吳佳蕓，李玲玲，李瑞菡，黃力

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科，北京 100029)

全世界約30%的人患有高血壓，預(yù)計(jì)到2025年該比例將升至50%[1]?！吨袊难懿?bào)告2018》指出，我國心血管疾病人群中高血壓患者約2.45億，占比高達(dá)85%[2]。2012—2015年開展的中國高血壓調(diào)查顯示，中國成人高血壓患病率為27.9%[3]。作為發(fā)病率最高的心血管疾病，高血壓已嚴(yán)重危害人類健康，其引起的靶器官損害亦已成為患者主要死因[4]，造成沉重的社會與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

高血壓靶器官損害是指由高血壓引起的心、腦、腎及全身血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能改變，進(jìn)而導(dǎo)致重要臟器功能失常的病理過程?，F(xiàn)代研究表明，高血壓靶器官損害的發(fā)生與轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、Wnt-β聯(lián)蛋白(β-catenin)及過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proli-ferator-activated receptors，PPARs)這3條信號通路關(guān)系密切，三者不僅在高血壓靶器官損害引起的病理改變上有共同之處，在分子機(jī)制上更是以TGF-β為核心調(diào)控點(diǎn)，通過Smads作為關(guān)鍵連接，作用于Wnt-β-catenin通路，兩者又可通過作用于特定元件參與調(diào)節(jié)下游PPARs的表達(dá)，三者交織形成復(fù)雜的信息傳遞與調(diào)控系統(tǒng)，共同干預(yù)血壓變化及靶器官損害的過程[5-13]。因此，深入探討TGF-β、Wnt-β-catenin、PPARs通路與高血壓靶器官損害之間的聯(lián)系及交互作用對于從整體和系統(tǒng)的角度重新定位和認(rèn)知高血壓靶器官損害，調(diào)整新的治療策略及科研思路具有重要意義?，F(xiàn)就TGF-β/Wnt-β-catenin/PPARs軸在高血壓靶器官損害中的關(guān)聯(lián)與交互作用予以綜述，以為防治高血壓及其靶器官損害提供參考。

1 TGF-β、Wnt-β-catenin、PPARs信號通路概述

TGF-β1是TGF-β最主要的亞型，通過胞質(zhì)內(nèi)的Smads蛋白作為下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子形成TGF-β1-Smads通路，進(jìn)而成為調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移、分化、凋亡以及促進(jìn)血管生成、增加細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)合成的主要途徑。TGF-β1通過結(jié)合TGF-βⅡ型受體(transforming growth factor-β typeⅡreceptor，TGF-βRⅡ)募集TGF-βⅠ型受體(transforming growth factor-β typeⅠreceptor，TGF-βRⅠ)，實(shí)現(xiàn)自身磷酸化并激活TGF-βRⅠ。TGF-βRⅠ與Smad2和Smad3結(jié)合形成四聚體并發(fā)生磷酸化，再與Smad4結(jié)合形成異源寡聚復(fù)合體并轉(zhuǎn)入核內(nèi)激活靶基因，介導(dǎo)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。此外，Smad6、Smad7可與Smad2、Smad3競爭結(jié)合TGF-βRⅠ阻斷其磷酸化；同時(shí)，Smad6還可阻止Smad4與Smad2、Smad3的結(jié)合，進(jìn)而抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]。

Wnt是高度保守的分泌性糖蛋白家族，其通過與胞膜受體結(jié)合調(diào)節(jié)胞內(nèi)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、分化、遷移與凋亡等過程。經(jīng)典Wnt信號通路激活依賴于β-catenin水平的變化。正常狀態(tài)下，胞質(zhì)β-catenin持續(xù)維持低水平。受到刺激后，Wnt蛋白與細(xì)胞表面卷曲蛋白和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6結(jié)合，激活蓬亂蛋白，下調(diào)糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)活性，抑制酪蛋白激酶、軸抑制蛋白1、GSK-3β等組成的β-catenin降解復(fù)合體功能，使得胞質(zhì)β-catenin水平升高。累積的β-catenin進(jìn)入核內(nèi)與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(T cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF)形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合因子引起Wnt下游基因轉(zhuǎn)錄[15]。

