陸如鳳 宛傳奇 何煜舟

作者單位：310006浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院（陸如鳳 何煜舟）

310053 浙江中醫(yī)藥大學（宛傳奇）

紅景天（Rhodiola rosea）是一種常見的藥用植物，生長在高海拔山區(qū)，在中國和東歐的傳統(tǒng)醫(yī)學中，被用作提高機體抵抗多種應激條件的藥物。除玫瑰紅景天外，亞洲已有200多種不同種類的紅景天被鑒定出來，至少有20種紅景天被用于傳統(tǒng)醫(yī)藥，包括有機酸、黃酮類、單寧、紅景天苷和紅景天苷類成分［1］。紅景天苷（Salidroside，對羥基苯乙基-β-D-葡萄糖苷）是紅景天中主要的酚苷類化合物之一，常用作紅景天質量評價的化學標記之一，在神經遞質水平、中樞神經系統(tǒng)活動和心血管功能等方面，起到有效的臨床效果［2］。紅景天苷被認為是紅景天中最重要的生物活性成分，包括抗缺氧、抗炎、抗腫瘤、抗毒性、抗衰老、抗抑郁和抗焦慮作用。本文系統(tǒng)評價紅景天苷在不同應用領域的研究進展。

1 抗缺氧

絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）是一類高度保守的Ser/Thr蛋白激酶，參與細胞調控的許多方面，如基因表達的調控、細胞增殖和程序性細胞死亡。通過在細胞和動物實驗研究表明，紅景天苷對缺血/再灌注和急性心力衰竭性損傷具有保護作用，其作用是通過增加N-乙酰氨基葡萄糖與細胞蛋白的結合、抗氧化應激和MAPKs信號轉導［3］。LEI等［4］研究表明紅景天苷對小鼠心臟慢性間歇性低氧誘導的Fas依賴性和線粒體依賴性凋亡通路具有保護作用。

基于類似的抗缺氧作用，ZHENG等［5］和ZHANG等［6］研究表明紅景天苷通過增加缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達和隨后上調VEGF水平而對缺氧誘導的心肌細胞壞死和凋亡具有保護作用。紅景天苷在腎和肝細胞中也具有造血功能；培養(yǎng)的人胚腎成纖維細胞（HEK23T）和人肝癌細胞（HepG2）通過刺激HIF-1α蛋白的積累，而不是HIF-2α蛋白的積累。Tan等［7］實驗結果提示紅景天苷保護內皮細胞免受氯化鈷誘導的細胞凋亡的抗氧化作用，并通過調節(jié)Bcl-2家族。紅景天苷預處理可明顯抑制內皮細胞凋亡和活性氧生成，抑制Caspase-3的激活和氯化鈷誘導的聚合酶裂解，降低Bax表達，挽救促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的平衡。

局灶性腦缺血或中風仍然是老年人死亡和致殘的主要原因。紅景天苷能顯著減輕CoCl2誘導的線粒體超微結構損傷，降低CoCl2誘導的ROS。其能減輕腦缺血引起的缺氧損傷和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號的抑制，提示紅景天苷可能通過mTOR信號通路保護腦細胞免受缺血性損傷，為腦缺血的防治提供新的思路［8］。酪醇半乳糖苷（Tyr）是紅景天苷的類似物，在大鼠體內也能預防2 h大腦中動脈阻塞和24 h再灌注所引起的腦缺血損傷［9］。

紅景天苷通過抑制Ca2+的過量進入和鈣庫的釋放，保護PC12細胞免受谷氨酸興奮性毒性損傷。其可能通過調節(jié)凋亡相關基因表達、恢復線粒體膜電位和抑制細胞內ROS的產生保護PC12細胞免受低血糖和血清限制性細胞毒性。紅景天苷在預防和治療腦缺血和神經退行性疾病方面具有應用前景［10］。

