肖瑩，李蓉，王永清

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌和代謝異常疾病。目前使用較為廣泛的是鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：稀發(fā)排卵或無排卵，臨床或生化的高雄激素血癥，超聲示雙側(cè)卵巢多囊樣改變，以上3條標(biāo)準(zhǔn)符合其中2條且排除其他引起高雄激素血癥的疾病即可診斷為PCOS。宮頸機(jī)能不全(cervical insufficiency，CIC)是指妊娠后在達(dá)到足月妊娠前宮頸消失、變薄，宮頸管擴(kuò)張、變寬的臨床狀態(tài)，最終導(dǎo)致中期妊娠流產(chǎn)/早產(chǎn)。目前CIC的診斷缺乏客觀的金標(biāo)準(zhǔn)。一項關(guān)于我國的回顧性研究表明，PCOS患者在接受輔助生殖技術(shù)治療后，CIC的患病率明顯高于非PCOS女性。PCOS合并CIC的妊娠結(jié)局預(yù)后差[2]，子癇前期、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、低出生體重兒的發(fā)生率明顯升高，說明PCOS與CIC在病因和發(fā)病機(jī)制上存在相關(guān)性。目前關(guān)于PCOS發(fā)生CIC的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)和兩者在發(fā)病機(jī)制上的相關(guān)性研究較少?，F(xiàn)從種族、遺傳、生活方式、激素、感染等方面探討PCOS與CIC之間可能存在的相關(guān)性。

1 種族和遺傳

1.1種族特異性 因地域和生活環(huán)境不同，不同種族的PCOS和CIC患病率存在差異。PCOS在臨床表現(xiàn)、肥胖和胰島素抵抗方面存在明顯的種族差異。Zhao和Qiao[3]為了探討PCOS的種族差異及臨床代謝特點，分別從高雄激素血癥、少精/閉經(jīng)、多囊卵巢、肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征等方面提出，東亞女性體質(zhì)指數(shù)較低，高雄激素表型較輕，但代謝綜合征患病率較高。特別是南亞人，胰島素抵抗和代謝綜合征的患病率均較高，且PCOS表現(xiàn)的年齡更早，這可能與其種族傾向于患有胰島素抵抗和2型糖尿病有關(guān)。因此，PCOS的患病率在地域上以亞洲人為主，特別是南亞人，在種族上黑種人的患病率高于白種人?；赑COS表型的異質(zhì)性，評估種族與PCOS代謝特征之間的可能聯(lián)系尤為重要。為了更好地篩查和診斷PCOS高危種族群體，需要制訂符合不同地域、種族的人體測量閾值指南。

CIC是一種相對少見的妊娠期并發(fā)癥，PCOS合并CIC的患者有種族差異性。Wolf等[4]研究結(jié)果顯示，與白人相比，黑人女性患CIC的概率更高，這可能與黑人女性流產(chǎn)/早產(chǎn)的發(fā)生率顯著升高有關(guān)，控制一些潛在混雜因素后，這一人群中黑人女性被診斷為CIC的概率是白人女性的3倍。Feigenbaum等[5]研究指出，南亞PCOS女性CIC的患病率高于非PCOS患者。PCOS與CIC在種族分布上具有高度相似性，均以黑人女性患病率較高。這種種族的相似性，為后續(xù)研究兩者的相關(guān)性提供了理論依據(jù)。

1.2遺傳特異性 PCOS是一種高度復(fù)雜的多因素疾病，被認(rèn)為是免疫、遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。遺傳因素已被證明在CIC導(dǎo)致的流產(chǎn)/早產(chǎn)中發(fā)揮作用。

PCOS是一種家族遺傳性疾病。Mary等[6]研究了纖溶酶原激活物抑制劑1型4G/5G多態(tài)性對PCOS的影響，結(jié)果顯示，纖溶酶原激活物抑制劑1可抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，因此纖溶酶原激活物抑制劑1可能對不孕癥、自身免疫性疾病和各種癌癥等有影響。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一種長度超過200個核苷酸的RNA[7]，lncRNA在多種疾病中發(fā)揮作用，在宮頸癌、卵巢癌等婦科腫瘤的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要作用[8]。PCOS是一種多基因家族遺傳性疾病，目前有關(guān)PCOS遺傳物質(zhì)的研究主要是全外顯子和全基因組的深度測序，這種測序可以發(fā)現(xiàn)更大效應(yīng)的罕見變異，以深入研究PCOS的遺傳性。