PPARs是由脂肪酸及其衍生物激活的核內(nèi)激素，分為PPARα、γ、δ三個(gè)亞型，在血管、脂肪與心肌組織中均有表達(dá)，參與調(diào)控炎癥、細(xì)胞增殖遷移、凋亡等過程。它是多個(gè)信號通路的下游作用點(diǎn)，通過與內(nèi)外源性配體結(jié)合形成復(fù)合物，后者與類視黃醇X受體形成異二聚體，移至核內(nèi)再與靶基因上游啟動子內(nèi)PPARs反應(yīng)元件結(jié)合調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)產(chǎn)生不同生物效應(yīng)[16]。

2 TGF-β、Wnt-β-catenin、PPARs信號通路與高血壓靶器官損害

2.1TGF-β信號通路

2.1.1TGF-β通過Smads參與高血壓及血管重構(gòu) TGF-β水平與高血壓呈正相關(guān)，血壓越高，TGF-β水平越高[17]。研究顯示，高血壓患者的血漿TGF-β1水平明顯高于正常人，且與高血壓靶器官損害密切相關(guān)[5]?；A(chǔ)研究也表明，與正常大鼠相比，自發(fā)性高血壓大鼠血管中的TGF-β1信使RNA(messenger RNA，mRNA)和蛋白表達(dá)均增加，TGF-β1表達(dá)增加可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖[18]；而阻斷TGF-β1信號通路可有效緩解大鼠高血壓[19]。原位雜交結(jié)果進(jìn)一步顯示，高血壓受損VSMC中的TGF-β1mRNA表達(dá)水平亦有升高，活化的TGF-β1能使Smad2/3磷酸化并進(jìn)入核內(nèi)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向促纖維化的肌成纖維細(xì)胞表型分化，參與血管重構(gòu)[20]。此外，許多藥物和單體也被證實(shí)是通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號通路來減少TGF-β1表達(dá)并抑制Smads磷酸化，進(jìn)而抑制VSMC增殖和膠原沉積，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用，如中藥清眩降壓湯[21]。

2.1.2TGF-β1通過Smads參與高血壓左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)、心肌纖維化及腎纖維化 既往研究表明，各種原因引起的LVH均伴隨TGF-β1表達(dá)上調(diào)，且心室重構(gòu)與TGF-β1/Smads信號通路的異常激活關(guān)系密切[6]；通過介導(dǎo)不同類型Smads的活化與抑制，TGF-β1在高血壓心室重構(gòu)、心肌纖維化以及腎纖維化中扮演重要角色[22-29]。研究顯示，經(jīng)血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅱ 誘導(dǎo)的LVH在Smad3基因敲除小鼠中明顯減輕[22]；敲除TGF-βRⅠ/Ⅱ和Smad3后高血壓大鼠心肌纖維化減輕，ECM合成也減少[23]。Smad3抑制劑SIS3能顯著改善高血壓小鼠模型心功能，提高左心室射血分?jǐn)?shù)并抑制LVH和心肌纖維化[24]。而Smad7在肌成纖維細(xì)胞中的活化可通過TGF-β受體的下游作用負(fù)向調(diào)控Smad2/3，抑制心肌重構(gòu)[25]；同時(shí)其通過抑制受體調(diào)控的Smads阻斷TGF-β1所致的Ⅰ型膠原mRNA表達(dá)，進(jìn)而抑制高血壓模型的心肌纖維化[26]。此外，TGF-β1/Smad2/3信號在腎源性成纖維細(xì)胞損傷后立刻激活，并直接刺激其分化為肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過量的ECM蛋白引起腎纖維化[27-28]；而Smad3信號阻斷或過表達(dá)Smad7可有效減輕高血壓模型腎損害，降低血肌酐和尿微量白蛋白水平，抑制腎成纖維細(xì)胞膠原與纖維合成[29]。