2 抗炎

紅景天苷的藥理特性中，抗炎作用受到廣泛關注。已有研究表明紅景天苷可能是一種新的治療和預防炎癥相關疾病的藥物。相關研究表明，紅景天苷能延長膿毒癥小鼠的存活時間，抑制炎癥反應，提高細菌清除率。紅景天苷還能減輕盲腸結扎和穿刺挑戰(zhàn)后肺的病理變化，抑制脾臟和胸腺的免疫細胞凋亡［11］。紅景天苷通過抑制百草枯誘導的大鼠急性肺損傷中轉化生長因子-β1的表達并導致延遲性肺纖維化而具有保護作用［12］。

肺纖維化可嚴重破壞肺功能，導致致命后果。紅景天苷可引起博來霉素觸發(fā)的結構畸變、膠原過度生成、過度炎癥浸潤、促炎性細胞因子釋放和氧化應激損傷，且呈劑量依賴性。大鼠實驗結果顯示紅景天苷能抑制BLM治療肺中的Nrf2抗氧化信號，抑制IκBα磷酸化和核因子-κB（NF-κB）p65的核累積。紅景天苷可減弱TGF-β1的表達及其下游靶點的磷酸化，對纖維化肺損傷的保護作用與其抗炎、抗氧化和抗纖維化的性質有關［13］。轉錄因子Nrf2是調節(jié)腦內內源性酶抗氧化劑的重要因素，紅景天苷通過抗氧化機制發(fā)揮抗腦缺血的神經保護作用，Nrf2通路的激活和Nrf2抗氧化應答元件通路可能成為治療缺血性腦卒中的新的治療靶點［14］。

淀粉樣β-肽（Abeta）誘導的氧化應激是阿爾茨海默病神經細胞死亡的一種公認的途徑，紅景天苷通過其抗氧化途徑可以保護神經元PC12細胞免受Abeta誘導的細胞毒性。紅景天苷對阿爾茨海默病大鼠模型和SH-SY5Y人神經母細胞瘤細胞具有預防作用，其結果提供紅景天苷通過抑制神經炎癥改善認知能力的證據，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）和白細胞介素-1β（IL-1β），并影響海馬中的凋亡相關蛋白、硫氧還蛋白、Bax、Bcl-2、Cas-9和NF-κB［15］。

紅景天苷對過氧化氫誘導的SH-SY5Y細胞凋亡有保護作用，其作用機制是下調促凋亡基因bax，上調凋亡抑制基因Bcl-2和Bcl-2（L）。其還通過抑制JNK和p38 MAP激酶的磷酸化而對Abeta（25-35）誘導氧化應激具有保護作用。同時，紅景天苷在大鼠缺血再灌注損傷后具有高度的神經保護作用，治療時間窗較寬，這部分涉及誘導Egrs，導致Bax/Bcl-xl相關凋亡的抑制［16］。

紅景天苷已顯示出對不同因素引起的神經元凋亡的保護作用，且通過抑制IκBα的降解和MAPK（p38，JNK，ERK1/2）的磷酸化，以劑量依賴的方式抑制LPS誘導的趨化因子產生，而不引起B(yǎng)V2小膠質細胞的細胞毒性，從而抑制趨化因子的表達。這些結果表明紅景天苷對BV2小膠質細胞遷移具有有效的抑制作用，為治療伴有小膠質細胞活化的缺血性中風提供巨大的治療潛力［17］。

紅景天苷通過部分下調NF-κB活性，顯著降低ALT、AST水平，抑制促炎細胞因子的分泌，對刀豆蛋白A誘導的小鼠肝炎具有保護作用［18］。紅景天苷對脂多糖（LPS）誘導的小鼠乳腺炎具有保護作用，可下調LPS誘導的NF-κB p65和NF-κBα抑制劑（IκBα）在NF-κB信號通路中的磷酸化，抑制p38的磷酸化［19］，能夠抑制TNF-α、IL-1b和IL-6表達水平，抑制TLR4-NF-κB通路激活［20］。在LPS刺激的RAW 264.7巨噬細胞模型中也觀察到同樣的結果，紅景天苷通過阻斷NF-κB和ERK/MAPKs的激活來調節(jié)早期細胞因子反應，從而提高內毒素血癥小鼠模型的小鼠存活率［21］。