CIC的致病因素也具有遺傳易感性。Warren和Silver[9]對遺傳學(xué)中的組織代謝與CIC的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了膠原蛋白、透明質(zhì)酸、硫酸化糖胺聚糖和膠原提取物，并指出結(jié)締組織相關(guān)代謝基因(膠原蛋白1A1、轉(zhuǎn)化生長因子-β)在CIC中發(fā)揮重要作用。Sundtoft等[10]發(fā)現(xiàn)在凝集素2基因中，較低、中等血清水平和低血漿水平的凝集素2基因可增加由于CIC所致的流產(chǎn)/早產(chǎn)風(fēng)險。這種遺傳易感性是否對CIC的發(fā)病機(jī)制有意義，還有待于進(jìn)一步研究。

目前關(guān)于PCOS和流產(chǎn)/早產(chǎn)的生物標(biāo)志物已有報道。Galazis等[11]將PCOS和流產(chǎn)/早產(chǎn)生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行整合，首次確定了6個蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物：抗體識別內(nèi)源性總蛋白M1/M2、波形蛋白、果糖雙膦酸醛縮酶A、熱激蛋白1、過氧化物酶-1和轉(zhuǎn)鐵蛋白。目前關(guān)于PCOS與CIC各自特異性的遺傳基因及兩者共同的遺傳性致病基因研究較少，有待深入探討。

2 生活方式

PCOS患者的致病因素復(fù)雜多樣，生活方式也是多種疾病的影響因素。健康的生活方式對改善PCOS患者診療結(jié)局和早產(chǎn)的風(fēng)險具有重要意義。

2.1肥胖 肥胖可干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、排卵障礙和不孕。肥胖常引起激素紊亂和生育能力低下，也會導(dǎo)致延遲妊娠，增加流產(chǎn)/早產(chǎn)率，降低輔助生殖治療不孕的成功率。肥胖是PCOS的重要臨床特征之一，PCOS中約50%有肥胖，有PCOS的肥胖女性高雄激素和卵巢多囊樣改變較非PCOS的女性更嚴(yán)重[12]。Godtfredsen等[13]指出，中央型肥胖和炎癥是決定PCOS中纖維蛋白可溶性的重要因素。肥胖的PCOS女性患靜脈血栓的風(fēng)險增加。靜脈血栓的形成可導(dǎo)致肺栓塞、羊水栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，同時也可導(dǎo)致流產(chǎn)/早產(chǎn)的發(fā)生。

Sneider等[14]指出，在流產(chǎn)/早產(chǎn)中發(fā)生率最高的是CIC，占28%。盡管肥胖與CIC的相關(guān)性尚不明確，但肥胖對于流產(chǎn)/早產(chǎn)的影響已取得共識。瑞典的一項研究調(diào)查了孕婦肥胖與流產(chǎn)/早產(chǎn)風(fēng)險之間的關(guān)系，將早產(chǎn)分為三組：極度早產(chǎn)(22～27周)、中度早產(chǎn)(28～31周)和重度早產(chǎn)(32～36周)，重度早產(chǎn)和中度早產(chǎn)的風(fēng)險隨體質(zhì)指數(shù)的增加而增加，而重度早產(chǎn)與肥胖相關(guān)風(fēng)險最高[15]。盡管上述研究提示肥胖與流產(chǎn)/早產(chǎn)具有相關(guān)性，但肥胖婦女流產(chǎn)/早產(chǎn)的機(jī)制尚不明確。

2.2吸煙 吸煙對女性的生育能力有明顯的負(fù)面影響。有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙導(dǎo)致PCOS患者排卵障礙風(fēng)險增加[16]。煙霧中的有毒物質(zhì)可以破壞卵泡形成，導(dǎo)致排卵前卵泡過早黃體。這些有毒物質(zhì)也可使卵母細(xì)胞成熟并最終加速原始卵泡池的耗盡[17]。因此，生活方式的改變應(yīng)作為PCOS患者，尤其是排卵障礙女性的一線治療方案。

