蘇 前，周劍鋒

(柳州市柳鐵中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 柳州 545007)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常見的腦血管疾病，占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%，其致殘率、死亡率非常高[1]。研究表明，腦卒中患者當(dāng)中約18%～25%患者發(fā)病因素與頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)[2]，約 25%～50% 的卒中病例是不穩(wěn)定斑塊脫落導(dǎo)致的缺血性腦血管事件[3]。頸動(dòng)脈作為上游血管，其不穩(wěn)定的斑塊發(fā)生破潰、脫落阻塞遠(yuǎn)端動(dòng)脈管腔誘發(fā)血栓發(fā)展為缺血性腦卒中。因此，早期準(zhǔn)確評(píng)估并及時(shí)控制頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性意義重大。

研究證實(shí)，斑塊中的新生血管生成與破裂出血促進(jìn)了不穩(wěn)定性斑塊的產(chǎn)生[4]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)技術(shù)不僅較灰階超聲更清晰顯示斑塊形態(tài)輪廓，還可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察斑塊中新生血管血流灌注情況。本文就CEUS在缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性評(píng)估方面的研究進(jìn)展作全面綜述。

1 頸動(dòng)脈斑塊

頸動(dòng)脈斑塊是由頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展而來的一種纖維炎性脂質(zhì)斑塊，是膠原纖維、細(xì)胞外基質(zhì)、脂質(zhì)巨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及異常的新生血管等多種病理因素共同作用導(dǎo)致，斑塊自身的組織學(xué)成分不同決定了斑塊穩(wěn)定與否。Naghavi等[5]將不穩(wěn)定斑塊統(tǒng)一稱為“易損斑塊”，其最主要病理特征為：含較大的脂質(zhì)壞死核心，表面覆以較薄的纖維帽(厚度<65 μm)，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)存在炎性活動(dòng)，血管內(nèi)皮受侵、伴表面血小板凝集，斑塊裂隙或破裂以及血管管腔狹窄>90%。炎癥活動(dòng)與斑塊病理性新生血管形成共同作用導(dǎo)致斑塊易損。

2 斑塊穩(wěn)定性與斑塊中新生血管

斑塊中的新生血管為病理增生，只有一層血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成脆性大，基底細(xì)胞膜不連續(xù)，缺乏膠原組織，新生血管密集容易破裂、出血形成血栓阻塞血管管腔。Moreno等[6]的研究顯示，易損斑塊內(nèi)的新生血管密度成倍高于穩(wěn)定斑塊內(nèi)的新生血管密度，其中已破裂斑塊內(nèi)新生血管密度高于穩(wěn)定斑塊內(nèi)的達(dá)4倍之多。一些國(guó)外學(xué)者的研究也表明動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管數(shù)目與斑塊破裂出血風(fēng)險(xiǎn)呈正比，與炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度相關(guān)[7]。而斑塊內(nèi)出血后的膽固醇沉積、炎性細(xì)胞聚集、增大的壞死核心以及出血后再出血等加速了斑塊易損性的形成。多項(xiàng)研究結(jié)果表明斑塊中新生血管的生成是斑塊易損的標(biāo)志，新生血管密度越大斑塊穩(wěn)定性越差[8]。尋找檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管技術(shù)手段具有重大意義。

3 超聲造影(CEUS)

檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的技術(shù)眾多。CEUS是在普通超聲基礎(chǔ)上發(fā)展起來的聲學(xué)造影，注射微泡造影劑入周圍靜脈，觀察血管顯影，依據(jù)造影劑使后散射回聲增強(qiáng)，提高了組織與血流回聲對(duì)比。同傳統(tǒng)超聲相比，CEUS在檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管方面的特異性、準(zhǔn)確性和敏感性更高；同DSA、MRI和CT相比，其操作簡(jiǎn)單、無創(chuàng)、無輻射。因此，在檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊的方面更具優(yōu)勢(shì)，已廣泛應(yīng)用于臨床科研工作中。聲諾維(sonovue，SF6)是目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上常用的一種新型的造影劑，其微氣泡直徑小于10 μm，具有類似紅細(xì)胞的血液動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，自由穿過毛細(xì)血管，能夠在血液中進(jìn)行循環(huán)，臨床使用過程中不良反應(yīng)少。作為血流“示蹤劑”，可清晰顯示頸動(dòng)脈血管內(nèi)膜、斑塊形態(tài)邊界以及潰瘍斑塊等，同時(shí)可動(dòng)態(tài)顯示斑塊內(nèi)新生血管增強(qiáng)過程，使得超聲造影可以達(dá)到類似血管造影的效果[9]。

