吳曉玉，楊燕寧

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心，武漢 430060)

黏膜類天皰瘡是一種慢性瘢痕化的自身免疫性疾病，其特征是在黏膜上皮及上皮下連接處的表皮基底膜帶有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA和(或)補(bǔ)體C3的線狀沉積[1]，可引起黏膜上皮下瘢痕形成，因此又稱為瘢痕性類天皰瘡[2]。瘢痕性類天皰瘡主要累及黏膜，包括眼、口腔、鼻咽部、食管、生殖器、肛門等部位，其中眼部是最常見的累及部位，且預(yù)后較差[1]，累及眼部時(shí)稱眼瘢痕性類天皰瘡(ocular cicatricial pemphigoid，OCP)，包括慢性結(jié)膜炎、上皮下纖維化、穹窿部縮短、瞼球粘連以及瞼緣粘連，伴隨眼表角化和新生血管生成，呈慢性、進(jìn)行性的臨床過程。Mondino和Brown[3]根據(jù)結(jié)膜穹窿縮短的程度對OCP進(jìn)行分期：Ⅰ期，結(jié)膜穹窿縮短<25%；Ⅱ期，結(jié)膜穹窿縮短25%～50%；Ⅲ期，結(jié)膜穹窿縮短約75%；Ⅳ期，為終末期，結(jié)膜穹窿完全瘢痕化。Foster[4]根據(jù)疾病的臨床進(jìn)展程度分期：Ⅰ期，慢性結(jié)膜炎，伴結(jié)膜上皮下纖維化；Ⅱ期，上皮下纖維化進(jìn)展、收縮，導(dǎo)致結(jié)膜穹窿縮短；Ⅲ期，瞼球粘連；Ⅳ期，為此病的終末期，瞼緣粘連，眼表角化，穹窿消失。OCP如不能及早干預(yù)治療，使臨床癥狀持續(xù)數(shù)年，最終可致盲[5]?，F(xiàn)就OCP的診斷及治療進(jìn)展予以綜述。

1 OCP的診斷

1.1臨床診斷 臨床上，OCP可能是單眼或雙眼發(fā)病，但最終累及雙眼?；颊咴诎l(fā)病初期出現(xiàn)眼紅、流淚、灼熱、視力降低和異物感，常被診斷為慢性結(jié)膜炎，眼外受累可能伴隨眼部癥狀。OCP的病變部位包括但不限于皮膚、口腔黏膜、食管、氣管、咽喉、肛門、陰道和尿道[6]。疾病進(jìn)展的特征是從瞼結(jié)膜到球結(jié)膜的瞼球粘連，下穹窿通常首先受累。在臨床上，OCP早期階段可以通過讓患者向上看，同時(shí)拉低下眼瞼來檢查，瞼球粘連表現(xiàn)為球結(jié)膜和眼瞼之間的垂直粘連，當(dāng)結(jié)膜大片收縮時(shí)，形成瞼緣粘連，結(jié)膜囊完全被覆蓋，廣泛的纖維化將導(dǎo)致淚腺和淚腺導(dǎo)管堵塞，引起嚴(yán)重的干眼；OCP晚期的表現(xiàn)是結(jié)膜中產(chǎn)生黏液的杯狀細(xì)胞被破壞，杯狀細(xì)胞有助于淚膜的黏液分泌，黏蛋白的消耗導(dǎo)致淚膜破裂時(shí)間縮短[7]。結(jié)膜瘢痕還會導(dǎo)致瞼內(nèi)翻、倒睫和瞼裂閉合不全，而眼表暴露和異常眨眼以及異常的淚膜會導(dǎo)致角膜損傷，也可能發(fā)生原發(fā)性角膜受累，形成角膜上皮大皰，而這些大皰破裂也會導(dǎo)致角膜損傷，嚴(yán)重者將導(dǎo)致角膜穿孔[8]。