多項流行病學(xué)研究表明，孕婦在妊娠期間吸煙與嚴(yán)重的不良妊娠結(jié)局相關(guān)，包括CIC導(dǎo)致的流產(chǎn)/早產(chǎn)、死產(chǎn)、低出生體重兒和新生兒死亡等[18-20]。在流產(chǎn)/早產(chǎn)的病因中CIC占較大比例。雖然吸煙直接導(dǎo)致CIC的機(jī)制尚未明確，但吸煙與流產(chǎn)/早產(chǎn)可能的關(guān)系包括[21]：①吸煙易導(dǎo)致宮內(nèi)感染、CIC和早期的胎膜破裂；②氧化應(yīng)激和抗氧化能力降低；③黃體酮水平降低；④催產(chǎn)素敏感性和前列腺素的產(chǎn)生增加，促進(jìn)子宮收縮，誘發(fā)吸煙者流產(chǎn)/早產(chǎn)。吸煙作為一種不良的生活方式可以導(dǎo)致PCOS，流產(chǎn)/早產(chǎn)的患病風(fēng)險增加。因此，應(yīng)以調(diào)節(jié)生活方式為治療的基本手段，降低CIC的發(fā)生率，從而獲得良好的妊娠結(jié)局。

3 激 素

血清高雄激素血癥是PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在PCOS患者血清中抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平較高也得到了驗證。這兩種激素在CIC導(dǎo)致的流產(chǎn)/早產(chǎn)中也有相關(guān)報道。

3.1抗AMH AMH是轉(zhuǎn)化生長因子-β二聚體糖蛋白超家族成員之一，是分子量為140 000 的二聚體糖蛋白，由兩個相同的分子量為70 000的亞基通過二硫鍵連接組成，經(jīng)蛋白酶裂解為兩個N和C端的二聚體后才具有生物學(xué)功能[22]。AMH曾作為評估卵巢儲備的有效指標(biāo)，不僅在卵巢中對卵泡發(fā)育發(fā)揮調(diào)控作用，也可在性腺外發(fā)揮重要的神經(jīng)內(nèi)分泌功能[23-24]。AMH與流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、子代遠(yuǎn)期健康等廣義生殖結(jié)局的關(guān)系是近年來生殖領(lǐng)域研究的熱點，其作用機(jī)制值得深入探究。

3.2AMH和PCOS 卵泡液中AMH的濃度與顆粒細(xì)胞的增殖呈負(fù)相關(guān)，正常的生理功能會隨著年齡的增長和PCOS的發(fā)生而受到干擾。在POCS患者中生長階段卵泡數(shù)量增加，在產(chǎn)生AMH的腔前和小腔前濾泡中尤為明顯。顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMH在無排卵PCOS中是正常卵巢的75倍，在正常排卵PCOS中是正常卵巢的20倍[25]。這表明PCOS中血清AMH水平升高反映了顆粒細(xì)胞的內(nèi)在失調(diào)。目前PCOS患者AMH水平較高的原因尚不清楚。但有證據(jù)支持雄激素與AMH水平呈正相關(guān)[26]。這可能是由于AMH過量在較大的卵泡中持續(xù)表達(dá)，引起選擇優(yōu)勢卵泡缺陷，從而導(dǎo)致排卵障礙。血清AMH在PCOS的病理生理中具有重要意義，臨床上可以將血清AHM水平作為PCOS的診斷和預(yù)測指標(biāo)。