3 抗腫瘤

大量研究表明，紅景天苷可以阻滯腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞向正常細胞分化、誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡或自噬等多個方面在抗腫瘤中發(fā)揮作用。紅景天苷影響人乳腺癌（MDAMB-231和MCF-7細胞）的體外生長，可顯著抑制HIF-1α和HIF-2α的蛋白水平，有助于抑制乳腺癌的生長和減少氧化應激［22-23］。其他類似研究也發(fā)現(xiàn)，紅景天苷作用結腸癌SW1116細胞后，細胞周期阻滯在G0/G1期增加，增殖受到抑制，SW1116細胞在JAK2/STAT3依賴途徑中的遷移和侵襲明顯減少［24］。

氧化應激在腫瘤的發(fā)生和轉移中起重要作用。紅景天苷能抑制A549細胞增殖、細胞周期和轉移，并誘導細胞凋亡，這可能是由于紅景天苷干擾細胞內活性氧產生，從而下調了ROS-p38信號通路［25］。紅景天苷對體外培養(yǎng)的人纖維肉瘤HT1080細胞腫瘤轉移的抑制作用，是由于紅景天苷干擾細胞內過量的活性氧，從而下調ROS-PKC-ERK1/2信號通路［26］。同時，還發(fā)現(xiàn)紅景天苷負載的脂質殼和聚合物核納米粒（Sal-LPNPs）在癌細胞系4T1和PANC-1中的抗癌活性明顯高于游離紅景天苷［27］。紅景天苷通過增加AMPK-α磷酸化和減少4E-BP1磷酸化，抑制p70S6和4E-BP1表達和誘導自噬（抑制mTOR途徑）來抑制膀胱癌細胞生長［28］。

4 抗毒性

MAPKs參與細胞調控的多方面，在較多生物學過程中發(fā)揮重要作用。鎘（Cd）在肝細胞中誘導細胞毒性，MAPKs參與CD誘導的肝細胞凋亡，而紅景天苷能夠影響GJIC和MAPK介導的細胞通路，改善CD引起的肝毒性［29］。

5 抗衰老

衰老影響每一個先天免疫細胞，包括細胞數量和功能的變化，紅景天苷能夠通過增加總T細胞來對抗免疫衰老，促進免疫球蛋白產生，以及T細胞介導的老年大鼠免疫應答。因此，紅景天苷可用于幫助老年人產生對具有更強體液和細胞介導免疫反應疫苗的改進反應［30］。同時，紅景天苷通過調節(jié)小鼠體液和細胞免疫反應具有免疫佐劑活性。由于氧化劑和抗氧化劑間的不平衡，慢性氧化應激累積在整個需氧生物中，導致細胞大分子的氧化損傷，并導致細胞功能的衰退和進行性的機體衰老。紅景天苷顯著逆轉氧化劑激發(fā)模型中衰老的表型，包括形態(tài)學改變、細胞周期、DNA損傷及相關分子表達如p53、p21和p16［31］。在D-半乳糖誘導衰老模型C57BL/6J小鼠中，紅景天苷阻斷D-半乳糖誘導的血清晚期糖基化終產物水平升高，并逆轉D-半乳糖誘導的神經和免疫系統(tǒng)衰老效應，增加記憶潛伏期，增強淋巴細胞有絲分裂和IL-2生成。

