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維生素D在改善NAFLD與肌少癥中的共同作用機(jī)制

2021-11-30 21:57:05曹子怡管理陳潔
肝臟 2021年9期
關(guān)鍵詞:肌少癥脂聯(lián)素瘦素

曹子怡 管理 陳潔

近年來,隨著肥胖等代謝問題的日益突出,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在全球的流行呈上升趨勢,已成為慢性肝病的主要組成部分,隨著NAFLD的進(jìn)展,死亡率也逐漸增加[1]。而人口老齡化的發(fā)展,使得衰老相關(guān)疾病的治療引起重視。肌少癥(sarcopenia)多見于老年群體,是衰弱的表現(xiàn),近年作為老年疾病之一受到關(guān)注[2]。有研究發(fā)現(xiàn)肌肉質(zhì)量下降與NAFLD密切相關(guān)[3]。隨著兩者間的關(guān)系及共同發(fā)病機(jī)制研究逐漸深入,發(fā)現(xiàn)維生素D(Vitamin D)水平的下降在兩者間均較常見,引起了研究者對維生素D在兩疾病中作用的研究[3]。由于非酒精性脂肪性肝病與肌少癥本身均與代謝,炎癥等因素相關(guān),維生素D除了對兩者各自的作用機(jī)制外,可通過共同的作用機(jī)制同時影響兩個疾病的發(fā)生發(fā)展,現(xiàn)就維生素D與兩疾病間的關(guān)系和具體作用機(jī)制,如下綜述。

一、非酒精性脂肪性肝病概念及其流行病學(xué)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、以及發(fā)展為肝纖維化,肝硬化甚至肝癌[4]。NAFLD在一般人群中的全球流行率估計為25%,而NASH的全球流行率估計在3%至5%之間;在亞洲NAFLD的患病率約為25%;在中國,NAFLD的患病率在過去20年中增加了2倍??傮w上,中國成人NAFLD患病率估計為15%,兒童NAFLD患病率為2.1%,肥胖兒童患病率為68.2%[5]。

二、肌少癥概念及流行情況

傳統(tǒng)上,肌少癥一詞被用來定義老齡化人口中肌肉質(zhì)量的減少。歐洲老年人肌少癥研究組建議同時使用低肌肉質(zhì)量和低肌肉功能來診斷肌少癥[6]。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn),肌少癥在普通人群中的流行與年齡和性別密切相關(guān),即使根據(jù)最保守的估計,目前仍有超過5 000萬人受到影響,估計在未來40年內(nèi)將有超過2億人受到影響[7]。肌少癥是老年人跌倒和骨折風(fēng)險增加的原因,因此與身體殘疾、發(fā)病率、死亡率增加和醫(yī)療費(fèi)用有關(guān)[8],將會為社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

三、肌少癥及NAFLD之間的聯(lián)系

在最新一期的“國際肝病”上,研究者對19項研究進(jìn)行了meta分析,發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的骨骼肌指數(shù)(SMI)比正常對照組低1.77倍[95%可信區(qū)間(CI)1.15~2.39]。他們還報告說,與非肌少癥的受試者相比,發(fā)生NAFLD[優(yōu)勢比(OR)1.33;95%可信區(qū)間1.20~1.48]、NASH(OR2.42;95%可信區(qū)間1.27~3.57)和NAFLD相關(guān)的顯著纖維化(OR1.56;95%可信區(qū)間1.34~1.78)的風(fēng)險顯著增加[9]。NAFLD是否直接導(dǎo)致肌少癥或反之亦然,目前并不清楚,兩者間的共同機(jī)制可能與肥胖,胰島素抵抗(IR),炎癥,維生素D(25[OH]D)缺乏,營養(yǎng)不良,活動減少,或其他連接肌肉-肝臟-脂肪組織的介體有關(guān)[4, 10]。而本綜述重點闡述維生素D缺少對NAFLD與肌少癥的作用機(jī)制。

