韋祖游 鄧靜敏

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南寧530021

2018年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)分析顯示肺癌發(fā)病率居腫瘤首位，肺癌已成為全球癌癥相關(guān)死亡的最主要原因[1]。根據(jù)組織病理學(xué)，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌 (non-s mall cell lung carcino ma，NSCLC)和小細(xì)胞癌。肺腺癌屬于NSCLC，是肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，具有多種組織病理學(xué)亞型，肺腸型腺癌 (pul monar y enteric adenocarcino ma，PEAC)是其中一種少見(jiàn)的特殊變異亞型，其原發(fā)于肺，病理卻表現(xiàn)為腸道來(lái)源或腸道組織學(xué)特征。迄今為止，PEAC的病例報(bào)道多數(shù)為個(gè)案，尚無(wú)大宗病例研究。為提高對(duì)PEAC的認(rèn)識(shí)，減少漏診、誤診，現(xiàn)將PEAC 研究進(jìn)展綜述如下。

1 肺腸型腺癌的定義

Tsao等[2]于1991年首次報(bào)道了1例具有腸型分化特點(diǎn)的原發(fā)性肺腺癌，并命名為肺腸型腺癌；2011年公布的肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)中，首次將腸型腺癌列為肺腺癌的病理亞型[3]。最新WHO (2015)肺腫瘤組織學(xué)分類(lèi)，正式將PEAC列為肺腺癌的組織學(xué)變型[4]，定義為組織學(xué)上與結(jié)直腸腺癌相似的一類(lèi)原發(fā)性肺腺癌，當(dāng)腸型分化成分＞50%時(shí)，可診斷為PEAC。

2 肺腸型腺癌發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

肺癌起源于呼吸道上皮細(xì)胞，2018年Miyaoka等[5]提出PEAC可能由傳統(tǒng)肺腺癌轉(zhuǎn)化形成。此前也有文獻(xiàn)報(bào)道鼻、咽喉、舌、胃等部位的腸型腺癌[6-9]，有學(xué)者認(rèn)為發(fā)生于鼻、咽喉的腸型腺癌有可能來(lái)源于呼吸道上皮細(xì)胞的腸型轉(zhuǎn)化[10-13]，推測(cè)PEAC也存在此種可能。

呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的大部分器官起源于內(nèi)胚層形成的原始消化管，呼吸系統(tǒng)發(fā)育最初的變化是前腸前段腹側(cè)局部區(qū)域表達(dá)Nkx2-1基因，隨后此區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)2個(gè)原始肺芽。而前腸背側(cè)則表達(dá)Sox2基因，此區(qū)域?qū)l(fā)育為食管。Nkx2-1的激活對(duì)呼吸系統(tǒng)祖細(xì)胞的分化、氣管和食管分離以及原始肺芽的形成發(fā)揮著重要作用。Nkx2-1的缺失可引起腹側(cè)Sox2的異位表達(dá)，導(dǎo)致前腸分離失敗，并呈現(xiàn)食管特征[14-15]，PEAC具有與結(jié)直腸癌相似的形態(tài)學(xué)和免疫組織學(xué)特征，Nkx2-1缺失導(dǎo)致前腸分離失敗并呈現(xiàn)食管特征或許是PEAC 的潛在發(fā)病機(jī)制，但目前缺少相關(guān)的研究報(bào)道。

此外有研究發(fā)現(xiàn)鼻竇腸型腺癌的發(fā)生與職業(yè)暴露于硬木和皮革粉塵有很強(qiáng)的相關(guān)性，使用硬木的家具行業(yè)發(fā)病率最高，尤其是山毛櫸和橡木[16]。推測(cè)硬木粉塵暴露史可能是PEAC發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

3 肺腸型腺癌病理學(xué)研究進(jìn)展

PEAC大體形態(tài)與普通型肺腺癌類(lèi)似，腫瘤呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，大小不等，境界尚清，切面灰白、灰褐或灰黃色，質(zhì)中或偏硬，部分腫瘤伴壞死，部分可見(jiàn)臟層胸膜凹陷。

