郭翠翠 楊 琳 黃麗薩

有規(guī)律、未避孕性生活至少1年，通過(guò)不孕因素的常規(guī)評(píng)估篩查(精液分析、輸卵管通暢度檢查、排卵功能評(píng)估)仍未發(fā)現(xiàn)明顯的不孕原因可診斷為不明原因不孕癥(unexplained infertility，UI)[1]。UI是一種生育能力低下的狀態(tài)，屬于排除性診斷。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，不明原因不孕占不孕因素的10%～20%。UI的治療包括期待治療和積極治療，應(yīng)根據(jù)夫婦雙方的年齡、不孕年限、治療費(fèi)用、治療效果、副作用以及是否有強(qiáng)烈的生育需求等因素給出合理的治療建議。但積極治療可能會(huì)導(dǎo)致多卵泡發(fā)育及多胎妊娠，而多胎減胎易引發(fā)一系列倫理問(wèn)題，本文結(jié)合筆者所在單位生殖中心的一個(gè)典型案例，探討誘導(dǎo)排卵和多胎減胎存在的問(wèn)題及倫理思考。

1 臨床資料

患者李某，27 歲，職員，丈夫張某，30歲，公務(wù)員，雙方均為獨(dú)生子女，家庭條件良好。于2019 年2月就診于我院生殖中心。首診見(jiàn)患者神情焦慮，詢(xún)問(wèn)病史，患者初婚2年，感情和睦，性生活正常，未避孕至今未孕，雙方父母希望早點(diǎn)抱孫子，在生育方面給予極大的精神壓力?；颊咴陆?jīng)周期規(guī)律，量中等，無(wú)痛經(jīng)，無(wú)性交痛。自然周期監(jiān)測(cè)排卵有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育及排卵，指導(dǎo)同房，未孕；2018年底，在外院行子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)示：雙側(cè)輸卵管通暢；丈夫精液檢查均正常，診斷為原發(fā)不孕、不明原因不孕?？紤]患者年輕，不孕時(shí)間短，但生育要求迫切，建議積極治療，包括誘導(dǎo)排卵(ovulation induction，OI)、宮腹腔鏡檢查或者治療、宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI)或體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)。與患方溝通后，要求誘導(dǎo)排卵治療，告知誘導(dǎo)排卵可能導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激，從而誘發(fā)多個(gè)卵泡發(fā)育，妊娠3胎或3胎以上必須行減胎術(shù)，減胎可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、出血和感染，患方知情理解?；颊吣┐卧陆?jīng)2019年3月8日，激素水平正常，在消除患者焦慮情緒后給予口服來(lái)曲唑5mg/d共5天+肌注尿促性腺激素75IU qod共2天誘導(dǎo)排卵治療，月經(jīng)D18天，B超見(jiàn)：右卵泡12mm共2個(gè)(非優(yōu)勢(shì)卵泡)，左卵泡16mm、17mm各1個(gè)(優(yōu)勢(shì)卵泡)，尿促黃體生成素試紙檢測(cè)陰性，第二天復(fù)診B超見(jiàn)：24個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡均已排，另2個(gè)非優(yōu)勢(shì)卵泡未見(jiàn)長(zhǎng)大?；颊咦蛉沼型?，告知有多胎妊娠可能，必要時(shí)需行減胎術(shù)。4月8日，患者自測(cè)早孕試紙陽(yáng)性。4月26日，筆者所在醫(yī)院彩超提示:宮內(nèi)早孕伴宮腔內(nèi)少許積液(四活胎)，宮腔自右向左可見(jiàn)四個(gè)孕囊結(jié)構(gòu)，大小分別約1.8cm×1.6cm×1.6cm、2.0cm×1.3cm×1.7cm、1.4cm×1.6cm×1.0cm、2.1cm×1.2cm×1.6cm，胚芽結(jié)構(gòu)分別長(zhǎng)0.3cm、0.4cm、0.2cm、0.3cm，均有原始心管搏動(dòng)，宮腔內(nèi)可見(jiàn)最寬約0.6cm不規(guī)則液性暗區(qū)，右側(cè)卵巢形態(tài)大小回聲正常，左卵巢體積增大，大小4.8cm×2.0cm。告知患者目前四胎妊娠，建議行減胎術(shù)。在向患者詳細(xì)說(shuō)明了減胎術(shù)的必要性及減胎可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)患者充分知情同意后，患者要求減掉其中二胎，簽署多胎減胎知情同意書(shū)，于4月29日行陰道超聲引導(dǎo)下選擇性減胎術(shù)，減滅四胎中的二胎。術(shù)后一周復(fù)查彩超:減滅二胎均變形萎縮，另外二胎正常發(fā)育。6月6日，孕12周復(fù)查彩超提示:減胎術(shù)后，胎兒之一存活，余三胎停止發(fā)育。后到筆者所在醫(yī)院定期產(chǎn)檢未見(jiàn)異常，于孕39+2周剖宮產(chǎn)一男嬰，體重2.7kg。