1.2實(shí)驗(yàn)室診斷 OCP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是炎癥部位結(jié)膜活檢進(jìn)行免疫熒光或免疫過氧化物酶技術(shù)檢查，使用直接免疫熒光(direct immunofluorescence，DIF)觀察到基底膜有均一線狀的免疫復(fù)合物(如IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3)沉積，如果結(jié)膜活檢時(shí)取炎癥區(qū)的結(jié)膜組織，則檢出率較高[5]。診斷性活檢的最大挑戰(zhàn)是假陰性率較高，盡管活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢出率較低。因此，對于進(jìn)行性瘢痕化眼病患者，活檢陰性的患者常常診斷困難。活檢陰性并不能排除OCP，依據(jù)臨床的可疑程度可行進(jìn)一步檢查和再次活檢。再次活檢應(yīng)采用更敏感的辣根過氧化物酶復(fù)合物免疫過氧化物酶染色技術(shù)，該技術(shù)的陽性率較標(biāo)準(zhǔn)的免疫熒光技術(shù)高[9]。Ong等[10]研究發(fā)現(xiàn)，符合OCP臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者，即使活檢呈陰性也應(yīng)該診斷為DIF陰性的OCP，這對治療至關(guān)重要。雖然OCP的第一國際共識建議其診斷需要臨床表現(xiàn)和免疫病理學(xué)陽性結(jié)果，但DIF對于診斷OCP不是一個(gè)敏感性和特異性的指標(biāo)，DIF通常為陰性或起初為陽性，隨疾病的發(fā)展變成陰性[1,11]。因此，排除導(dǎo)致瘢痕性結(jié)膜炎的其他原因后，即使DIF陰性，根據(jù)其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)也能診斷為OCP[1]。

1.3鑒別診斷 OCP患者的典型病史是慢性瘢痕性結(jié)膜炎和上皮下纖維化、眼表角化導(dǎo)致的進(jìn)行性結(jié)膜萎縮，許多疾病可能會導(dǎo)致上皮下纖維化，伴或不伴眼表炎癥，OCP必須與其他引起慢性結(jié)膜炎的相似疾病相鑒別。詳細(xì)詢問病史、通過其他表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)全身疾病、了解患者局部及全身用藥史、確定癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、雙眼受累情況以及可能的感染因素等均有助于診斷及鑒別診斷。

造成瘢痕性結(jié)膜炎的可能原因包括自身免疫性疾病(OCP、Stvens-Johnson綜合征、移植物抗宿主病、結(jié)節(jié)病、多血管炎性肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征)、結(jié)膜性疾病(特應(yīng)性瞼結(jié)膜炎、木樣結(jié)膜炎、酒渣鼻、瞼結(jié)膜炎)、感染性疾病[細(xì)菌感染(白喉?xiàng)U菌、β-溶血性鏈球菌、淋球菌)、病毒感染(腺病毒、單純皰疹病毒性結(jié)膜炎)、衣原體感染(沙眼、性病淋巴肉芽腫)]、藥物源性[全身(普拉洛芬、D-青霉胺)、局部(腎上腺素、毛果蕓香堿、碘苷)]、外傷(化學(xué)傷、熱燒傷、機(jī)械傷、放射性損傷、結(jié)膜外傷、頸動脈-海綿竇瘺)以及全身大皰性疾病(中毒性表皮壞死松解癥、獲得性大皰性表皮松解癥、尋常型天皰瘡)[6]。

2 OCP的治療

OCP的治療策略主要分為全身免疫抑制治療、局部藥物治療和手術(shù)治療。全身免疫抑制治療通常采取階梯原則選擇免疫抑制劑，根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度選取不同的藥物，逐步提高療效[12]。單純的局部藥物治療不能控制病情進(jìn)展，疾病會不斷發(fā)展最終致盲，但針對OCP患者的局部癥狀(如干眼)，可使用人工淚液或自體血清等使患者獲得一定的舒適感[13]。在OCP晚期出現(xiàn)一些眼表畸形需要手術(shù)治療，但需要在結(jié)膜炎癥完全控制后進(jìn)行，在疾病的活動期對結(jié)膜操作則會加重瘢痕化。