3.3AMH和CIC導(dǎo)致的流產(chǎn)/早產(chǎn) 目前血清中AMH水平與CIC導(dǎo)致的流產(chǎn)/早產(chǎn)關(guān)系的研究有限，其相關(guān)性尚無一致結(jié)論。Hsu等[27]發(fā)現(xiàn)在高AMH水平的PCOS患者中，胎兒生存能力持續(xù)下降，表現(xiàn)為妊娠中后期的無痛性宮口擴(kuò)張，引起流產(chǎn)/早產(chǎn)。高AMH與流產(chǎn)/早產(chǎn)的相關(guān)性較復(fù)雜，AMH是由卵巢分泌，但其受體分布于卵巢、子宮和下丘腦垂體，這使AMH對宮頸肌纖維的維持、重構(gòu)或收縮性發(fā)揮抑制作用從而導(dǎo)致流產(chǎn)/早產(chǎn)。一項納入25 165個新鮮胚胎移植周期的回顧性研究顯示，AMH水平高于75%(9.75 μg/L)增加PCOS患者的早產(chǎn)風(fēng)險(OR=4.0，95%CI1.94～8.08)，AMH水平高于90%(10.10 μg/L)增加凍融胚胎移植的早產(chǎn)風(fēng)險(OR=2.0，95%CI1.16～3.36)[28]。但血清中AMH與流產(chǎn)/早產(chǎn)的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步前瞻性大樣本研究進(jìn)行驗證。

米勒管組成的子宮最初由隔膜分隔，當(dāng)中間的隔膜消失后融合形成子宮，當(dāng)米勒管缺陷時可造成先天性子宮發(fā)育異常。Ege等[29]回顧性分析發(fā)現(xiàn)PCOS與子宮異常的發(fā)生顯著相關(guān)。Mastrolia等[30]研究表明，子宮異常與CIC發(fā)生密切相關(guān)。在子宮異常的情況下，所有產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著升高，且CIC與子宮解剖結(jié)構(gòu)異常獨立相關(guān)。其原因可能是作用于子宮下段的壓力對宮頸的功能有潛在影響，使相應(yīng)孕周妊娠的能力受到限制，導(dǎo)致流產(chǎn)/早產(chǎn)。

3.4高雄激素血癥 PCOS不僅是一種卵巢功能異常為主的婦科疾病，還是一種涉及肥胖、胰島素抵抗及糖脂代謝相關(guān)的全身代謝性疾病。肥胖導(dǎo)致PCOS的機(jī)制是雄激素合成的前體物質(zhì)膽固醇在17α-羥化酶的作用下生成大量的雄激素，雄激素在外周脂肪組織轉(zhuǎn)化為雌酮，并與卵泡分泌物的雌二醇共同作用于下丘腦及垂體，導(dǎo)致黃體生成素/卵泡刺激素比例失衡，使卵泡發(fā)育異常，最終導(dǎo)致PCOS。另外，有研究指出，脂肪細(xì)胞和大腦雄激素受體在維持女性生育能力方面具有重要作用，神經(jīng)內(nèi)分泌雄激素作用被認(rèn)為是PCOS神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙的關(guān)鍵機(jī)制[31]。這項研究證實了高雄激素作用誘導(dǎo)PCOS涉及多個組織，大腦和脂肪細(xì)胞可能是雄激素受體的關(guān)鍵靶點，可為PCOS的靶向治療提供依據(jù)。

目前認(rèn)為CIC的主要病因包括：①以往的分娩史、婦科手術(shù)和宮頸擴(kuò)張有關(guān)的操作；②在PCOS中，與排卵障礙有關(guān)的CIC主要與內(nèi)分泌激素異常有關(guān)，主要是高雄激素血癥，其次是促性腺激素和枸櫞酸氯米芬的使用[32]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，與非PCOS的孕婦相比，PCOS孕婦CIC的患病率較高，其在妊娠末期表現(xiàn)出胎齡更早和妊娠結(jié)局更差[2]。一項CIC預(yù)測模型的研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)血清睪酮是預(yù)測CIC發(fā)生的危險因素[33]。雄激素對宮頸的重構(gòu)至關(guān)重要，通過改變宮頸膠原酶活性和成熟度，減少纖維膠原組織從而導(dǎo)致CIC，并造成早產(chǎn)/流產(chǎn)。有高雄性激素的PCOS產(chǎn)婦可能是CIC的潛在風(fēng)險因素，但有待于進(jìn)一步研究。