2 誘導(dǎo)排卵存在的問(wèn)題

誘導(dǎo)排卵是指對(duì)無(wú)排卵婦女進(jìn)行卵巢刺激,形成正常的排卵周期，目的是為了誘導(dǎo)單卵泡或少數(shù)卵泡發(fā)育成熟,UI是誘導(dǎo)排卵的適應(yīng)證之一[2-3]。誘導(dǎo)排卵的主要并發(fā)癥在于卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyper stimulation syndrome,OHSS)和多胎妊娠[4]。OHSS主要表現(xiàn)為卵巢體積增大，出現(xiàn)不同程度的腹脹，嚴(yán)重者可有惡心、腹痛、腹水、胸水、血液濃縮、少尿，個(gè)別極嚴(yán)重者可有血栓形成、肝腎功能損害，甚至危及生命，必要時(shí)需穿刺引流胸腹水等治療。卵巢過(guò)度刺激一旦發(fā)生，需要停止用藥并放棄本誘導(dǎo)排卵周期治療。本案例中由于左卵巢有2個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡，B超提示左卵巢體積增大，但患者未出現(xiàn)腹脹、腹痛等卵巢過(guò)度刺激表現(xiàn)。另外，誘導(dǎo)排卵時(shí)可能誘發(fā)多個(gè)卵泡發(fā)育，從而出現(xiàn)雙胎及多胎妊娠，所以促排卵藥物治療專(zhuān)家共識(shí)及治療規(guī)范中均指出誘導(dǎo)排卵時(shí)有>3枚優(yōu)勢(shì)卵泡(卵泡直徑≥14mm),建議取消該促排周期并嚴(yán)格避孕。本案例中誘導(dǎo)排卵后有2個(gè)≥14mm的優(yōu)勢(shì)卵泡，另外還有2個(gè)12mm的非優(yōu)勢(shì)卵泡，沒(méi)有建議患者嚴(yán)格避孕，但最終患者出現(xiàn)四胎妊娠。所以，在臨床工作中如何合理、適度地應(yīng)用誘導(dǎo)排卵藥物，盡量避免多胎妊娠越來(lái)越成為生殖醫(yī)生需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。

3 多胎妊娠及減胎存在的問(wèn)題

3.1 多胎妊娠對(duì)孕婦和胎兒的影響

誘導(dǎo)排卵受孕后多胎妊娠的發(fā)生率顯著高于自然妊娠。多胎妊娠孕婦的并發(fā)癥較單胎妊娠明顯增加，包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠劇吐、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、產(chǎn)后出血等，嚴(yán)重者可能危及孕婦生命。同時(shí)，胎兒和新生兒的并發(fā)癥較單胎也會(huì)明顯增加，如胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、低體重兒、腦癱、學(xué)習(xí)障礙、發(fā)育遲緩等。除此之外,多胎妊娠對(duì)家庭還會(huì)產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至?xí)黾臃蚱揠x婚率。因此，多胎妊娠并不能體現(xiàn)有利于患者和保護(hù)后代的倫理原則。本案例中，該患者誘導(dǎo)排卵后出現(xiàn)四胎妊娠，若不及時(shí)與患者溝通多胎妊娠對(duì)母嬰的危害，可能會(huì)導(dǎo)致患者人財(cái)兩空，給家庭帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。多胎妊娠重在預(yù)防, 科學(xué)規(guī)范地使用促排卵藥物，嚴(yán)格掌握誘導(dǎo)排卵藥物的使用是避免醫(yī)源性多胎的有效措施。