2.2Wnt-β-catenin信號通路

2.2.1Wnt-β-catenin信號通路通過β-catenin/TCF參與高血壓與血管增殖 Wnt信號通路在高血壓發(fā)生中具有關(guān)鍵作用，其激活與高血壓直接相關(guān)；通過β-catenin與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)的交互正向反饋激活以及TCF核內(nèi)因子的轉(zhuǎn)錄活化，引起血壓升高和VSMC活化增殖。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號在高血壓時(shí)處于高度激活[7]；其配體與脈壓直接相關(guān)，如高血壓患者存在低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6過表達(dá)[30]、轉(zhuǎn)錄因子7類似物2活化異常等均與血壓升高密切相關(guān)[31]；而β-catenin/RAS間的反饋?zhàn)饔檬谴龠M(jìn)GSK-3β啟動RAS降解過程的重要分子開關(guān)[32]。此外，Wnt信號主導(dǎo)周細(xì)胞和VSMC中的肌纖維表型轉(zhuǎn)換和脂肪生成過程[33]，其激活可顯著促進(jìn)VSMC的增殖，如其可引起瓦氏效應(yīng)產(chǎn)生缺氧抑制因子1繼而導(dǎo)致糖酵解增加、乳酸堆積，造成VSMC增殖遷移[34]。而Wang等[35]通過分別向大鼠主動脈VSMC轉(zhuǎn)染變異的β-catenin基因和無活性TCF-4基因并進(jìn)一步檢測轉(zhuǎn)染后細(xì)胞β-catenin與TCF-4表達(dá)的活性發(fā)現(xiàn)，Wnt可通過β-catenin與TCF-4活化促進(jìn)VSMC增殖，引起血管重構(gòu)。

2.2.2Wnt-β-catenin信號通路通過該通路多個(gè)成員參與高血壓、LVH、心肌纖維化及腎損害 Wnt信號通路的各個(gè)成員(包括Wnt配體、卷曲蛋白、GSK-3β等)均參與了高血壓以及高血壓相關(guān)LVH的發(fā)生；且Wnt信號通路的過度激活可促進(jìn)腎小球足突細(xì)胞的凋亡，引發(fā)腎臟纖維化，加重腎損害。在慢性灌注AngⅡ誘發(fā)的高血壓大鼠模型中，8個(gè)Wnt配體被誘導(dǎo)出現(xiàn)，并參與激活心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞中的β-catenin；而該通路抑制劑ICG-001可有效阻斷Wnt-β-catenin信號，抑制相關(guān)基因表達(dá)并逆轉(zhuǎn)LVH與心肌纖維化[36]。不同高血壓大鼠模型相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，左心室質(zhì)量與卷曲蛋白2 mRNA水平呈正相關(guān)[37]，而與Dickkopf相關(guān)蛋白3(Wnt信號通路抑制劑)mRNA水平呈負(fù)相關(guān)[38]；在自發(fā)性高血壓大鼠心肌組織中，具有抑制Wnt信號通路作用的Dickkopf相關(guān)蛋白1及GSK-3β水平均明顯下降[39]。此外，兩腎一夾法誘導(dǎo)的高血壓大鼠腎組織中β-catenin及其下游靶基因表達(dá)產(chǎn)物水平升高而GSK-3β下降，而經(jīng)依那普利降壓治療后各指標(biāo)改善，提示W(wǎng)nt激活參與高血壓腎纖維化過程[40]。

2.3PPARs信號通路

2.3.1PPARs信號通路通過多層面作用參與高血壓、VSMC增殖及血管重構(gòu) PPARs的表達(dá)可從基因和內(nèi)分泌等多層面影響高血壓的發(fā)生；其不同亞型在抑制高血壓狀態(tài)下VSMC的增殖中具有不同作用，其中PPARα和PPARγ均能抑制VSMC表型轉(zhuǎn)化，阻止血管重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ基因缺失突變的個(gè)體會出現(xiàn)嚴(yán)重的早發(fā)性高血壓[8]；通過調(diào)節(jié)腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)樣蛋白1水平，PPARγ參與調(diào)控人體血壓和心率的晝夜節(jié)律[41]。同時(shí)，PPARγ還可通過抑制VSMC向未分化表型的轉(zhuǎn)化改善高血壓血管重構(gòu)和內(nèi)皮功能[42]；并能通過阻礙炎癥因子表達(dá)而降低AngⅡ灌注誘導(dǎo)的高血壓大鼠血壓，糾正血管重構(gòu)[43]。此外，長鏈非編碼RNA母系印記基因8可通過促進(jìn)PPARα蛋白表達(dá)抑制VSMC的增殖、遷移、分化以及凋亡[44]。