2.1全身免疫抑制治療 目前尚無局部藥物能控制OCP的病情進(jìn)展，因此需要全身治療防止視力喪失。各種免疫抑制劑被用來抑制OCP的炎癥反應(yīng)。全身免疫抑制治療采用階梯原則，首先根據(jù)疾病的輕、中、重度選擇不良反應(yīng)最小的藥物，然后根據(jù)療效及疾病的進(jìn)展調(diào)整用藥[14]。

2.1.1砜類衍生物 砜類衍生物(包括氨苯砜、磺胺吡啶和柳氮磺胺吡啶)可作為輕至中度OCP的首選治療，但對磺胺過敏者、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者禁用[12]。氨苯砜的起始劑量為1 mg/(kg·d)，最大劑量為200 mg/d，用藥期間應(yīng)密切隨訪患者，篩查時(shí)未發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者使用氨苯砜時(shí)也可能出現(xiàn)溶血，約70%的患者對氨苯砜有良好的反應(yīng)，大部分(約40%)在停藥后半年內(nèi)復(fù)發(fā)；如果對氨苯砜不耐受，可以使用柳氮磺吡啶或磺吡啶，劑量分別為1 000～4 000 mg/d和500 mg/d(每日1次或每日2次)[15]。

2.1.2嗎替麥考酚酯 嗎替麥考酚酯是一種通過選擇性抑制嘌呤合成酶肌酐磷酸脫氫酶發(fā)揮免疫抑制作用的藥物[16]。嗎替麥考酚酯控制炎癥的效果強(qiáng)于其他免疫抑制劑，且藥物不良反應(yīng)小，不引起腎毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、葡萄糖不耐受或高血壓等，因此常作為治療輕、中度OCP患者的首選藥物[12]。嗎替麥考酚酯常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐和疲勞等。Nottage等[17]報(bào)道，使用嗎替麥考酚酯治療黏膜類天皰瘡1年，患者(n=23)在3、6、12個(gè)月的炎癥控制率分別為56.5%、69.6%和82.6%，這一結(jié)果為嗎替麥考酚酯作為治療OCP的一線用藥提供了數(shù)據(jù)支持。

2.1.3甲氨蝶呤和硫唑嘌呤 甲氨蝶呤或硫唑嘌呤可作為嗎替麥考酚酯的替代品。McCluskey等[18]按照每周口服甲氨蝶呤10～15 mg，每周最大劑量25 mg，治療12例OCP患者，平均隨訪30.2個(gè)月，大約15個(gè)月時(shí)患者結(jié)膜炎癥完全控制，但有患者因不良反應(yīng)而停止治療，常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、疲勞及輕度非瘢痕性脫發(fā)。甲氨蝶呤比嗎替麥考酚酯的不良反應(yīng)更多，長期使用甲氨蝶呤可導(dǎo)致不可逆的肝臟或肺纖維化[18-19]。與嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤相比，硫唑嘌呤療效較差，且不良反應(yīng)較多(胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、肝功能異常、骨髓抑制等)，通常很少使用[20]。

2.1.4環(huán)磷酰胺 對砜類衍生物、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤的治療無反應(yīng)時(shí)，可使用化療藥物環(huán)磷酰胺。環(huán)磷酰胺是一種非特異性細(xì)胞周期烷化劑，廣泛應(yīng)用于癌癥化療。環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用直接針對免疫活性淋巴細(xì)胞，特別是正在發(fā)生基因分化和分裂的細(xì)胞毒作用[21]。環(huán)磷酰胺治療OCP有兩種給藥方式，即口服給藥和靜脈沖擊療法。環(huán)磷酰胺治療OCP初始口服劑量為1～2 mg/(kg·d)，每兩周增加25 mg，直至最大劑量(150 mg/d)，聯(lián)合口服潑尼松片1 mg/(kg·d)，若患者能耐受，使用環(huán)磷酰胺12～18個(gè)月炎癥可完全控制[22]。雖然環(huán)磷酰胺療效顯著，但可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，有時(shí)需要暫停治療，甚至放棄該藥的使用。在用藥期間可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、血尿、出血性膀胱炎、感染以及繼發(fā)惡性腫瘤等不良反應(yīng)[23]。Suelves等[24]對采用脈沖靜脈注射環(huán)磷酰胺的65例OCP患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，84.4%的患者完全緩解，且可以逐漸停用類固醇皮質(zhì)激素，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