3.2 多胎減胎存在的醫(yī)療安全問(wèn)題

為了母嬰安全，必須實(shí)施多胎妊娠減胎術(shù)，多胎妊娠減胎術(shù)(multifetal pregnancy reduction，MFPR)是減少多胎妊娠的補(bǔ)救措施，即在妊娠早期或中期減滅一個(gè)或多個(gè)胎兒，以改善多胎妊娠結(jié)局[5]。雖然減胎術(shù)是一項(xiàng)比較成熟的技術(shù)，但是仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)，它可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、出血和感染，以及一次減胎失敗需再次減胎的可能。并且，按目前的醫(yī)療水平醫(yī)生尚無(wú)法確定胎兒是否正常，只能選擇外觀較小且容易操作部位的胚胎減滅。雖然多胎妊娠減胎可以改善妊娠結(jié)局和優(yōu)化保留胎兒的健康狀況，但是不能保證繼續(xù)妊娠的胎兒都是正常和沒(méi)有畸形的，同時(shí)所保留胎兒仍有自然減滅的可能，甚至有全部胎兒流產(chǎn)可能。對(duì)于四胎及以上多胎妊娠，減胎可以很大程度上改善妊娠結(jié)局，對(duì)于保留胎兒的數(shù)目，大多數(shù)專(zhuān)家建議保留至雙胎[6-7]。本案例中，經(jīng)患者知情同意后，于孕早期減滅四胎中的二胎，患者在繼續(xù)妊娠中又有一胎自然減滅，慶幸的是，最后有一胎存活并順利生產(chǎn)。因此，臨床工作中生殖醫(yī)生應(yīng)正確把握減胎指征，并尊重孕婦和家屬的知情與選擇。

3.3 多胎減胎存在的倫理問(wèn)題

多胎減胎不僅存在一些醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還存在胎兒生存權(quán)等諸多倫理問(wèn)題[8]。胎兒生存權(quán)的問(wèn)題涉及倫理道德、宗教信仰、婦女本身、胎兒、家庭和社會(huì)的諸多利益。多胎減胎在許多國(guó)家都存在爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)主要是胎兒的本體論地位和胎兒的道德地位，即指的是胎兒到底是不是人和胎兒有沒(méi)有生命權(quán)。有部分學(xué)者認(rèn)為，胚胎及胎兒有發(fā)育成為生命的潛能，其生存權(quán)不應(yīng)因任何外界原因受到侵害。另有部分學(xué)者認(rèn)為，胎兒作為一個(gè)生命體有其生存的權(quán)利，但由于胎兒無(wú)法脫離孕婦母體而成為獨(dú)立個(gè)體，沒(méi)有生命權(quán)，所以認(rèn)為進(jìn)行有醫(yī)學(xué)指征的多胎減胎是合法的，不違背倫理原則。我國(guó)《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)規(guī)范》明確規(guī)定：對(duì)于多胎妊娠必須實(shí)施減胎術(shù)，避免雙胎，嚴(yán)禁三胎和三胎以上的妊娠分娩。在告知患方多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)后，患者有可能拒絕減胎，對(duì)于逃避減胎者，臨床醫(yī)生也不能強(qiáng)行減胎。因此，此處涉及到的倫理問(wèn)題有兩個(gè)，一是胎兒的生命權(quán)與生存權(quán)；二是母親的自主與同意權(quán)。

4 倫理思考

不孕癥是一種特殊的生殖健康缺陷，尤其是UI，仍有自然懷孕的可能，在診療過(guò)程中，為了做到患者的最小創(chuàng)傷、最大獲益，應(yīng)遵循以下倫理原則。

4.1 有利于患者原則

由于部分UI夫婦可能僅是生育延遲，對(duì)于年齡<35歲、不孕年限<2年的UI女性，可以先進(jìn)行期待治療，如未孕再行積極治療。雖然本案例中患者年輕，不孕時(shí)間短，但是迫于父母的壓力生育要求迫切，同時(shí)出現(xiàn)了焦慮情緒，在向患者告知了可供選擇的治療手段、利弊及其可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，患者充分知情的情況下，選擇了最有利于患者的治療方案：積極治療中的誘導(dǎo)排卵。同時(shí)，在與患者接觸過(guò)程中耐心、仔細(xì)地向患者解釋不能妊娠的原因，消除其焦慮情緒，緩解其精神壓力。因此，在診療過(guò)程中應(yīng)通過(guò)對(duì)不孕癥夫婦的年齡、不孕年限、不孕原因、生育需求的迫切性及其自身狀態(tài)等因素全面考量后給患者制定個(gè)性化的、適當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh，能用藥物治療的應(yīng)首選增加生育力的藥物治療，其次選擇手術(shù)方式，最后才選擇人類(lèi)輔助生殖技術(shù)，做到有利于患者原則。