鏡下，PEAC形態(tài)類(lèi)似于結(jié)直腸腺癌，呈不規(guī)則腺樣、篩狀或管狀乳頭狀，分化差時(shí)呈實(shí)性巢團(tuán)狀，腺腔內(nèi)常見(jiàn)粉塵樣壞死物及明顯的核碎裂，癌細(xì)胞呈高柱狀、假?gòu)?fù)層排列，胞質(zhì)豐富嗜酸性，可見(jiàn)刷狀緣；胞核呈柱狀或卵圓形，深染或空泡狀，核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)。PEAC 具有很強(qiáng)的組織學(xué)異質(zhì)性，?；旌嫌衅渌蜗侔┙M織學(xué)亞型成分，如沿肺泡壁生長(zhǎng)的貼壁型為主的亞型等[3]。

大部分原發(fā)性肺腺癌陽(yáng)性表達(dá)CK7、TTF-1、Napsin A，而腸型分化相關(guān)標(biāo)記為陰性。PEAC亦可表達(dá)CK7、TTF-1、Napsin A，約50%的PEAC 病例TTF-1和CK7呈一致性表達(dá)，但也有少數(shù)PEAC病例CK7呈陰性[5]。

PEAC除了表達(dá)肺腺癌常見(jiàn)的免疫表型外，一般還至少表達(dá)1 種腸型分化標(biāo)記 (CDX-2、CK20、MUC2、Villin、SATB2等)，這是PEAC 的重要特征，其中CDX2+與易感基因突變發(fā)生率低、T MB高等獨(dú)特的遺傳特征相結(jié)合可作為PEAC臨床鑒別診斷的重要補(bǔ)充信息，具有較高的敏感度和特異度[17]，Villin (絨毛蛋白)作為胃腸道腺癌的標(biāo)志物，在肺腺癌中很少發(fā)現(xiàn)表達(dá)，但在某些PEAC中卻呈陽(yáng)性表達(dá)[18]，故有助于PEAC的鑒別診斷；SATB2(特異AT 序列結(jié)合蛋白2)是可靠的腸分化標(biāo)志物，一般認(rèn)為PEAC 不表達(dá)SATB2，但亦有研究報(bào)道SATB2 在CK7陰性PEAC病例中可呈陽(yáng)性表達(dá)[19]。

普通型肺腺癌最常見(jiàn)的基因突變是EGFR 突變，其他突變主要包括ALK 融合基因突變、ROS1 融合基因突變等，KRAS突變很少見(jiàn)；而PEAC 以KRAS 突變最為常見(jiàn)，很少有EGFR、BRAF 和ALK 基因發(fā)生異常，KRAS突變的發(fā)生率在亞洲和非亞洲PEAC 患者中也存在差異(22% 比60%)，KRAS 是 PEAC 最 重 要 的 突 變 基因[17-18，20-22]。需要注意的是，在CK20 和CDX-2 陰性表達(dá)的PEAC中，EGFR 比KRAS突變率高[23]。

4 肺腸型腺癌臨床特征

PEAC在中老年、病灶較大的患者和晚期患者中發(fā)生率更高[18，23]，且男性多見(jiàn)，而普通型肺腺癌發(fā)病率女性略高于男性。有文獻(xiàn)報(bào)道，PEAC 好發(fā)于吸煙患者[24]，亦有文獻(xiàn)報(bào)道非吸煙者更易患PEAC[25]，吸煙是否為PEAC 的危險(xiǎn)因素尚需要進(jìn)一步研究。

PEAC的臨床癥狀與普通型肺腺癌相似，主要包括咳嗽、咳痰、痰中帶血、氣促、胸悶、聲嘶等，部分患者伴胸背部的持續(xù)疼痛。研究發(fā)現(xiàn)PEAC 中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于普通型肺腺癌；此外，PEAC中臨床分期Ⅲ/Ⅳ期的患者比例比普通型肺腺癌高，通過(guò)分析既往的報(bào)道[26-27]，不難發(fā)現(xiàn)PEAC的臨床分期通常較晚，由此提示臨床早期診斷的重要性。

PEAC影像學(xué)表現(xiàn)與浸潤(rùn)性肺腺癌類(lèi)似，胸部X 線或CT 上大多表現(xiàn)為肺部占位性病變，主要為實(shí)性結(jié)節(jié)或磨玻璃結(jié)節(jié)，可見(jiàn)分葉、毛刺、支氣管充氣征，伴/不伴肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)腫大，好發(fā)右肺，常位于肺周邊；另有報(bào)道PEAC胸部CT 表現(xiàn)酷似肺炎[28]。