2.1.5靜脈注射Ig(intravenous immunoglobulin，IVIg) 對于砜類衍生物、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺治療無效或發(fā)生不良反應(yīng)的患者，可IVIg治療。IVIg是一種生物免疫調(diào)節(jié)劑，由多克隆抗體組成，用于各種自身免疫疾病，包括天皰瘡、類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及多發(fā)性硬化癥等[25]。與常規(guī)治療相比，IVIg相對安全和療效快速，建議劑量為每療程2 g/kg，且分為3～5 d靜脈注射，每日等量，并根據(jù)治療反應(yīng)評估對后續(xù)療程的需求[26]。Galdos和Etxebarría[27]報(bào)道顯示，對經(jīng)常規(guī)治療無效的重度OCP患者采用IVIg治療，7個(gè)療程后，病情得到控制，且視力改善。與常規(guī)治療相比，IVIg療效顯著、復(fù)發(fā)率低、緩解率高、不良反應(yīng)少，但I(xiàn)VIg使用的主要限制是成本較高[28]。

2.1.6利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種嵌合單克隆抗體(鼠和人)，已被成功用于治療嚴(yán)重的肺動脈高壓，特別是對常規(guī)治療無反應(yīng)、有嚴(yán)重不良反應(yīng)或禁忌證的患者。利妥昔單抗以每周靜脈注射375 mg/m2的劑量循環(huán)使用，連續(xù)8周，此后改為每月同等劑量，持續(xù)4個(gè)月[29]。利妥昔單抗單用或聯(lián)合IVIg、全身性皮質(zhì)類固醇以及其他免疫抑制劑均表現(xiàn)出較好的臨床療效，且極少發(fā)生不良反應(yīng)，但由于缺乏確證的研究，利妥昔單抗仍不是一線治療方案[30]。

2.1.7腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗劑 TNF-α對人結(jié)膜成纖維細(xì)胞具有直接的促纖維化和促炎作用，在OCP患者的結(jié)膜中TNF-α表達(dá)水平顯著升高，經(jīng)過全身TNF-α拮抗劑治療后，患者結(jié)膜中TNF-α的表達(dá)減少[31]。El Darouti等[9]將30例不同嚴(yán)重程度的OCP患者隨機(jī)分組，并用己酮可可堿400 mg(每日3次)聯(lián)合環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇治療半年以上，隨訪18個(gè)月無復(fù)發(fā)，與單用環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇患者相比，己酮可可堿聯(lián)合環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇的患者炎癥控制效果更好，證明己酮可可堿聯(lián)合環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇是一種有效、安全且經(jīng)濟(jì)的療法。

2.2局部藥物治療 對于由結(jié)膜瘢痕化引起的一系列眼表問題的OCP患者，應(yīng)積極進(jìn)行干眼治療，使用不含防腐劑的人工淚液或膏狀潤滑劑，并保持足夠的點(diǎn)藥頻率(如每2～4小時(shí)一次，睡前一次)，維持眼表潤滑，起到保護(hù)作用。有研究表明，自體血清滴眼液對不同原因(包括自身免疫性疾病)導(dǎo)致的干眼有效，用0.9%氯化鈉溶液稀釋自體血清，當(dāng)濃度為20%～50%時(shí)，治療由不同的自身免疫性疾病引起的干眼安全、有效[32]。局部應(yīng)用環(huán)孢素A和他克莫司眼膏也有助于控制眼表炎癥[33-34]。

