治療更具針對性，藥物的生物利用度得到大幅提高，進(jìn)而提高療效并減輕藥物的毒副作用。

醫(yī)學(xué)向智能化方向發(fā)展已被廣泛認(rèn)可并期待，積極研發(fā)納米醫(yī)學(xué)材料將大大推進(jìn)其進(jìn)程。本期“藥咖論壇”專門邀請了在該領(lǐng)域頗有建樹的多位教授，撰寫了8篇綜述文章，從不同方面詳細(xì)闡述了診療一體化（或智能）納米材料與系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展。例如，為了降低非甾體抗炎藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括腎臟損害和嚴(yán)重的上消化道并發(fā)癥，研究者利用不同的納米材料作為智能載藥系統(tǒng)用于非甾體抗炎藥物的遞送。智能設(shè)計的納米載體可以靶向遞送藥物至炎癥部位，并根據(jù)內(nèi)部環(huán)境響應(yīng)或外部因素刺激進(jìn)行藥物可控釋放，從而延長藥物血液循環(huán)時間，降低給藥劑量，改善藥效學(xué)效應(yīng)，提高治療效果。乏氧是實(shí)體瘤主要特性之一，腫瘤乏氧會產(chǎn)生高度生物還原性微環(huán)境，這為設(shè)計智能響應(yīng)型抗癌制劑提供了機(jī)會。研究者利用低氧響應(yīng)元件（偶氮苯、硝基咪唑、醌類化合物等）來修飾聚合物納米粒子、聚合物膠束、脂質(zhì)體等納米材料，從而設(shè)計成可進(jìn)行低氧控釋的納米藥物載體，這種基于低氧控釋的智能設(shè)計，也為腫瘤的治療提供了新思路。除了乏氧，腫瘤的酸性微環(huán)境，以及特異性酶的高表達(dá)，都可以成為將納米材料設(shè)計為智能藥物遞送系統(tǒng)用于癌癥治療的策略，基于此的研究也是層出不窮，極大促進(jìn)了納米材料的智能化發(fā)展，為癌癥的診斷與治療提供新方法。

外部的刺激往往也為智能化納米平臺的設(shè)計提供了很好的策略。研究者通常利用光照、磁場和超聲等刺激來設(shè)計多功能性的納米平臺用于疾病的診斷和治療。例如，用于癌癥治療的光治療聯(lián)合氣體治療納米體系，光敏劑在光照的激發(fā)下會產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧和熱，引起細(xì)胞不可逆的損傷，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)光動力治療和光熱治療；同時氣體供體化合物在光照的刺激下會產(chǎn)生利于腫瘤治療的氣體（CO，NO，H2S，H2，O2等），當(dāng)這些氣體濃度超過一定閾值即可起到抗癌效果，并且氣體的理化性質(zhì)可以降低光治療產(chǎn)生的免疫或炎癥等不良反應(yīng)，因此這種智能組合能很好地發(fā)揮協(xié)同治療作用，甚至?xí)a(chǎn)生“1+1＞2”的治療效果。還有利用磁場作用進(jìn)行磁共振成像或者腫瘤診療的磁性納米顆粒以及準(zhǔn)順磁超小鐵氧體納米探針等，例如，近年來，筆者課題組利用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列（RGD）修飾的超小Fe3O4納米探針靶向于微小肝腫瘤進(jìn)行T1加權(quán)磁共振成像。RGD靶向分子的修飾，增強(qiáng)了整個體系的靶向性，而Fe3O4納米顆粒的超小尺寸，更利于探針在肝臟腫瘤部位的富集并在臨床相關(guān)磁場下具有良好的T1對比效果，可以檢測到2.2 mm的微小肝癌病灶。此外，還有利用超聲進(jìn)行成像和超聲響應(yīng)性藥物輸送的脂質(zhì)微泡，此類微泡在超聲作用下獨(dú)特的非線性效應(yīng)和強(qiáng)聲散射，有利于獲得增強(qiáng)的超聲造影圖像，并且微泡產(chǎn)生的空化作用有助于血液溶栓、腫瘤靶向遞藥以及突破血腦屏障遞藥等。納米材料通過特定設(shè)計，使外部刺激變成激發(fā)信號，或者材料本身作為一種造影劑，從而產(chǎn)生有利于治療或成像目的的特定效應(yīng)，使診斷和治療更加精準(zhǔn)化與智能化。

除了通過內(nèi)部環(huán)境的響應(yīng)以及外部因素的刺激進(jìn)行納米材料的智能化設(shè)計外，納米材料的自組裝也可以很巧妙地滿足藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的要求。例如，通過自組裝結(jié)構(gòu)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)策略，為納米材料智能化發(fā)展提供了新思路。在水性環(huán)境下，材料可自組裝成納米顆粒、膠束、囊泡或納米海綿等，同時進(jìn)行藥物負(fù)載，然后通過胞吞或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等方式進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而釋放藥物發(fā)揮作用；在細(xì)胞膜上，材料也可自組裝成一個納米管道，用于藥物的輸送。自組裝藥物載體，具有高載藥率，不易滲漏，可以保護(hù)藥物在體內(nèi)逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，能高效、靶向遞藥，與普通藥物載體相比更加智能化。此外，基于納米發(fā)電機(jī)的自驅(qū)動技術(shù)控制藥物釋放策略，也為納米材料的智能化設(shè)計提供新方向。納米發(fā)電機(jī)是一種可以將機(jī)械能轉(zhuǎn)化為電能的納米體系，目前有3種不同類型的納米發(fā)電機(jī)，分別為壓電納米發(fā)電機(jī)（PENG）、摩擦納米發(fā)電機(jī)（TENG）和熱釋電納米發(fā)電機(jī)（PYENG），它們可以很好地與現(xiàn)代生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)等技術(shù)結(jié)合，并可以通過與微針貼片、高分子膜材料、微流控等材料和裝置進(jìn)行集成化設(shè)計，構(gòu)建無需外部能源供給的智能自驅(qū)動藥物釋放給藥系統(tǒng)，這就可以解決植入型給藥系統(tǒng)中的供能問題，并且可降解納米發(fā)電機(jī)還可有效規(guī)避二次手術(shù)風(fēng)險等問題。

納米材料在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究與發(fā)展日新月異，智能化設(shè)計與實(shí)現(xiàn)更將提升疾病診治及康復(fù)技術(shù)水平，積極助推我國醫(yī)療健康事業(yè)快速發(fā)展。為此，需要更大程度地強(qiáng)化相關(guān)研究與發(fā)展，把材料基礎(chǔ)與批量制備、質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)、生物學(xué)及臨床適用方法等全面結(jié)合起來；需要不同領(lǐng)域的研究人員相互之間加強(qiáng)合作交流，深化研究以突破技術(shù)瓶頸，讓醫(yī)藥納米材料更好地造福人類。