6 抗抑郁和抗焦慮藥

紅景天苷顯示多靶點效應在不同水平上調節(jié)細胞對應激的反應，影響神經內分泌、神經遞質受體和分子網絡的不同組成部分，可能對情緒產生有益影響［32］。以往研究表明，長期服用紅景天提取物可有效減輕行為和生理壓力。在6周內服用紅景天提取物340 mg/d或680 mg/d劑量時，對輕度至中度抑郁癥患者具有抗抑郁作用［33］。雖然不如舍曲林有效，但是紅景天耐受性較好，對輕度至中度抑郁癥患者，其風險收益比可能更有利，對治療重度抑郁癥也有良好的安全性和療效。在糖尿病大鼠模型中的紅景天乙醇提取物具有鎮(zhèn)痛作用［34］。

可卡因成癮和尼古丁依賴已成為社會最嚴重的經濟和健康問題。紅景天苷能有效降低可卡因的依賴性，且不影響可卡因條件位置偏好的啟動或藥物誘導恢復，限制其可能的用途作為可卡因依賴的自然療法［35］。紅景天提取物具有預防小鼠尼古丁依賴和減少尼古丁戒煙后禁欲痛苦的作用，可能是治療戒煙的一種方法［36］。

7 抗疲勞

通過對青年健康志愿者的體能、肌力、肢體運動速度、反應時間和注意力的評價，發(fā)現(xiàn)紅景天攝入可提高青年健康志愿者的耐力運動能力。臨床試驗的結果表明，紅景天提取物具有抗疲勞作用，可提高疲勞綜合征患者的精神表現(xiàn)，特別是集中精神的能力，并降低其對喚醒壓力的皮質醇反應［37］。

8 抗病毒

紅景天苷對柯薩奇病毒B3具有抗病毒活性，可能是治療病毒性心肌炎的潛在藥物，其抗病毒作用是通過調節(jié)IFN-γ、IL-10、TNF-α和IL-2的表達來實現(xiàn)的［38］，且在反向突變試驗、染色體畸變試驗和小鼠微核試驗條件下均無遺傳毒性［39］。另有研究表明，紅景天能夠誘導維甲酸誘導基因I的藥理學調節(jié)，黑色素瘤分化相關蛋白5和干擾素刺激基因信號轉導途徑，有利于誘導對登革熱病毒的有益抗病毒免疫應答［40］；紅景天苷通過抑制病毒蛋白合成和通過增加宿主固有免疫因子（包括RIG-I、IRF-3、IRF-7、PKR和NF-κB等）的表達來增強宿主免疫力［41］，并可作為抗登革病毒感染的有效藥物。也有研究發(fā)現(xiàn)，沒食子酸紅景天苷對呼吸道合胞病毒具有有效的抗病毒效應［42］。

此外，Ahmed等對馬拉松運動員補充紅景天后，測量血清中活性代謝物的抗病毒和抗菌特性。結果顯示，跑步者血清并沒有減弱馬拉松誘導的HeLa細胞對水皰性口炎病毒的殺傷敏感性。這些結果表明，攝入紅景天的受試者血清中的生物活性化合物可能通過誘導抗病毒活性，對劇烈和長期運動后的病毒復制產生保護作用［43］。

9 其他

在一項隨機交叉研究中，THU等［44］報道13名健康志愿者在14天的預處理和未預處理的情況下，分別服用單劑量人體細胞色素P-450（CYP）和市售紅景天產品，結果表明紅景天可以抑制人類CYP2C9的代謝能力。此外，紅景天苷對血栓形成具有明顯的抑制作用，其機制可能與抗血小板活性有關［45］。紅景天苷對帕金森病輕度認知功能損害具有一定的改善作用［46］。

10 展望

通過大量的實驗研究和臨床評價，紅景天苷在人體的較多器官，如肺和腦中發(fā)揮著多種藥物作用，用于多種疾病的治療。在未來的工作中，有必要進一步擴大紅景天苷的應用范圍，包括適應證人群的使用［47］。同時，應用各類新技術，闡明紅景天苷的藥物作用機制，以更好應用于疾病的治療。