四、維生素D對肌少癥與NAFLD的共同作用機(jī)制

(一)維生素D改善胰島素抵抗 維生素D能夠改善胰島素抵抗?;钚跃S生素D可能直接刺激胰島素的分泌,因為在胰腺β細(xì)胞中的胰島素基因啟動子中發(fā)現(xiàn)了VDRE(Vit D反應(yīng)元件)。維生素D還可以激活PKA信號通路和PKC信號通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平[11],也能調(diào)節(jié)Calbidin-D28k(Calbidin-D28k是一種胞內(nèi)Ca2+結(jié)合蛋白)的表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平,促進(jìn)胰島素分泌[12]。除了調(diào)節(jié)β細(xì)胞分泌胰島素來改善胰島素抵抗,維生素D還可以通過其他機(jī)制調(diào)節(jié)胰島素的敏感性。比如,維生素D與受體結(jié)合能夠刺激靶向胰島素反應(yīng)組織中的胰島素受體表達(dá)增加[13]。維生素D可激活PPAR-δ[過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPAR-δ)是一種參與脂肪組織和骨骼肌脂肪酸代謝和動員的轉(zhuǎn)錄因子],從而改善胰島素敏感性,維生素D介導(dǎo)的PPAR-δ活化還能降低游離脂肪酸誘導(dǎo)的骨骼肌胰島素抵抗[14]。維生素D也可能通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)間接影響胰島素抵抗[15]。維生素D能夠上調(diào)SIRT1/IRS1/GLUT4信號通路,影響糖代謝和胰島素通路[16]。胰島素抵抗引起脂代謝異常,游離脂肪酸在肝組織和肌組織內(nèi)異常堆積,脂毒性影響肝細(xì)胞和肌細(xì)胞正常功能[3]。胰島素抵抗通過“二步打擊,四步學(xué)說”促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展。骨骼肌胰島素抵抗干擾肌細(xì)胞通過不同的機(jī)制,如線粒體功能障礙,泛素-蛋白酶體途徑的激活,自噬增加以及對胰島素和生長激素/胰島素樣生長因子(GH/IGF-1軸)的合成代謝作用的抵抗力,導(dǎo)致肌肉蛋白降解增加[4, 17]。重要的是,由于肌肉組織是葡萄糖代謝的關(guān)鍵靶器官,肌少癥本身會減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取,從而進(jìn)一步加重胰島素抵抗。這可能解釋了NAFLD、肌少癥和胰島素抵抗之間的直接關(guān)系[18]。胰島素抵抗在肌少癥與NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中起主要作用,維生素D通過對胰島素抵抗的改善進(jìn)而改善兩疾病。