4.2 知情同意原則

2013年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)會(huì)議中指出，不孕癥治療的根本目的不是實(shí)現(xiàn)成功的妊娠，而是為不孕癥夫婦帶來(lái)一個(gè)健康正常的孩子。本案例中，經(jīng)過(guò)積極誘導(dǎo)排卵治療，該患者成功妊娠，實(shí)現(xiàn)了該夫妻成為父母的夢(mèng)想，也滿(mǎn)足了雙方父母一直想抱孫子的愿望，但令人擔(dān)憂(yōu)的是經(jīng)超聲證實(shí)該患者是四胎妊娠。四胎妊娠不管是對(duì)孕婦、胎兒還是對(duì)整個(gè)家庭都是一個(gè)極大的考驗(yàn)，減胎術(shù)不僅是單純減少胎兒數(shù)目，還是減少副作用，降低傷害的有效措施，所以為了母嬰安全及家庭的穩(wěn)定，必須實(shí)施減胎術(shù)，而胎兒數(shù)目、患者身體狀態(tài)、對(duì)胎兒的渴望程度、價(jià)值觀及其經(jīng)濟(jì)和社會(huì)狀況都會(huì)影響多胎孕婦對(duì)減胎術(shù)的選擇。雖然減胎可以?xún)?yōu)化孕婦和留存胎兒的健康狀況，但是減胎最終要導(dǎo)致胎兒丟失，甚至極少數(shù)可能發(fā)生整個(gè)妊娠丟失。所以在實(shí)施減胎術(shù)前，應(yīng)向患者及家屬提供非導(dǎo)向性咨詢(xún)，包括患者的健康狀況、目前胎兒數(shù)目及保留胎兒數(shù)目對(duì)妊娠結(jié)局的影響、繼續(xù)妊娠與減胎的風(fēng)險(xiǎn)、特定不良結(jié)局的可能性，醫(yī)護(hù)工作者需要尊重患者的需求和減胎選擇的權(quán)利。另外，減胎術(shù)的時(shí)間窗口很窄，為確保多胎孕婦從減胎的選擇中受益，及時(shí)做出決定至關(guān)重要。因此，發(fā)生多胎妊娠需要減胎時(shí)，應(yīng)就減胎存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)和減胎后給母嬰和家庭帶來(lái)的益處向患者及家屬提供咨詢(xún)，做到充分知情，而知情同意也并非簡(jiǎn)單地做出是與否的選擇，而是對(duì)于其臨床診療的一種決策，尤其像減胎這種存在諸多倫理沖突的特殊境遇[9]。若患者在充分了解其病情及治療方案的利弊后仍無(wú)法抉擇，可以選擇醫(yī)患共同決策，這一決策方式能夠較好地解決診療過(guò)程中醫(yī)患信息不對(duì)稱(chēng)的問(wèn)題[10]。但是，在實(shí)施減胎術(shù)前必須征得患者及家屬的知情同意并書(shū)面簽署多胎減胎知情同意書(shū)。

綜上所述，減胎術(shù)是目前降低多胎妊娠發(fā)生的重要手段，由于該技術(shù)的應(yīng)用還面臨許多醫(yī)療安全隱患和倫理問(wèn)題，其僅能作為多胎妊娠的補(bǔ)救措施，而不能視為常規(guī)的醫(yī)療手段。醫(yī)源性多胎妊娠重在預(yù)防，嚴(yán)格掌握誘導(dǎo)排卵治療的適應(yīng)證和促排卵藥物的使用，避免多胎妊娠的發(fā)生才是重中之重。但是多胎妊娠一旦出現(xiàn)，需在適當(dāng)時(shí)機(jī)合理運(yùn)用減胎術(shù)優(yōu)化治療的安全性，以便改善母嬰結(jié)局。