2.3.2PPARs信號通路通過多個(gè)機(jī)制參與高血壓、LVH、心肌纖維化、腎損害 通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的脂肪酸代謝和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平、抑制炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)等，PPARs在減輕LVH、心肌纖維化及腎損傷中具有重要意義。研究顯示，在心臟高度表達(dá)的PPARα的激活有利于改善LVH，預(yù)防心功能惡化[45]；其可通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路的激活與增加叉頭框蛋白O1的表達(dá)抑制LVH[46]。而PPARγ蛋白和mRNA表達(dá)水平在肥厚心肌中顯著降低，提示PPARγ表達(dá)受抑制可能參與了高血壓相關(guān)的LVH[47]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在腎臟近曲小管上皮行使其正常功能過程中，PPARγ激活起決定性作用，其可抵抗氧化應(yīng)激及線粒體變性以保護(hù)腎臟[48]。此外，PPARs的激動可通過減少炎癥因子及阻止TGF-β過表達(dá)等預(yù)防腎損傷[49]。

3 TGF-β、Wnt-β-catenin、PPARs通路在高血壓靶器官損害中的交互作用

3.1TGF-β與PPARs信號通路 TGF-β與PPARs信號通路間存在相互抑制作用。TGF-β可激活下游Smads蛋白，Smads蛋白通過結(jié)合到PPARs啟動子的TGF抑制元件或Smad結(jié)合元件(Smad binding element，SBE)上阻斷PPARs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)促使受體激活型Smads基因表達(dá)增加，進(jìn)一步降低PPARs基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控靶生物學(xué)效應(yīng)；而PPARs的活化反過來也能阻斷TGF-β介導(dǎo)的纖維化過程，兩者互相拮抗。

研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β通路對PPARγ的抑制作用在促進(jìn)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用，且可阻礙壓力超負(fù)荷小鼠心肌中PPARγ的表達(dá)[50]。TGF-βRⅡ顯性負(fù)性突變的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)PPARγ抑制現(xiàn)象被消除，且伴隨TGF-β/Smad3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱[51]。TGF-β/Smad3通路高度激活后，主要通過在PPARγ啟動處形成功能轉(zhuǎn)錄復(fù)合體(包括Smad3、轉(zhuǎn)錄共抑制因子Sin3A與組蛋白去乙?；?)致使內(nèi)源性抗纖維化的PPARγ基因轉(zhuǎn)錄受阻[9]，繼而促進(jìn)心肌纖維化。進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，共轉(zhuǎn)染SMAD3/4可顯著降低PPARs啟動子活性[52]；其機(jī)制可能為：TGF-β能促進(jìn)Smads-E2F4-p107復(fù)合體(主要為Smad3、Smad4)的形成，該復(fù)合體移至核內(nèi)，在某些關(guān)鍵核苷酸的存在下，與PPARs啟動子上的TGF抑制元件或SBE結(jié)合阻斷PPARs基因表達(dá)。若SBE突變，則TGF-β下調(diào)PPARγ的轉(zhuǎn)錄能力將大大降低[12]；而擾亂溶血磷脂酸受體1的其中一個(gè)TGF抑制元件可完全消除TGF-β介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制作用[53]。

另一方面，激活PPARs信號或應(yīng)用PPARs拮抗劑可對TGF-β信號通路進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。研究顯示，PPARγ可抑制TGF-β誘導(dǎo)的膠原沉積和肌成纖維細(xì)胞分化[54]；在腹主動脈結(jié)扎誘導(dǎo)的壓力負(fù)荷超載大鼠中，PPARγ激活可通過作用于核因子κB通路抑制TGF-β1表達(dá)，阻止心室重構(gòu)[55]；而應(yīng)用左旋肉堿可激活PPARs，抑制TGF-β信號進(jìn)而阻止高血壓相關(guān)的LVH與心肌纖維化[56]；此外，口服PPARγ受體激動劑吡格列酮能通過減少早期生長反應(yīng)蛋白1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3和激活蛋白1的表達(dá)，顯著減輕TGF-β誘導(dǎo)的腎纖維化[57]。