(二)維生素D緩解炎癥和調(diào)節(jié)免疫 新出現(xiàn)的證據(jù)表明,炎癥在促進(jìn)脂肪性肝炎向肝硬化和癌癥的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用[19]。M1型巨噬細(xì)胞在肝內(nèi)浸潤,并分泌細(xì)胞因子和炎癥因子如TNF-α,IL-6,IL-7,IL-12等,損傷肝細(xì)胞,免疫細(xì)胞T細(xì)胞,B細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞均在NAFLD的進(jìn)展中發(fā)生作用[20]。浸潤的中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生活性氧、釋放蛋白酶和產(chǎn)生促炎介質(zhì)來誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷,從而促進(jìn)酒精性肝病(ALD)的進(jìn)展[21]。在肌肉組織,越來越多的證據(jù)表明,老年人的慢性炎癥是造成肌少癥的最重要因素,肌肉蛋白代謝失衡增加(泛素蛋白酶體(UBP)途徑激活,線粒體功能改變),細(xì)胞死亡或凋亡,肌肉脂肪增加(尤其是通過影響胰島素抵抗的蛋白質(zhì)合成),神經(jīng)肌接頭受損,以及肌肉修復(fù)和再生受限(衛(wèi)星細(xì)胞破壞)被認(rèn)為是炎癥誘導(dǎo)肌肉退化的可能機(jī)制[22]。在多種途徑中,NF-κB被認(rèn)為是參與慢性炎癥誘導(dǎo)的骨骼肌退變的主要途徑(腫瘤壞死因子α(TNF-α)的主要介質(zhì))[23]。血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和CRP水平的升高是與肌少癥相關(guān)的最強(qiáng)炎癥標(biāo)志物。這些促炎細(xì)胞因子被認(rèn)為可以改變細(xì)胞間通訊,引起炎癥信號的慢性激活,加重肥胖,并干擾骨骼肌中的胰島素樣生長因子-1(IGF-1),從而促進(jìn)肌少癥的整體發(fā)病[17, 24]維生素D能夠抑制IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、TNF-α、MCP-1等促炎因子的分泌[19],抑制NF-κB炎癥通路的激活以及抑制趨化因子的分泌和單核細(xì)胞的趨化性[25]。有研究表明,在人類氣道被動敏化的平滑肌細(xì)胞和小鼠巨噬細(xì)胞中,維生素D(1,25-二羥基維生素D3)的活性形式,對NF-kB有抑制作用,抑制的機(jī)制是通過減少IKB-a磷酸化和上調(diào)NF-kB抑制劑[26]。在免疫調(diào)節(jié)方面,維生素D可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞分泌抗炎因子IL-10,減少IL-6,IL-8,TNF-α等的分泌,維生素D促進(jìn)淋巴細(xì)胞從Th1/Th17轉(zhuǎn)為Th2/Treg模式,這一轉(zhuǎn)變對刺激炎癥作用減弱,Treg細(xì)胞能夠下調(diào)巨噬細(xì)胞,CD4,CD8T細(xì)胞,促進(jìn)IL-10,TNF-β等的分泌以及抑制共受體[27-28]。值得注意的是,對于NAFLD患者,炎癥在疾病的早期和晚期也可能具有相反的功能作用。在NAFLD的早期,細(xì)菌感染少見,由于損傷較輕,肝再生不是必不可少的,炎癥導(dǎo)致了肝損傷。在晚期,由于腸道屏障嚴(yán)重受損和炎細(xì)胞缺陷,細(xì)菌感染經(jīng)常接踵而至,炎癥成為細(xì)菌防御和肝臟再生的關(guān)鍵驅(qū)動因素[19]。這體現(xiàn)了在NAFLD的不同病程,炎癥細(xì)胞與免疫細(xì)胞的作用并不完全相同。提示維生素D可能更適合在NAFLD的早期階段使用。

(三)維生素D調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β) 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是纖維化形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素之一。現(xiàn)已證明轉(zhuǎn)化生長因子-β/smad通路上調(diào)促纖維化基因的表達(dá)[29]。維生素D作為一種抗纖維化藥物在非腫瘤性慢性疾病中已被廣泛研究,1,25(OH)2D3干擾轉(zhuǎn)化生長因子-β的普遍促纖維化作用,許多研究表明肌成纖維細(xì)胞是1,25(OH)2D3抑制作用的主要靶細(xì)胞[30]。慢性肝損傷期間肝星狀細(xì)胞(HSC)的激活導(dǎo)致肝纖維化,除了膠原的產(chǎn)生,肝星狀細(xì)胞還分泌金屬蛋白酶抑制劑,從而阻止細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解,這些細(xì)胞還分泌TGF-β,TGF-β通過TGF-β1/SMADS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成肌成纖維細(xì)胞樣表型產(chǎn)生過多的細(xì)胞外基質(zhì)而使靜止的肝星狀細(xì)胞重新編程,促進(jìn)肝星狀細(xì)胞激活,同時從旁分泌途徑激活其他相鄰的肝星狀細(xì)胞,擴(kuò)大纖維化微環(huán)境,并發(fā)揮促纖維化作用[29, 31]。維生素D通過肝組織內(nèi)的維生素D受體(VDR)和非維生素D受體途徑可降低TGF-β的產(chǎn)生,并可能減緩肝纖維化的進(jìn)展,特別是在NAFLD的早期階段[31]。這提示了維生素D在NAFLD患者中早期應(yīng)用的必要性。TGF-β除在肝組織發(fā)揮作用外,循環(huán)中TGF-β1水平的升高已被發(fā)現(xiàn)與肌少癥有關(guān)。TGF-β1被認(rèn)為是骨骼肌組織創(chuàng)傷愈合和纖維化的有力調(diào)節(jié)因子,在促進(jìn)成肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。肌成纖維細(xì)胞參與了組織纖維化,這可能是老年肌肉中發(fā)現(xiàn)的結(jié)締組織比例增加的原因。已有研究認(rèn)為,全身或局部TGF-β1水平升高和骨骼肌纖維化可能干擾干細(xì)胞的激活和增殖,從而損害肌纖維再生和肌肉重塑[32, 33]。維生素D通過抑制肌成纖維細(xì)胞亦或是通過降低循環(huán)或肌組織局部中TGF-β濃度來緩解肌少癥的機(jī)制需要進(jìn)一步的研究與確認(rèn)。