與PEAC 相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原(carcinoembr yonic antigen，CEA)、CA199、CYFRA21-1和NSE等，CEA、CA199是對(duì)腸道惡性腫瘤特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，胃腸道惡性腫瘤的血清中CEA、CA199值明顯升高；CEA 作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在肺癌的血清中也有升高，其中肺腺癌的血清CEA 升高尤為明顯；而CYFRA21-1和NSE是對(duì)肺癌相對(duì)敏感和特異的腫瘤標(biāo)志物；研究表明PEAC 血清CEA 和CA199值升高明顯，顯著高于普通型肺腺癌，但跟肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PEAC 的CYFRA21-1和NSE 升高并不明顯[17-18，23]。

5 肺腸型腺癌的診斷

國(guó)際上尚無(wú)權(quán)威的PEAC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前學(xué)術(shù)界較為公認(rèn)的診斷依據(jù)概括起來(lái)有三點(diǎn)：(1)臨床表現(xiàn)以呼吸道癥狀為主；(2)原發(fā)于肺的腺癌；(3)病理提示腫瘤腸型分化成分＞50%，表達(dá)或不表達(dá)腸道標(biāo)志物。

根據(jù)2011 年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)發(fā)表的肺腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[3]，當(dāng)肺腺癌滿足腸型分化成分超過(guò)腫瘤總體的50%，且至少表達(dá)一種腸道標(biāo)志物，并排除腫瘤來(lái)源于胃腸道后，可診斷為PEAC。但在最新的WHO (2015)肺腫瘤組織學(xué)分類(lèi)中，將PEAC定義為組織學(xué)上與結(jié)直腸腺癌相似的一類(lèi)原發(fā)性肺腺癌，其腸型分化成分超過(guò)腫瘤總體的50%，不需要滿足至少表達(dá)一種腸道標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)[4]。值得注意的是，既往有關(guān)PEAC的很多研究并沒(méi)有證據(jù)表明腸型分化率＞50%，此外，CT 或超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢獲得的樣本量有限，故50%的標(biāo)準(zhǔn)尚需考量。

最新研究表明，分子學(xué)的應(yīng)用有助于PEAC 的診斷[29]，該研究使用基于捕獲的靶向測(cè)序研究了PEAC 和肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (metastatic colorectal cancer of the lung，MCRC)相關(guān)的分子特征，發(fā)現(xiàn)PEAC 與普通型肺腺癌表現(xiàn)出相似的突變譜，顯示出不同于MCRC 的獨(dú)特特征，該研究將免疫組織化學(xué)標(biāo)記和遺傳標(biāo)記進(jìn)行整合，以經(jīng)典的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因，包括ERBB2、EGFR、ALK 和BRAF，作為輸入變量，存在NSCLC驅(qū)動(dòng)突變的患者被分為PEAC組；沒(méi)有NSCLC 驅(qū)動(dòng)基因突變的患者被分為MCRC 組。分為PEAC 組的患者根據(jù)APC 基因的狀態(tài)進(jìn)一步分組，APC突變患者被歸為MCRC 組，野生型APC 患者仍屬于PEAC組，準(zhǔn)確率為97%。未來(lái)的診斷模型可能會(huì)從傳統(tǒng)的組織病理學(xué)診斷轉(zhuǎn)向基于二代測(cè)序法的組織病理學(xué)診斷，其中分子學(xué)特征將在臨床決策中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

6 肺腸型腺癌的鑒別診斷及其研究進(jìn)展

6.1 肺腸型腺癌與普通型肺腺癌的鑒別 在形態(tài)學(xué)上，雖然普通型肺腺癌常有腺管狀、乳頭狀或篩狀結(jié)構(gòu)，但瘤細(xì)胞極少呈高柱狀假?gòu)?fù)層排列，瘤細(xì)胞多呈圓形或卵圓形，細(xì)胞核類(lèi)圓，壞死雖可見(jiàn)但粉塵狀核碎裂少見(jiàn)。

免疫表型方面，PEAC 與普通型肺腺癌都可以表達(dá)CK7、TTF-1、Napsin A 等。但普通型肺腺癌不表達(dá)腸型分化的免疫標(biāo)志物CDX2、CK20、MUC2等。

分子學(xué)方面，目前的研究表明PEAC 主要以KRAS突變?yōu)橹?，而普通型肺腺癌以EGFR 突變多見(jiàn)[17-18，20-22]。

6.2 肺腸型腺癌與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的鑒別 PEAC 與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌均好發(fā)于中老年人，兩者在年齡、性別、吸煙史方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18，29]。PEAC 一般只累及單一的病變器官，而肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌常伴結(jié)直腸癌，患者除有呼吸系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)，還同時(shí)有消化道異常的癥狀，診斷為肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時(shí)，多數(shù)器官已發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。