3.2TGF-β與Wnt-β-catenin信號通路 TGF-β與Wnt-β-catenin通路之間表現(xiàn)為協(xié)同作用，尤其在促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖分化、ECM沉積及組織纖維化方面有共同作用。TGF-β信號可誘導(dǎo)Wnt/β-catenin超家族表達(dá)，反過來Wnt激活可增強(qiáng)TGF/Smads信號，兩者形成正反饋調(diào)節(jié)，而該調(diào)節(jié)回路中的一個(gè)關(guān)鍵作用點(diǎn)為Smads與β-catenin/TCF的聯(lián)合交互調(diào)節(jié)。許多Wnt和TGF-β應(yīng)答基因的啟動子區(qū)域常存在并排的SBE和TCF或LEF1結(jié)合位點(diǎn)；同時(shí)，Smads與Wnt通路中的β-catenin和TCF/LEF存在直接或間接的聯(lián)系，它們通過交互作用結(jié)合到各自識別的序列上協(xié)同激活下游因子轉(zhuǎn)錄。

TGF-β可誘導(dǎo)Wnt信號通路中關(guān)鍵因子β-catenin進(jìn)行迅速的核內(nèi)轉(zhuǎn)移，調(diào)控間充質(zhì)細(xì)胞等的增殖分化，并能作用于TGF-βRⅠ促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化[58]；TGF-β/Smad3激活可上調(diào)VSMC中Wnt4等的水平并抑制β-catenin降解[59]。同時(shí)，TGF-β可通過降低β-catenin、卷曲蛋白7受體蛋白水平和影響Smads與β-catenin/TCF4之間的相互作用減弱Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡[60]。此外，與未敲除TGF-βRⅡ小鼠相比，敲除TGF-βRⅡ小鼠腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)β-catenin活性下降，而增加敲除TGF-βRⅡ細(xì)胞的β-catenin活性可加重?fù)p害反應(yīng)[10]?？梢姡琓GF-β與Wnt信號通路之間可能存在相互激活、共同促進(jìn)的作用特點(diǎn)。

Wnt信號激活是TGF-β誘導(dǎo)纖維化過程中的必要條件。Wnt通路激活可抑制GSK3-β活性，阻斷Ser204連接區(qū)Smad3磷酸化，使Smad3表達(dá)水平升高；GSK-3β對TGF-β和Wnt信號的生物學(xué)響應(yīng)體現(xiàn)在對Smad1或Smad3進(jìn)行磷酸化修飾的作用上，該作用使得Smad1或Smad3蛋白遭到破壞[11]。GSK3-β缺乏或活性抑制在心肌成纖維細(xì)胞中表現(xiàn)為促纖維化反應(yīng)的增強(qiáng)和Smad3激活[61]；而Smad3介導(dǎo)β-catenin向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)又與TGF-β誘導(dǎo)的Smad3磷酸化及Smad3與GSK-3β相互作用密切相關(guān)[62]?？梢?，Smad3、GSK-3β及β-catenin是TGF-β、Wnt信號通路之間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及產(chǎn)生網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的重要節(jié)點(diǎn)。TGF-β通過Smads刺激Wnt蛋白生成，激活Wnt信號，使得GSK-3β失活而致β-catenin累積引發(fā)纖維化；而Wnt激活又可通過GSK3-β與β-catenin活化鞏固TGF/Smads的反應(yīng)。

3.3Wnt-β-catenin與PPARs信號通路 Wnt-β-catenin通路激活可引起PPARγ失活，而PPARγ表達(dá)水平升高可抑制Wnt信號傳遞。兩者一方面可通過位于PPARγ上的TCF/LEF β-catenin結(jié)構(gòu)域和結(jié)合β-catenin的結(jié)構(gòu)域進(jìn)行相互作用；另一方面也以RAS作為聯(lián)系樞紐相互影響。

研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin水平升高是PPARγ表達(dá)減少的原因[63]，而PPARγ是對β-catenin有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的因子[13]。PPARγ可通過直接與β-catenin相互作用以及激活Wnt抑制劑的表達(dá)拮抗Wnt信號，抑制VSMC增殖遷移[64]。PPARs能夠增強(qiáng)Dickkopf-1活性，減少Wnt信號激活，抑制成纖維細(xì)胞的分化[65]和左心室纖維化[66]；但局限于心臟內(nèi)的PPARα過表達(dá)則可下調(diào)PPARγ，從而上調(diào)Wnt-β-catenin[67]。深入研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ對Wnt信號通路的抑制是通過其內(nèi)部的β-catenin結(jié)合域?qū)⒘姿峄摩?catenin靶向連接到蛋白酶體的過程來實(shí)現(xiàn)；相反，β-catenin又可通過TCF/LEF結(jié)合域參與的生物學(xué)過程來抑制PPARγ的活性，并抵抗蛋白酶體降解[68]?？梢?，Wnt與PPARs信號通路之間的相互聯(lián)系是通過位于PPARγ上的TCF/LEF β-catenin結(jié)構(gòu)域和結(jié)合β-catenin的結(jié)構(gòu)域來實(shí)現(xiàn)。