(四)維生素D影響自噬 自噬是一種保護(hù)性機(jī)制,能夠維持細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的完整性[34]?,F(xiàn)在有越來越多的證據(jù)表明維生素D在維持自噬中起著重要作用,自噬過程受Ca2+水平變化的調(diào)節(jié),維生素D可能通過促進(jìn)Ca2+泵和Ca2+緩沖器的表達(dá)來調(diào)節(jié)Ca2+水平,從而促進(jìn)自噬[34-35]。在一項新的研究中,1,25(OH)2D3被證明通過誘導(dǎo)自噬來預(yù)防肝臟脂肪變性,高脂飲食(HFD)喂養(yǎng)小鼠4周可引起肝臟脂肪變性;然而,注射1,25(OH)2D3的HFD小鼠肝臟損傷減輕。1,25(OH)2D3處理組小鼠的自噬通量增加,自噬標(biāo)志物表達(dá)增加,且3-甲基腺嘌呤抑制自噬可阻斷1,25(OH)2D3對HFD誘導(dǎo)的肝脂肪變性的保護(hù)作用。1,25(OH)2D3還能減輕高脂飼料誘導(dǎo)的脂肪肝的炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。這些發(fā)現(xiàn)突出了使用1,25(OH)2D3和誘導(dǎo)自噬治療非酒精性脂肪肝的潛力[36]。維生素D可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平激活蛋白激酶β信號,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬;維生素D通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinosito1 3-kinase, PI3K)/Beclin-1 通路,加速自噬,Beclin-1 可調(diào)控自噬細(xì)胞的死亡途徑,與自噬體的形成息息相關(guān)[37]。在骨骼肌中,自噬的積極作用為維持肌肉質(zhì)量和加強(qiáng)衛(wèi)星細(xì)胞再生的肌肉纖維,自噬激活有助于在體力活動中維持骨骼肌的動態(tài)代謝平衡[34]。成人肌肉中的肌肉干細(xì)胞,稱為衛(wèi)星細(xì)胞,可以在受損區(qū)域提供新的肌纖維。據(jù)報道,通過激活衛(wèi)星細(xì)胞對肌肉損傷作出反應(yīng),有助于營養(yǎng)不良肌肉的早期代償性再生[38]。在衛(wèi)星細(xì)胞從靜止到激活的轉(zhuǎn)變過程中,也誘導(dǎo)了自噬。阻止自噬可以阻止衛(wèi)星細(xì)胞的激活,這表明自噬可能支持衛(wèi)星細(xì)胞激活過程中所需的亞細(xì)胞器[39]??梢娋S生素D對自噬的誘導(dǎo)也在維持肌肉功能和改善肌少癥中起到一定作用。