PEAC與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在形態(tài)學(xué)上相似度很高，但肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌顯示組織學(xué)的單一性，除腺管狀排列外，無(wú)其他組織學(xué)亞型，且在發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺組織中，腫瘤組織邊界清楚，通常不累及癌旁正常肺結(jié)構(gòu)。

此外，在免疫表型方面，肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中CK7、TTF-1、Napsin A 等免疫標(biāo)記通常呈陰性。目前的研究結(jié)果表明，β-catenin、cadherin-17 和SATB2 是有用的區(qū)分PEAC和肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的免疫組織化學(xué)標(biāo)記。與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相比，PEAC具有更高的CK7表達(dá)和更低的CDX2、β-catenin、cadherin-17 及SATB2 表達(dá)，β-catenin、Cadherin-17和SATB2聯(lián)合應(yīng)用或可作為PEAC 和肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌鑒別診斷的潛在最佳標(biāo)志物[19，30]。

在分子學(xué)方面，最新的研究提出DNA 甲基化圖譜能夠可靠地區(qū)分PEAC和肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[21]，另有研究發(fā)現(xiàn)PEAC與普通型肺腺癌表現(xiàn)出相似的突變譜，顯示出不同于肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的獨(dú)特特征[29]，通過(guò)檢測(cè)基因突變有助鑒別PEAC與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，但該研究結(jié)果存在著明顯的局限性，該方法并不適用于不發(fā)生基因突變的PEAC。

7 肺腸型腺癌的治療進(jìn)展

PEAC作為一種少見(jiàn)的肺腺癌組織學(xué)變型，目前主要的治療原則同普通型肺腺癌，但亦有其特殊性。

2015年Garajová等[31]確定了PEAC的mi RNA 譜與普通型NSCLC 的mi RNA 譜相類(lèi)似，但與結(jié)直腸癌不同。NSCLC化療方案可以控制PEAC，部分PEAC 患者已被證實(shí)在鉑類(lèi)藥物和培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用中獲益，而結(jié)直腸癌的治療方案卻沒(méi)有效果。

有學(xué)者提出聯(lián)合抑制DDR1 和Notch 信號(hào)可能是KRAS突變型肺腺癌的有效靶向治療[32]，另一項(xiàng)研究結(jié)果則為曲美替尼聯(lián)合FGFR1 抑制劑治療KRAS突變型肺癌提供了強(qiáng)有力的機(jī)制支持[33]。推測(cè)KRAS突變的PEAC亦可能有類(lèi)似結(jié)果，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

對(duì)于NSCLC，高CEA 水平 (≥20μg/L)是EGFR 突變患者靶向治療獲益的獨(dú)立陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子，PEAC 卻與之不同。雖然PEAC的CEA 水平顯著高于普通型肺腺癌，但其EGFR 突變率極低，遠(yuǎn)低于KRAS突變率，在臨床上相當(dāng)于在PEAC中無(wú)法使用酪氨酸激酶抑制劑，因此有研究提出PEAC使用EGFR 酪氨酸激酶抑制劑可能是不合理和無(wú)效的[17]。

2019年 《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南》[34]推薦免疫抑制劑如帕博利珠單抗作為Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC 的一線治療方案，PD-1、T MB、MMR 突變是與檢查點(diǎn)阻斷免疫治療反應(yīng)相關(guān)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，高PD-1、T MB的NSCLC患者更易受益于免疫抑制劑治療。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PEAC 高表達(dá)PD-1，且T MB 水平明顯高于普通型肺腺癌，因此提出PEAC 患者有可能受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[17，35]，然而這種新穎的治療方法是否對(duì)PEAC患者安全且有效，有待深入研究，還需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)其可行性。

由于PEAC臨床報(bào)道少，隨訪困難，缺少大數(shù)據(jù)分析，目前其預(yù)后、生存率及中位生存期尚無(wú)共識(shí)，還需要大量病例研究及更多的隨訪數(shù)據(jù)。

PEAC發(fā)病率很低，臨床少見(jiàn)，診斷困難，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前無(wú)特效治療方案，因此臨床上仍需積累更多的病例進(jìn)行更加深入的研究，以加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，從而更好的診療此病，提高PEAC 患者的生存率，提升生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突