此外，RAS激活是溝通聯(lián)系Wnt-β-catenin與PPARs信號通路的樞紐，其與Wnt激活存在正向調(diào)節(jié)關(guān)系[69]，而與PPARγ互為反向調(diào)節(jié)[70]。研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可刺激β-catenin水平升高繼而活化Ang受體1[71]，并可通過影響纖維連接素、Ⅰ型膠原以及Wnt通路的靶基因(細(xì)胞骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因與細(xì)胞周期蛋白D1)的產(chǎn)生引起β-catenin堆積，促進(jìn)VSMC轉(zhuǎn)化[72]；而應(yīng)用ICG-001可阻斷Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起RAS失活[73]。PPARs則可通過抑制Ang受體1和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶來削減RAS的作用[67，74]；PPARγ激動劑通過調(diào)節(jié)RAS，可有效改善血壓與血管功能[75]。研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑雷米普利和Ang受體阻滯劑厄貝沙坦可分別通過恢復(fù)高血壓大鼠模型PPARγ的水平和增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達(dá)促進(jìn)血管舒張[76]。

4 TGF-β/Wnt/PPARs信號軸系統(tǒng)

綜上可看出，TGF-β、Wnt-β-catenin、PPARs 3條信號通路在引起高血壓及其靶器官損害方面存在密切聯(lián)系。首先，從病理過程講，它們均參與高血壓及高血壓靶器官損害(包括血管重構(gòu)、心肌肥厚、心肌纖維化、腎損害及腎纖維化等)病理損害過程。其次，從分子機(jī)制上，TGF-β/Wnt-β-catenin/PPARs信號軸在高血壓靶器官損害中發(fā)揮作用是以TGF-β為關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)，Smads則作為核心連接點(diǎn)與調(diào)節(jié)樞紐，一方面Smads通過形成復(fù)合體與PPAR啟動子上的TGF抑制元件或SBE結(jié)合抑制PPAR基因表達(dá)來調(diào)節(jié)下游PPARs信號通路；另一方面，Smads又與β-catenin和TCF/LEF存在直接和間接聯(lián)系，如Smad3、Smad4可直接作用于TCF/LEF，而Smad7不僅直接聯(lián)系β-catenin和TCF/LEF，更能作為調(diào)控因子參與調(diào)節(jié)其他Smads與β-catenin之間的聯(lián)系，作用于Wnt-β-catenin通路引發(fā)靶生物學(xué)效應(yīng)。而Wnt信號通路與PPARs一方面可通過位于PPARγ上的TCF/LEF β-catenin結(jié)構(gòu)域和結(jié)合β-catenin的結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生溝通聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)互相調(diào)節(jié)；另一方面又可通過對RAS的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)彼此的信息交流與信號反饋，兩者之間互相抑制(圖1)。

5 小 結(jié)

TGF-β、Wnt-β-catenin及PPARs信號通路是與高血壓及其靶器官損害密切相關(guān)的3條通路，三者通過Smads、β-catenin/TCF、PPARs內(nèi)部β-catenin結(jié)合域等關(guān)鍵元件產(chǎn)生交互作用與信號聯(lián)系，通過介導(dǎo)各層次細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)共同參與血壓變化、血管重構(gòu)、LVH、心肌纖維化以及腎臟纖維化的病理過程。

從微觀分子變化到宏觀病理改變，高血壓靶器官損害引起的是全方位、多系統(tǒng)、多臟器、多通路、多因子的綜合改變，因此從TGF-β/Wnt-β-catenin/PPARs信號軸的角度揭示高血壓及其靶器官損害的發(fā)病機(jī)制有利于系統(tǒng)掌握疾病模型在分子-細(xì)胞-組織層面上上下游因子間的互動與調(diào)節(jié)狀態(tài)，為高血壓及其靶器官損害相關(guān)的基礎(chǔ)研究提供設(shè)計(jì)思路，同時(shí)也有利于從系統(tǒng)調(diào)控的角度尋找改善和治療高血壓及其靶器官損害的新方法。