4 超聲造影(CEUS)與斑塊內(nèi)新生血管

既往展開了很多CEUS與頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管之間的相關(guān)性研究。Feinstein[10]使用CEUS描述了頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)的血管灌注情況，觀察到部分患者有增生的外膜滋養(yǎng)血管及斑塊內(nèi)新生血管，不同于正?；颊?。Hingwala等[11]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的造影劑顯影，認(rèn)為是斑塊內(nèi)的新生血管生成的標(biāo)志。Vicenzini等[12]的研究也把斑塊內(nèi)造影劑微氣泡的出現(xiàn)歸為是斑塊內(nèi)新生血管產(chǎn)生。為尋找病理學(xué)依據(jù)，Hoogi等[13]對(duì)27例行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endartereetomy，CEA)的患者，術(shù)前行CEUS斑塊造影檢查及術(shù)后病理，比較發(fā)現(xiàn)兩者的斑塊內(nèi)新生血管面積分布是高度一致的。Li等[14]將頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)切除后的斑塊進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn) CD31或者 CD34標(biāo)記顯示的新生血管濃度與斑塊造影顯示的新生血管的強(qiáng)度呈正相關(guān)。隨后，許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者亦對(duì)頸動(dòng)脈斑塊展開了研究，通過CEUS斑塊造影劑反映新生血管分布水平與血液流動(dòng)特點(diǎn)，行內(nèi)膜剝脫術(shù)后組織病理學(xué)檢測(cè)新生血管密度，發(fā)現(xiàn)兩者有著較強(qiáng)的相關(guān)性，均認(rèn)為CEUS能夠最佳地評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊新生血管[15-16]。陳金麗等[17]研究認(rèn)為以病理結(jié)果為準(zhǔn)，CEUS診斷頸動(dòng)脈易損斑塊的靈敏度高達(dá)90.62%，準(zhǔn)確度為88.10%，與常規(guī)超聲比較有顯著性差異(P<0.05)；結(jié)果還顯示增強(qiáng)斑塊主要集中在斑塊近心端肩部，反映了新生血管形成模式特點(diǎn)。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上也證實(shí)頸動(dòng)脈CEUS是評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈滋養(yǎng)血管的唯一方法，其準(zhǔn)確性亦得到病理結(jié)果支持[18]。

因此，CEUS這一現(xiàn)代超聲技術(shù)正被醫(yī)學(xué)工作者普遍關(guān)注認(rèn)同，是診斷斑塊內(nèi)新生血管的一種理想方法。

5 超聲造影(CEUS)在評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性方面的臨床應(yīng)用價(jià)值

CEUS清晰顯示血管結(jié)構(gòu)，檢測(cè)頸動(dòng)脈狹窄。行CEUS后可以清晰顯示血管內(nèi)膜、管壁的形態(tài)大小邊界，精確測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)，CIMT通常用來診斷亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。Vandenoord等[19]的研究得出，與常規(guī)超聲相比，CEUS顯著提高了亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者方面的檢出率(P<0.01)。行CEUS后還可清晰顯示動(dòng)脈狹窄的范圍、造影劑遠(yuǎn)端管腔充盈情況，精確測(cè)量血管管腔狹窄程度或閉塞情況。王超等[20]的研究得出，與CTA相比，CEUS在檢測(cè)頸動(dòng)脈狹窄方面有著較好的一致性。因此，CEUS在診斷頸動(dòng)脈狹窄方面有很大價(jià)值。

CEUS評(píng)價(jià)新生血管的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。半定量評(píng)估是CEUS評(píng)估動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管分級(jí)的主要方法，主要是描述性統(tǒng)計(jì)或者視覺半定量評(píng)估研究。根據(jù)斑塊內(nèi)細(xì)小血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，參照Saha等[21]的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將斑塊內(nèi)新生血管分為3級(jí)。0級(jí)：于斑塊外側(cè)的血管外膜探及流動(dòng)微氣泡；1級(jí)：于斑塊內(nèi)和(或)斑塊肩部外側(cè)膜可探及流動(dòng)微氣泡(斑塊尖部未及)；2級(jí)：于整個(gè)斑塊內(nèi)均可探及流動(dòng)微氣泡。

定量評(píng)估是CEUS評(píng)估動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管分級(jí)的另一個(gè)方法。根據(jù)儀器附有的特定分析軟件對(duì)CEUS中斑塊增強(qiáng)強(qiáng)度及斑塊內(nèi)新生血管進(jìn)行軟件定量評(píng)估，其中到達(dá)時(shí)間、到達(dá)時(shí)間差、達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間差、基礎(chǔ)強(qiáng)度、峰值強(qiáng)度和增強(qiáng)強(qiáng)度是CEUS定量評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管的主要參數(shù)。根據(jù)Hamada等[22]研究斑塊凹陷的孔口、寬帶及深度等也是CEUS定量評(píng)價(jià)斑塊破裂的主要指標(biāo)，半定量、定量評(píng)估是一致的。有國(guó)外學(xué)者通過CEUS研究頸動(dòng)脈斑塊，利用開發(fā)的頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管定量軟件(CINQS)系統(tǒng)分析斑塊內(nèi)新生血管，結(jié)論與視覺半定量平方一致[23]。