4 感染和(或)炎癥

PCOS患流產(chǎn)/早產(chǎn)比例高于非PCOS女性，其中大多數(shù)為自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)[34]。目前，PCOS患者的炎癥標(biāo)志物包括白細(xì)胞介素-18、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等，且均高于非PCOS患者[35]。早產(chǎn)的主要原因是感染，早產(chǎn)患者羊水中的炎癥細(xì)胞因子水平升高，與PCOS有關(guān)的潛在炎癥介質(zhì)可能促進(jìn)自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)的發(fā)生。因此，PCOS與自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)在炎癥發(fā)病機(jī)制上存在相關(guān)性。

4.1PCOS-低炎癥狀態(tài) PCOS與其他慢性疾病(如肥胖、2型糖尿病)均處于低級別炎癥狀態(tài)。非特異性免疫系統(tǒng)是一線防御機(jī)制，可引起慢性全身炎癥狀態(tài)[36]。Barrea等[37]認(rèn)為，慢性低級別炎癥是由于胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、2型糖尿病之間的潛在聯(lián)系所致。胰島素抵抗和高血壓是PCOS炎癥的促發(fā)因素，而胰島素抵抗、高血壓和低水平炎癥的三聯(lián)反應(yīng)是雙向的，是PCOS病理生理學(xué)的基礎(chǔ)。其機(jī)制可能是線粒體、信使DNA突變和線粒體功能障礙所致[38]。慢性低級別炎癥相關(guān)基因可能通過介導(dǎo)PCOS的高雄激素血癥、肥胖、胰島素抵抗和無排卵而發(fā)揮作用。

4.2自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)與感染和(或)炎癥 感染和(或)炎癥在自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)中起重要作用。Choi等[39]指出早產(chǎn)、早產(chǎn)胎膜早破和CIC是導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)的三個主要原因。其發(fā)病機(jī)制可能是羊膜腔內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)物激活免疫系統(tǒng)，增加各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而刺激蛻膜間質(zhì)細(xì)胞或絨毛膜分泌前列腺素。前列腺素可刺激子宮肌層收縮或促進(jìn)基質(zhì)蛋白酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、宮頸成熟或胎膜破裂。子宮肌層收縮、宮頸成熟或胎膜破裂不同介質(zhì)的產(chǎn)生可能先于早產(chǎn)、早產(chǎn)胎膜或CIC，從而導(dǎo)致不同程度的炎癥反應(yīng)。雖然CIC引發(fā)自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)的原因不同，但感染和(或)炎癥與過早的宮頸改變是主要的潛在機(jī)制。

Jung等[40]檢測發(fā)現(xiàn)血清C反應(yīng)蛋白與羊水中的白細(xì)胞計數(shù)預(yù)測感染和(或)炎癥的準(zhǔn)確性相似。此外，孕前診斷為CIC的產(chǎn)婦，在孕期定期進(jìn)行宮頸管長度的監(jiān)測[41]，并對宮頸縮短者行宮頸環(huán)扎術(shù)，術(shù)后定期監(jiān)測C反應(yīng)蛋白的變化，結(jié)果顯示進(jìn)行性的C反應(yīng)蛋白水平升高是導(dǎo)致宮頸環(huán)扎失敗的重要原因。Kim等[42]研究表明，在孕周小于32周CIC的產(chǎn)婦中，羊水中C3a水平升高與感染和(或)炎癥所致的自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)風(fēng)險增加獨立相關(guān)，說明羊水中補體的激活可能在調(diào)節(jié)宿主對感染和(或)炎癥的應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。因此，炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答可能在CIC導(dǎo)致的自發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)機(jī)制中起重要作用。

5 小 結(jié)

PCOS和CIC的相關(guān)因素包括種族、遺傳、生活方式、激素水平、感染。可見，兩者在病因和發(fā)病機(jī)制上可能存在關(guān)聯(lián)，這也很好地解釋了臨床上PCOS合并CIC患病率高的原因。目前還不能很好地預(yù)測和篩查基于PCOS合并CIC的病例，對于兩者共同的病因分析較少，致病機(jī)制仍未完全明確。未來應(yīng)深入研究兩者共同的致病基因，從遺傳學(xué)角度探索兩者的相關(guān)機(jī)制，以獲得良好的治療靶點，降低PCOS合并CIC患者流產(chǎn)/早產(chǎn)的發(fā)生率，以獲得良好的妊娠結(jié)局。