(五)維生素D影響脂肪因子分泌 脂肪細(xì)胞分泌多種脂肪因子,如瘦素(Leptin)、脂聯(lián)素(Adiponectin)等。這些化學(xué)物質(zhì)參與能量平衡和內(nèi)分泌功能[40]。其中,脂聯(lián)素作為脂肪因子研究較為深入。脂聯(lián)素具有抗炎和胰島素增敏作用[40],其釋放后與其特異性表面受體“AdipoR1”和“AdipoR2”相互作用[41, 42]。這些受體在人體各器官中普遍表達(dá),特別是在骨骼肌和肝臟中,在肝臟中,脂聯(lián)素作用于AdipoR2,通過腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)途徑來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、糖異生以及肝星狀細(xì)胞(HSCs)介導(dǎo)的肝纖維化,也通過其抗炎作用環(huán)節(jié)肝組織炎癥,減少損傷[42]。在肌肉組織,脂聯(lián)素水平降低與肌肉線粒體功能障礙之間的密切聯(lián)系[43],有研究表明,血清脂聯(lián)素水平與肌少癥的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān),表明血清脂聯(lián)素對肌少癥有保護(hù)作用。據(jù)報道,脂聯(lián)素上調(diào)磷脂酰肌醇30-激酶-AKT途徑,從而促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成和防止肌肉蛋白質(zhì)的降解[44]。最近的研究表明,維生素D可以調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的分泌[40]。在缺乏維生素D的肥胖兒童中,脂聯(lián)素的多聚體形式,特別是HMW形式,被發(fā)現(xiàn)下調(diào)[45]。在體外,維生素D3補(bǔ)充上調(diào)了脂聯(lián)素和二硫鍵-A氧化還原酶樣蛋白(DsbA-L),這是一種調(diào)節(jié)脂聯(lián)素多聚體的蛋白[45]。在另一項研究中,對2型糖尿病患者服用了維生素D后,導(dǎo)致他們的血清脂聯(lián)素水平顯著升高[46]。除脂聯(lián)素外,瘦素是一種抑制食欲的脂肪因子,將食物攝入與能量消耗和身體代謝聯(lián)系在一起[47]。瘦素已知通過減少肌肉中萎縮相關(guān)因子的表達(dá),如肌肉生長抑素、MuRF1和肌肉萎縮F-box的表達(dá)來改善肌萎縮,瘦素敏感性隨年齡的變化可能導(dǎo)致包括骨骼肌在內(nèi)的多個器官與年齡相關(guān)的退化[48]。瘦素在NAFLD中的作用機(jī)制目前未完全闡明,有研究表示血清瘦素水平與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)[49],且脂聯(lián)素減少、瘦素增加引起的脂肪因子失衡會促進(jìn)NAFLD的發(fā)展[41]。目前有研究表明增加維生素D的水平會降低瘦素的水平,低維生素D患者更易患代謝綜合征且會有更高的瘦素水平[50]。如上述,血清維生素D水平與脂聯(lián)素水平呈正相關(guān),NAFLD與肌少癥均與代謝相關(guān),維生素D對脂聯(lián)素的調(diào)節(jié)可能也是其改善二者疾病的作用,但維生素D具體調(diào)節(jié)脂聯(lián)素水平的機(jī)制有待更深入的研究。瘦素對NAFLD的作用仍不夠明確,且瘦素在NAFLD與肌少癥中作用相反,維生素D是否有通過改變瘦素水平來影響兩疾病有待深究。

五、總結(jié)與展望

本文總結(jié)了維生素D在非酒精性脂肪性肝病與肌少癥中的共同作用機(jī)制,除了對兩者各自的作用外,由于非酒精性脂肪性肝病與肌少癥的密切關(guān)系,維生素D通過影響胰島素抵抗、炎癥與免疫、自噬、TGF-β以及脂肪因子來改善NAFLD與肌少癥,對臨床上NAFLD伴發(fā)肌少癥的患者,提高預(yù)后有一定的意義,有望成為NAFLD與肌少癥治療的新靶點。然而,維生素D的作用機(jī)制仍不夠明確,維生素D對疾病影響的更多機(jī)制以及分子層面的機(jī)制還不夠詳實,且定義維生素D缺乏的濃度水平尚存爭議,臨床上對NAFLD與肌少癥的診斷多為間接性診斷,肝活檢的應(yīng)用受到一定限制,肌少癥測量的客觀指標(biāo)也有待優(yōu)化,這都為三者間的研究增加了難度。同時,對于NAFLD與肌少癥兩者伴發(fā)的患者,維生素D治療的適用疾病人群,治療的適用病程階段,治療的適用劑量,使用時間,以及使用的副反應(yīng)在臨床上都還需進(jìn)一步研究確定,以及在治療期間,對治療療效的監(jiān)測和判斷都需要建立一定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在未來,維生素D的研究還需開展更多的基礎(chǔ)與臨床實驗,它的應(yīng)用不因局限在內(nèi)分泌相關(guān)疾病,應(yīng)更多發(fā)掘維生素D在其他疾病中的作用,以期為更多疾病帶來臨床治療新思路,而且對于NAFLD這類慢性疾病和肌少癥這類衰弱相關(guān)疾病都應(yīng)投入更多的研究,以期改善患者的預(yù)后和減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

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