通常對(duì)斑塊造影時(shí)強(qiáng)化類型進(jìn)行評(píng)級(jí)，依據(jù)文獻(xiàn)按如下標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[24]。Ⅰ級(jí)：僅斑塊外膜增強(qiáng)；Ⅱ級(jí)：內(nèi)部呈少許星點(diǎn)或少許線狀增強(qiáng)；Ⅲ級(jí)：斑塊內(nèi)部及周邊散在較密集點(diǎn)狀、線狀、短條狀增強(qiáng)，少許線狀增強(qiáng)可貫穿大部分斑塊，或有血流流動(dòng)癥；IV級(jí)：斑塊內(nèi)大片樣網(wǎng)狀樣增強(qiáng)或彌漫增強(qiáng)。斑塊增強(qiáng)強(qiáng)度等級(jí)劃分與斑塊內(nèi)新生血管、斑塊易損性三者呈正相關(guān)。

6 頸動(dòng)脈斑塊超聲造影(CEUS)分級(jí)與缺血性腦卒中的關(guān)系

頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度增大，頸動(dòng)脈狹窄、閉塞，脂質(zhì)斑塊出現(xiàn)，斑塊內(nèi)新生血管生成導(dǎo)致斑塊破裂出血引起臨床缺血性癥狀和急性腦卒中的發(fā)生。因此，CEUS檢查頸動(dòng)脈狹窄和頸動(dòng)脈斑塊更重要的是指導(dǎo)臨床預(yù)測(cè)缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)制定防治方案，選擇藥物甚至手術(shù)治療，提高對(duì)缺血性腦卒中患者的救治水平。

CEUS下的斑塊新生血管分級(jí)與臨床癥狀密切相關(guān)：①與非缺血性腦卒中患者相比，缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊造影分級(jí)明顯增高。Chung等[25]研究結(jié)果也認(rèn)為頸動(dòng)脈斑塊強(qiáng)化程度與臨床癥狀有相關(guān)性。②在缺血性腦卒中患者之間相比，頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管越多病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。王潔等[26]研究結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管分級(jí)可為預(yù)測(cè)急性腦梗死患者的病情危重程度及預(yù)后提供參考。③與二維超聲斑塊回聲分級(jí)相比，CEUS評(píng)估的頸動(dòng)脈斑塊分級(jí)提高缺血性腦卒中再發(fā)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率。鄔午龍等[27]研究結(jié)果顯示，CEUS評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管分級(jí)是預(yù)測(cè)腦梗死再發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。④CEUS可評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性通過藥物治療后的效果。CEUS通過斑塊內(nèi)新生血管強(qiáng)化程度反映斑塊穩(wěn)定性，被臨床用來評(píng)估不同類藥物治療前后效果的改變。他汀類降脂藥具有穩(wěn)定斑塊的藥理作用，常常被用于臨床試驗(yàn)。趙君智等[28]研究的63例CEUS診斷的頸動(dòng)脈斑塊新生血管Ⅲ-Ⅳ級(jí)患者服用阿托他汀前后的斑塊情況。結(jié)果顯示，治療前后CIMT、斑塊總積分比較有顯著性差異，認(rèn)為CEUS可定量分析斑塊穩(wěn)定性，反映治療效果。

7 超聲造影(CEUS)技術(shù)的局限性

首先，CEUS需要注射造影劑，費(fèi)用相對(duì)高，部分人群也存在過敏、腎損傷隱患。其次，操作中易受檢查者切面選擇、肉眼觀察、機(jī)器參數(shù)設(shè)置、超聲探頭掃查范圍面積較小等因素影響，主觀上影響結(jié)果的一致性。再次，由于研究方法不一致，尤其是斑塊的納入標(biāo)準(zhǔn)無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，客觀上影響研究的進(jìn)一步開展。

綜上所述，CEUS技術(shù)可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察斑塊中新生血管增強(qiáng)情況，清晰顯示斑塊的邊界輪廓和新生血管的分布，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確全面地評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性。臨床上如超聲發(fā)現(xiàn)為易損斑塊，預(yù)示腦卒中發(fā)生及再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示需要給予抗血小板他汀類藥物治療，或者手術(shù)治療。