2.3手術(shù)治療

2.3.1眼瞼手術(shù) OCP患者常在疾病進(jìn)展過程中合并倒睫、瞼內(nèi)翻、眼瞼閉合不全、瞼球粘連等眼瞼畸形，這些均需通過手術(shù)治療改善，否則會加劇局部炎癥，并可能進(jìn)一步導(dǎo)致瘢痕形成[7]。但手術(shù)應(yīng)在全身疾病及局部炎癥得到控制的條件下進(jìn)行，因?yàn)樵诩膊』顒舆^程中對結(jié)膜的操作會促進(jìn)瘢痕形成和發(fā)展[35]。Gibbons等[8]在全身及局部炎癥控制的情況下對7例OCP患者(11只眼)進(jìn)行瞼內(nèi)翻矯正術(shù)、瞼球粘連分離、結(jié)膜囊成形術(shù)，隨訪2年，成功率為100%。當(dāng)出現(xiàn)大量倒睫、亂睫，并出現(xiàn)瞼內(nèi)翻時(shí)，常使用電解、激光或冷凍脫毛，或者行全眼瞼切開術(shù)、眼瞼邊緣旋轉(zhuǎn)等手術(shù)方式，但長期效果仍不理想[36]。對晚期OCP患者的眼表炎癥和結(jié)膜重建，羊膜移植可以起到恢復(fù)生理性結(jié)膜上皮、恢復(fù)并維持穹窿深度以及從臨床角度減少眼表炎癥的功效，但容易復(fù)發(fā)[37]。有報(bào)道指出，在術(shù)中使用絲裂霉素C有助于瞼球粘連分離后的結(jié)膜和穹隆重建，是減少慢性和深層結(jié)膜炎癥的有效手段[38]。另外，自體口唇黏膜移植也可用于OCP患者的結(jié)膜囊重建，不僅可恢復(fù)結(jié)膜囊的解剖結(jié)構(gòu)，還可為眼表提供含有杯狀細(xì)胞的非角化黏膜上皮，減輕眼表損傷[39]。

2.3.2角膜手術(shù) 對于眼瞼功能受損和角膜緣干細(xì)胞缺乏的OCP患者，角膜移植預(yù)后較差，因此OCP晚期患者應(yīng)避免角膜移植手術(shù)，僅在有角膜穿孔時(shí)進(jìn)行[40]。人工角膜可能是恢復(fù)視力的唯一選擇，但人工角膜周邊組織壞死又是影響長期效果的主要問題，人工角膜周邊組織壞死可能導(dǎo)致房水滲漏、視網(wǎng)膜脫離、感染和人工角膜脫出等[41]。Palioura等[42]對8例伴嚴(yán)重眼表疾病和角膜盲的OCP患者(8只眼)進(jìn)行了波士頓Ⅰ型人工角膜移植，術(shù)后平均隨訪3.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅1只眼(16.7%)維持0.1的視力，視力喪失的原因是波士頓Ⅰ型人工角膜脫出、晚期青光眼以及視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜脫離。由此認(rèn)為，OCP患者行波士頓Ⅰ型人工角膜移植需謹(jǐn)慎，行波士頓Ⅱ型人工角膜移植可能有更好的療效。

3 小 結(jié)

OCP是一種破壞性極強(qiáng)、預(yù)后極差的疾病。OCP的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、組織活檢或DIF觀察到的補(bǔ)體在基底膜呈線性沉積，但陽性率較低。免疫抑制劑治療可有效抑制炎癥及免疫反應(yīng)。利妥昔單抗單用或聯(lián)合IVIg、全身性皮質(zhì)類固醇以及其他免疫抑制劑治療重度復(fù)發(fā)性O(shè)CP有較好的臨床療效，有望在未來成為一線用藥。另外，OCP晚期患者常合并眼表畸形、角膜渾濁、角膜新生血管等，在眼表炎癥控制的情況下進(jìn)行眼瞼或角膜的手術(shù)能夠幫助重建眼表結(jié)構(gòu)及功能?？傊?，OCP是一種累及眼部的全身性疾病，早期診斷和治療是長期保持患者最佳視力的關(guān)鍵。